肝素及其衍生物的抗炎作用:一项系统回顾

文摘

背景。肝素,临床使用抗凝剂,也有抗炎作用。这个系统综述的目的是提供一个全面的评估的有效性和安全性肝素及其衍生物作为抗炎剂。方法。我们搜索以下数据库2012年3月:地中海酒吧,斯高帕斯,网络科学、奥维德,爱思唯尔,和谷歌学者使用网格计算的结合。相关的随机临床试验,试验在临床与准实验设计包括发表在英语。进行了质量评估相关的使用Jadad评分和综合报告的标准试验(配偶)清单。结果。共有280个相关研究综述和57研究符合入选标准。其中48研究都是相关的。大约65%的文章分3和更高的根据Jadad评分。12个研究了质量分数> 40%根据配偶物品。哮喘(),炎症性肠病()、心肺旁路()和白内障手术()是研究最多的疾病状态。四十个研究使用依诺肝素(能)干预;剩下的研究使用低分子量肝素(LMWH)。结论。尽管冲突的结果,肝素似乎是一个安全有效的抗炎剂;虽然表明肝素可以减少炎症生物标记物的水平,改善病人的条件,更需要大数据严格设计的研究来支持使用肝素作为抗炎剂在临床设置。然而,由于炎症之间的协会,血管硬化,血栓形成,肝素和细胞增殖和相关化合物与多效性的影响可能更大的治疗效果比化合物对单个目标。

1。介绍

肝素是一种高度硫酸粘多糖(GAG)发现在大多数哺乳动物的肥大细胞。内生笑料是高度酸性,积极负责。肝素是最硫酸,和酸性的搞笑方式使它绑定到不同的组件,如凝结和fibrinolysing蛋白质,许多生长因子,免疫反应的蛋白质,如细胞因子和趋化因子(1,2]。肝素主要是抗凝性能著称,所以商业形式的肝素包括依诺肝素钠(能)和低分子量肝素(LMWH)目前用于治疗和预防血栓事件像深静脉血栓形成、肺栓塞、急性冠脉综合征和缺血性脑血管事件以及预防体外血栓形成电路和血液透析(3,4]。除了它的抗凝效果,有几项研究表明,肝素具有不同的抗炎和免疫调节特性和肝素的抗炎作用机制最近讨论(5,6]。但确切的效益和安全肝素及其衍生物的抗炎药物临床还没有肯定证明。我们的目的是系统地回顾和总结文献支持肝素的抗炎作用提供证据在炎症条件下肝素的临床有效性和安全性。

2。方法

2.1。搜索策略

进行了一个全面的文献检索在PubMed,斯高帕斯,网络科学、奥维德,爱思唯尔,和谷歌学者从开始到2012年3月使用以下网关键词:肝素(1),(2)超高频,(3)抗凝血剂,(4)dalteparin,(5)的发生率,那曲肝素(6),(7)tinzaparin, heparinoids(8),(9)炎症,(10)炎症过程,抗炎(11),(12)炎症介质,(13)炎症性肠病,(14)抗炎剂。所有关键字从1到8分别结合每个关键字从9到14岁的所有数据库。文章最初基于扫描标题和摘要由两个评论家(莎拉·穆萨维和Mandana Moradi)和相关文章全文检索和评估资格的两个评论家(莎拉·穆萨维和Mandana Moradi)。每个合格的参考列表检查研究确定额外的研究。

2.2。入选标准

相关的所有随机临床试验和研究与准实验设计评估疗效,使用炎症生物标记物的水平,和安全(显著的出血或血小板减少症)肝素的抗炎作用和heparin-related衍生品(LMWH或其他heparinoids)与英文文摘不管溃败的政府(静脉、皮下局部,或吸入器),年龄,性别,种族和民族起源的参与者包括在内。

2.3。排除标准

以下被排除在外:研究基于动物模型;临床前和生物研究、信件和社论;报告发表会议文摘;数据据报道允许包容不足的地方。

2.4。数据提取和质量评估

单独提取数据从每个符合条件的研究和比较,两位作者(莎拉·穆萨维和Mandana Moradi)使用标准的形式,包括研究设计、设置、样本大小、持续时间和跟进,给药方案,干预类型和结果。有分歧通过讨论解决;如果有必要他们咨询了第三人。叙事进行了合成。

质量评估的临床试验包括在分析进行利用Jadad评分,先前验证工具,评估试验基础上适当的随机化,致盲,描述研究取款或辍学7]。这一点的描述如下:(1)是否随机(= 1点,否= 0);(2)随机化是否适当的描述(= 1点,否= 0);(3)是否双盲(= 1点,否= 0);(4)双盲是否适当的描述(= 1点,否= 0);(5)是否提款和辍学描述(= 1点,否= 0)。质量分数范围从0到5分;低质量的报告分数≤2;和一个高质量的报告分数至少是3。

合并的报告标准试验(配偶)清单也用于随机试验强烈支持由知名期刊和领先的编辑组织(8]。可能得分的配偶总清单74年被认为是:两个点足够的描述,描述不足,和零没有描述。

2.5。统计方法

总结和提取数据,数据库是由微软办公设计访问2007(微软公司,微软,佤邦)。叙事进行了合成和数据提取到表和总结。

3所示。结果

初步筛选后提到553引文数据库(275重复)中提取,但只有70人可能有资格获得的调查我们的目标(根据我们提出的入选标准)基于标题和摘要。全文筛选排除其他13个引用和剩下的57论文被认为是相关数据提取和分析。研究的选择过程的流程图如图1。

3.1。研究和病人的特点

样本大小范围从8到555例57研究符合要包括的标准。研究设计主要是随机对照试验()和剩余的(使用张后研究)准实验设计()。

表1和2(9- - - - - -62年列表包括研究的特点。研究最多的临床条件是心肺旁路(),其次是哮喘(),炎症性肠病(IBD) (),急性冠脉综合征(ACS) ()和眼科疾病()。其它不太常见的学习条件如下:燃烧,囊性纤维化,过敏性鼻炎,浅表血栓性静脉炎,血液透析。依诺肝素钠(能)是用于四十研究皮下、静脉注射、吸入器或heparin-coated电路而其他人使用肝素(),dalteparin ()、那曲肝素()和tinzaparin ()。

表3提供了充分的信息报告项目根据Jadad评分和配偶项目。其中32个论文,11(35.4%)2分,其余研究得分3或更高版本根据Jadad评分和三个研究满足Jadad评分的标准。计算质量得分根据配偶清单从21%到70%不等的对象研究十二研究得分大于40%。以下特点并不完全在超过一半的试验报告:识别作为标题,随机试验研究的设置和位置信息,样本容量的确定、随机的分配和实现,参与流程,招聘和随访,亚组分析,研究的局限性,危害,登记号码,获得完整的试用协议,和资金来源。

4所示。讨论

我们讨论的临床研究证据支持肝素和heparin-related衍生品的抗炎作用。

4.1。哮喘

哮喘是一种气道的慢性炎症性疾病,其特征是支气管高反应性导致情景支气管痉挛。几项研究在1960年代描述主观症状改善哮喘病人首次使用静脉注射肝素(39,63年]。吸入肝素或其衍生品已经被证明具有平喘药特性在不同临床模型:过敏原诱导(38,64年)、运动(9],腺苷[6)和蒸馏水挑战模型(65年]。七个随机对照交叉试验研究抗炎作用的肝素在运动或allergen-induced哮喘在样本容量范围从8 - 25 5试验。

肝素减少吸入支气管代单盲随机交叉试验(由艾哈迈德et al。()9]。肝素钠吸入(1000μ/公斤)防止运动性哮喘(没有预防histamine-induced支气管收缩。史堤玛et al。66年)引发的挑战测试组胺和白三烯D4吸入前后肝素;表明肝素(5000 Iu)减少组胺和leukotriene-induced支气管代相比安慰剂显著(:0.043和0.005),但用力呼气量的变化(FEV 1)并不显著(:0.064)。吸入呼吸道的肝素的抑制作用没有bronchodilation可能与抑制肥大细胞脱颗粒行动。十个科目患者随机、双盲研究表明,肝素钠吸入变弱气道反应腺苷5′一磷酸(AMP)而不是醋甲胆碱()表明肝素行为的理论更有可能在协会中介发布的调制比直接影响平滑肌(67年]。

我们的研究结果表明,吸入伊诺肝素使用只是张后24哮喘病人的研究中,测量炎症生物标记,和显示,嗜酸性粒细胞减少(:0.006)和淋巴细胞的支气管肺泡灌洗没有显著改变IL-5或嗜酸性粒细胞阳离子蛋白(ECP)浓度(12]。因此,似乎伊诺肝素可能是一个宝贵的添加能等治疗哮喘。Duong et al。11)评估ivx - 0142喷雾器,heparin-derived hypersulfated二糖,在哮喘和无意义的早期和晚期减少哮喘反应。

进行研究并没有显示任何不良事件或危害与肝素或相关化合物除了增加等离子体局部血栓形成质时间的报道,艾哈迈德et al。9]。

都融合在了一起,考虑这些研究的结果,我们可以得出结论,肝素及其衍生物有抗炎作用,可以将其连同其他治疗哮喘。

4.2。心肺旁路

与外国表面接触和互动的血液在心肺旁路(CPB)导致全身炎症反应综合征(SIRS)通过激活几个体液瀑布包括细胞因子il - 6等引发,肿瘤坏死因子-α(肿瘤坏死因子-α)[68年]。炎症反应可以通过促进减毒的生物相容性体外循环电路。体外循环回路中使用heparin-treated表面已经被证明可以减少白细胞激活及补体级联(5]。因此,需要收缩药物支持,术后机械通气的时间,和急性肺损伤率降低,病人住院时间缩短,这反映了肝素在体外循环回路的积极影响69年,70年]。12个研究的端点heparin-bonded电路炎症标志物的影响在我们的分析中,大多数这些试验(27,29日,32- - - - - -35,71年];heparin-coated电路显著降低等细胞因子il - 6水平,引发,TNF -α,补充复杂、中性粒细胞和弹性蛋白酶相比non-heparin-coated电路。

Defraigne et al。28]随机4组200例;heparin-coated电路有或没有抑肽酶管理和裸露的电路有或没有抑肽酶。他们测量了il - 6,引发,TNF -α,髓过氧化酶(MPO)和弹性蛋白酶水平和得出结论,细胞因子释放和嗜中性粒细胞激活不减毒heparin-coated电路或抑肽酶。三泽et al。30.)评价细胞因子水平性常温体外循环下,在一个小观察对照研究(在对照组,9)。水平的il - 6、引发和ICAM-1(内皮损伤的指标)研究和对照组没有差异。然而,如前所述,大多数研究表明heparin-coated电路的有利影响心脏的炎症反应。

Paparella et al。72年)相比,两个剂量的肝素和300 Iu /公斤和600 Iu /公斤40个病人发生心脏在一个随机对照试验表明,il - 6和TNF -α等离子体在协会肝素剂量水平。看来,降低肝素剂量促炎细胞因子释放性能影响较小;然而,高剂量更好的监管影响凝血系统。

的副作用heparin-coated电路没有报道。在这些研究中,包括研究报告的数量减少血小板水平在两组(涂布和noncoated电路)。没有报道重大事件包括出血。

4.3。炎症性肠病(IBD)

Hypercoagulable状态可能是炎症性肠病的发病机制中的一个重要因素,尤其是溃疡性结肠炎(UC) [73年]。许多研究评估肝素的影响政府在加州大学但获得的结果是有争议的17,19]。布鲁姆et al。74年)没有发现任何LMWH的有利影响,tinzaparin,安慰剂治疗活跃的加州大学一个双盲随机、安慰剂对照、多中心试验(结肠炎)评估意味着变化活动作为主要终点。Ang et al。17)相比,肝素钠氢化可的松+强的松在20例(加州大学,克罗恩病结肠炎,在开放性随机交叉试验它测量端点);临床疾病活动频率和大便酸性糖蛋白,内镜和组织病理学分级显示肝素与糖皮质激素的疗效和安全性);相比之下窗格的研究等。19)没有显示肝素的功效比甲基强的松龙在加州大学。

Zezos et al。20.伊诺肝素相比)与标准治疗(aminosalicylate +糖皮质激素)34 UC患者活跃。炎症生物标记包括c反应蛋白(CRP)、红细胞沉降率(ESR)和纤维蛋白原没有任何控制和两组相比差异研究小组显示类似的疾病改善();此外,凝固因素没有改变从一个到另一个地方。作者的结论是,伊诺肝素是一种安全辅助,但没有添加剂的标准治疗UC中获益。

一般研究显示冲突的结果。肝素和lmwh显示功效方面疾病的活动,也容忍但炎症标记物并没有显著变化。因此疾病活动的改善可能是肝素的抗凝作用的结果。

4.4。急性冠脉综合征(ACS)

炎症的发病机制中的关键角色冠状动脉斑块不稳定和破裂导致急性冠脉综合征(ACS) (75年]。激活白细胞、单核细胞、嗜中性粒细胞浸润和系统性炎症反应导致当地(76年]。肝素和lmwh常用在ACS,防止血栓形成;他们似乎也有可取的基于稀疏数据影响炎症标志物水平。

我们发现8研究肝素和lmwh在无赖评估抗炎作用的端点。Oldgren et al。56)发现dalteparin管理CAD患者不稳定()并不影响il - 6, c反应蛋白(CRP)和纤维蛋白原水平,尽管它降低凝固活动和长期死亡率,因此得出的结论是,这些影响其抗炎特性并不相关。沃尔特斯et al。58)相比,高剂量的tirofiban /肝素()与tirofiban /肝素()在一个非盲随机对照试验在经皮介入风险很高。他们发现高剂量的组合的tirofiban伊诺肝素显著减弱炎症过程(降低CRP水平和血管性血友病因子)相比tirofiban和肝素。

无敌舰队的研究(54)评估肝素的抗炎作用和伊诺肝素Non-ST-Elevated心肌梗死(Non-STEMI)和报道,炎症标记物(CRP和血管性血友病因子)的影响,LMWH能相比。然而因为小样本量的研究()它没有获得足够的统计能力证明定义的任何影响的结果。Nasiripour et al。55)发现,肝和肝素减少STEMI患者的炎性标志物在同一水平;然而,本研究样本量的限制()和权力。

总之考虑肝素为主要治疗ACS,其效果更明显比作为抗炎剂阻凝在这个病理条件。

4.5。白内障手术

术后炎症是观察在白内障手术尤其是孩子。新技术lensectomy和乳化导致更少的并发症,但仍构成潜在风险(77年,78年]。有人建议,肝素基团,人工晶状体(IOL)或增加灌溉解决方案与肝素在白内障手术可以减少术后炎症的发病率。Borgioli et al。22证实这一假说,术后肝素基团,将减少炎症反应相比,传统的晶体至少在短期内(3个月)在一个大(524名患者)双盲、多中心试验。科林的一个类似的研究等。23)()证实了他们的研究结果;然而,Borgioli等人研究更高的力量。肝素化镜头显示更抗炎作用在长期随访(1年)。肝素化灌溉白内障手术期间使用的解决方案是在两个不同的研究和术后早期炎症减少观测到的这两项研究(Kohnen et al。26)和Ozkurt et al。24])。因此,肝素似乎在这两种形式在白内障手术有抗炎作用。

Vasavada et al。25]伊诺肝素灌溉解决方案用于20个孩子双边白内障手术,但他们没有找到任何有益的影响在术后早期炎症。本研究获得了最高质量质量评估过程的研究中,基于Jadad评分和配偶物品(52/74,70.2%)。值得注意的是,大多数项目中提到的配偶清单充分报道,覆盖。

讨论了潜在的肝素的抗炎作用机制完全在回顾年轻6]。结合肝素对不同介质参与免疫系统反应(细胞因子和趋化因子),急性期蛋白,补充复杂蛋白质可能导致肝素的抗炎活性。中和炎症细胞因子的网站是另一个可能的机制。在大多数的研究水平的细胞因子il - 6等引发,TNF -α肝素后,c反应蛋白是减少政府可以证实这种机制;肝素和lmwh抑制内皮细胞白细胞和中性粒细胞的粘附p-selectin绑定,从而防止氧自由基和蛋白水解酶的释放。其他可能的机制如下:抑制核转录因子κB (NF -κB)和诱导细胞凋亡TNF -调制的活动α和NF -κb在一个双盲安慰剂对照试验()稳定的冠状动脉疾病,患者管理1毫克/公斤,皮下注射依诺肝素血浆髓过氧化酶(MPO)水平显著增加(随后)和内皮功能改善(,)通过MPO绑定内皮和消耗血管一氧化氮(57]。本研究证实肝素抗炎作用的另一个可能的机制。

5。结论

我们讨论了肝素潜在影响抗炎剂,由几个临床试验在不同的设置。肝素及其相关衍生品已被证明哮喘患者和患者接受心肺旁路和白内障手术。在其他炎症性疾病,如炎症性肠病(溃疡性结肠炎),研究异构和不一致。大多数研究没有任何意外事件报告与肝素时使用它们作为抗炎剂是否通过系统性或地方(如吸入器或灌溉或heparin-coated电路)管理。然而,因为大多数的这些试验不构成最佳质量分数,我们不能得出一个明确的结论肝素及其衍生物作为抗炎功效的代理。

目前的审查包括研究测量炎症标记物作为端点,在大多数这些标记虽然没有显著下降。进一步得出一个明确的结论双盲、随机、安慰剂对照的临床试验,需要更大的样本量。然而,由于炎症,血管硬化,血栓形成,与细胞增殖有关,肝素及相关化合物的多效性的影响可能更大的治疗效果比针对一个目标化合物。

利益冲突

作者宣称没有利益冲突有关的出版。

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