针对年龄信号改善中枢神经系统在大鼠糖尿病并发症

文摘

糖尿病是一种慢性内分泌紊乱与几个相关并发症如高血压、先进的大脑衰老,认知能力下降。积累先进的糖化终端产品(年龄)是一个重要的机制介导糖尿病并发症。在绑定到他们的受体(愤怒),年龄调节氧化应激和/或导致交联蛋白在大脑血管和组织。目前的调查旨在调查代理的效果,减少信号,培从而增加可溶性愤怒(sRAGE)和alagebrium劈开年龄交叉连接,标准抗糖尿病药相比,格列齐特,血管和中枢神经系统(中枢神经系统)并发症STZ-induced(50毫克/公斤,IP)在大鼠糖尿病。培改善糖尿病动物血压的高程。此外,联合培和alagebrium显著抑制记忆衰退Y-maze(性能),神经元变性(Fluoro-Jade染色),年龄积累在血清和大脑,大脑氧化应激(减少谷胱甘肽水平和过氧化氢酶和丙二醛)的活动。这些结果表明,年龄的封锁信号在大鼠糖尿病诱导后有效地减少糖尿病中枢神经系统并发症。

1。介绍

糖尿病是一种内分泌紊乱导致的胰岛素释放不足或胰岛素不敏感1]。全球糖尿病的患病率在2000年估计为2.8%,2030年为4.4% (2]。在埃及糖尿病的患病率是3.9%,2000年预计将增长到2030年的6.8%将使埃及最高的10个国家之一2030年糖尿病患者(2]。

糖尿病往往导致微血管和macrovascular并发症如视网膜病变、周围神经病变,中风和冠心病1]。高血压是经常与糖尿病相关的主题,而不管它们是1型或2型(3]。糖尿病诱发先进的大脑衰老,最终可能导致认知能力(赤字4)和增加患阿尔茨海默病的临床表现的风险(5]。

虽然有几种药物来控制糖尿病患者血糖水平升高,许多糖尿病患者还患有糖尿病并发症和新的治疗策略需要操纵这些慢性并发症广泛传播。

血糖控制不良增加积累先进的糖化终端产品(年龄)6)和氧化应激,这可能导致细胞和分子损伤(7]导致diabetes-induced大脑衰老8]。年龄已经增加氧化应激(9),抑制活性氧(ROS)被证明干扰的形成年龄(10]。年龄激活受体对于高级糖化终端产品(愤怒)11)这是与慢性疾病如糖尿病的发病和进展和免疫/炎症性疾病(12]。此外,愤怒表达增加在人类糖尿病肾病(13]。

年龄/愤怒交互促进活性氧(ROS)的生产(14)和激活蛋白激酶C (PKC)和核factor-kappa (NF - BκB) (15]。此外,ROS本身可能进一步代年龄(16]。可溶性愤怒(sRAGE)是细胞外配体结合域结合配体的愤怒和块他们的互动,和激活的细胞表面受体(11]。慢性sRAGE预防管理宏观大血管和微血管并发症,心脏、肾、视网膜,和周围神经12]。

其他年龄的行为也影响细胞外基质蛋白质和基底膜组件和蛋白质的形成使交联可导致或促进血管并发症(17,18]。年龄交联断路器alagebrium (alt - 711)已被证明裂开的年龄使交联,降低组织水平的年龄(19)导致改善总动脉合规与血管硬化(年龄在人类18]。

先前的研究已经证明了肾素-血管紧张素系统(RAS)之间的关系和年龄在实验性糖尿病的积累20.]。ACE抑制了在糖尿病,降低血清年龄的积累可能通过影响氧化途径(20.),通过增加生产和分泌sRAGE与培导致等离子体所示增加等离子体sRAGE患者(21]。

本研究旨在探讨可能影响代理减少年龄的信号(培增加sRAGE等级或alagebrium劈开AGEs-induced蛋白交叉连接)对糖尿病的影响血压和STZ糖尿病大鼠中枢神经系统的功能。

2。材料和方法

2.1。动物

成年雄性Wistar鼠称重g获得国家研究所(埃及开罗)。所有实验动物处理程序是经伦理委员会批准Zagazig大学(ECAHZU)。

2.2。药物和化学物质

从Sigma-Aldrich STZ购买(德国)和培(Coversyl平板电脑)和格列齐特(Diamicron平板电脑)购买从Servier埃及行业,虽然alagebrium从基抹购买(德国)。

2.3。研究协议

糖尿病诱发了链脲霉素(STZ 50毫克/公斤,IP) (22)与稳定和大鼠高血糖(300 - 400 mg / dL) 8周后注射STZ被随机分布在四组()和接收alagebrium(10毫克/公斤)23,24),培(4毫克/公斤)25,26)、格列齐特(10毫克/公斤)27每日口服混悬0.5%羧甲基纤维素(CMC) 6周。此外,6非糖尿病的老鼠收到类似的CMC每天相同的时间和控制。糖尿病诱导后8周以前是必要的发展重要的血管并发症所示我们的先前的研究28]。

2.4。行为变化

在Y-maze行为变化进行评估得分:0,没有入口目标臂;1,目标只手臂和保持入口;2,入口不属预定目标的手臂,然后目标臂;3,进入目标手臂,通过三个武器在超过4分钟;4,进入目标手臂,通过三个武器在四分钟内;5,进入目标手臂第一和传递三个武器在不到一分钟29日,30.]。

2.5。血糖和血压测量

十二个小时最后注射后,体重和血糖测量(Glucometer Bionime GM100血糖仪)和血压记录(电源实验室26 t, LTS)意识和轻微抑制鼠尾袖方法如前所述[31日]。

2.6。血液和组织样本

血液收集从retroorbital丛局部眼科麻醉下,离心机在3000×g, 4°C 20分钟(Hermle Z326K),血清是储存在−20°C后血清测定年龄水平。

动物被牺牲和大脑仔细孤立和冻结在−80°C和20μ米部分准备使用低温恒温器(呼吸、美因茨、德国)和用于检测神经元变性的Fluoro-Jade B染色(32]。

整个大脑小脑从嗅球。部分之间的距离是400年μm和削减的部分大脑匀浆和用于检测年龄或氧化应激生物标记。

2.7。神经变性的决心Fluoro-Jade B染色(FJ-B)

Fluoro-Jade染色进行使用前面描述的方法(33]。荧光显微镜下Fluoro-Jade彩色幻灯片是可视化(徕卡DM500、徕卡、德国)。至少有十个不同领域被拍到从每个部分和图像分析ImageJ软件。

2.8。检测血清和大脑年龄水平

先进的糖化终端产品(年龄)水平检测血清和脑匀浆提取(PBS) fluorometrically [34,35在激发波长370 nm)和排放在445 nm LS45荧光分光光度计(PerkinElmer)。

2.9。在大脑中测定氧化应激生物标志物

大脑中过氧化氢酶(CAT)活性(36),减少谷胱甘肽(GSH) (37),丙二醛(MDA) (38大脑中的内容是colorimetrically决定。

2.10。统计分析

数据表示为±SEM。执行统计分析使用单向方差分析(方差分析)图基的事后考验紧随其后使用Graphpad棱镜软件。

3所示。结果

3.1。体重

在当前的研究中,糖尿病导致体重明显降低相比,控制老鼠(239年和302年通用)。同时,治疗alagebrium、培和格列齐特并没有造成任何重大改变与糖尿病大鼠相比,体重如表所示1。

3.2。血糖

血糖水平显著增加注射STZ后相比,控制老鼠(552和123 mg / dL)。然而,治疗alagebrium、培和格列齐特并没有造成任何重大变化在糖尿病大鼠血糖水平相比(表1)。

3.3。血压

3.3.1。舒张压

目前的研究表明显著增加舒张压在糖尿病大鼠相比,控制老鼠(110和77毫米汞柱)。另一方面,培治疗导致舒张压明显降低糖尿病大鼠相比(81和110毫米汞柱),如表所示1。

3.3.2。收缩压

此外,糖尿病导致收缩压相比显著增加控制老鼠(126和105毫米汞柱),虽然alagebrium治疗,联合培,格列齐特并没有造成任何重大变化在糖尿病大鼠收缩压相比,如表所示1。

3.4。血清晚期糖终端产品(年龄)

糖尿病与年龄显著增加血清水平相比,控制老鼠(128和47个单位)。同时,治疗alagebrium、培和格列齐特导致血清年龄水平相比明显降低糖尿病大鼠(103、106和121和128单位,resp)。如表所示1。

3.5。大脑高级糖化终端产品(年龄)

血清中海拔年龄也与大脑年龄的增加水平在糖尿病大鼠相比,控制老鼠(7.8和3.4单位)。同样,治疗alagebrium、培和格列齐特导致血清年龄水平相比明显降低糖尿病大鼠(5、4.5、5.1和7.8单位,resp)。如图1。

3.6。神经变性

在当前的研究中,糖尿病导致神经元变性显著增加就是明证的增加Fluoro-Jade (FJ)荧光相比,控制老鼠(2.9和1.9单位)。同时,只有治疗联合培导致FJ荧光相比明显降低糖尿病大鼠(2.3和2.9单位),如图2。

3.7。行为改变Y-Maze

目前的研究表明,糖尿病导致Y-maze得分相比明显降低控制老鼠(1.6和4.7单位)。另一方面,治疗alagebrium,培,格列齐特在Y-maze引起显著增加得分相比,糖尿病大鼠(3.5,3.5,4.2和1.6,分别地)如图3。

3.8。大脑氧化应激

3.8.1。过氧化氢酶

管理STZ导致大脑明显降低过氧化氢酶活动相比,控制老鼠(0.21和0.32μ摩尔数/分钟/毫克)。大脑中过氧化氢酶活性显著增加与格列齐特治疗后相比,糖尿病大鼠(0.34和0.21μ摩尔数/分钟/毫克),如图4(一)。

3.8.2。谷胱甘肽

同样,糖尿病引起的大脑相比,谷胱甘肽含量明显下降控制老鼠(1和1.4单位)。然而,治疗alagebrium、培和格列齐特没有造成任何改变大脑谷胱甘肽含量相比,糖尿病老鼠,如图4 (b)。

3.8.3。MDA

在当前的研究中,糖尿病引起的脑MDA含量显著增加相比,控制老鼠(4和3μ摩尔/ g)。此外,治疗alagebrium、培和格列齐特在大脑引起明显降低MDA含量与糖尿病大鼠(3.1、3、3.1和4μ摩尔/ g, resp)如图4 (c)。

4所示。讨论

本研究旨在探讨糖尿病对血压的影响和一些中枢神经系统(CNS)函数。同时,本研究调查的有利影响alagebrium,一个高度有效的AGE-cross-link断路器有能力扭转已形成年龄交叉连接(39- - - - - -42),和培brain-penetrating血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂(43]已知增加等离子体sRAGE水平(21),对这些糖尿病并发症。

在当前的研究中,糖尿病与体重下降并没有改变通过与alagebrium治疗,联合培和格列齐特。这些发现跟上先前的研究在糖尿病大鼠(44,45]。

此外,STZ管理导致血糖水平显著增加(如前所述)(46- - - - - -48]。海拔注射STZ后血糖水平并没有改变通过与alagebrium治疗,联合培,格列齐特在试验剂量的计算。

目前调查已经表明,糖尿病导致舒张压显著增加,这是减少了治疗联合培只确认其降压效果(25]。同样,糖尿病导致收缩压显著增加并没有改变任何的治疗使用。海拔血压之前报道后诱导的糖尿病(3,49,50)和STZ-induced高血压被培预防治疗(3]。

年龄的最终产品是与糖衍生品导致不可逆的蛋白质非酶的反应使交联(51]。当年龄链接长寿蛋白质,如胶原蛋白在动脉壁,他们有助于动脉硬化(52]。此外,年龄绑定到特定AGE-binding内皮细胞受体和淬火一氧化氮,从而导致内皮功能障碍(25]。增加形成先进的糖化终端产品(年龄)构成的潜在机制hyperglycaemia-induced微和macrovascular疾病糖尿病(53]。

糖尿病与血清年龄的增加水平STZ政府后,减少了alagebrium治疗和联合培。几项研究已经证明了在微时代的参与——macrovascular糖尿病并发症(54此前曾报导过)和类似的海拔年龄后诱导糖尿病(44,55]。

Alagebrium优惠建立年龄之间的交叉连接蛋白(56]。Alagebrium治疗以前是与减少年龄积累和愤怒的表情在糖尿病大鼠(19]。以前的动物研究和初始阶段I和II病人研究表明血管硬化和改善内皮功能减少了alagebrium [57]。一些研究也表明,ACE抑制减少血清在糖尿病、年龄的积累可能通过影响氧化途径(20.,58]。

在当前的研究中,糖尿病引起的显著增加大脑年龄由alagebrium治疗预防,培和格列齐特。

年龄是报道直接毒害神经的神经元培养(59促进神经细胞死亡和导致神经退行性疾病如阿尔茨海默病(AD) [60]。这就解释了为什么糖尿病导致神经元变性显著增加就是明证Fluoro-Jade (FJ)荧光,只有培治疗是预防。

培废除的能力增强的神经元变性可能是部分由减少年龄的能力水平,增加sRAGE的生产(21),减少高血压(3正如前面了。

神经变性的变化是伴随着并行行为的改变糖尿病导致Y-maze得分明显降低。类似的改变在内存中以前报道后诱导糖尿病(61年,62年]。

老鼠接受培Y-maze已经接近于正常的性能。以前曾有报道称,联合培防止广告认知障碍小鼠模型通过抑制小胶质细胞和星形胶质细胞活化和氧化应激的衰减43]。此外,抗高血压治疗的基础上联合培了减少脑血管疾病患者的认知能力下降(63年]。

令人惊讶的是,alagebrium和格列齐特也改善了老鼠表现Y-maze虽然他们没有影响神经元变性Fluoro-Jade荧光测量。Alagebrium显示改善β全身的神经细胞死亡在老鼠的大脑60)与阿尔茨海默氏症和相关的记忆缺陷(64年]。然而,在目前的研究中,alagebrium没有影响神经元变性表明这一效应可能是由于另一个动作,需要进一步调查。格列齐特展示了刺激过氧物酶体扩散者激活受体(PPAR -γγ)和施加antiamyloidogenic和抗炎作用,扮演一个角色在延迟和减少神经退化的风险,正如前面演示(65年]。这可以解释的有效性格列齐特在改善大鼠Y-maze没有改变神经元变性。

这项研究表明,糖尿病引起的大脑氧化应激状态就是明证的减少大脑过氧化氢酶活性,减少大脑谷胱甘肽含量,增加脑MDA含量。格列齐特治疗导致显著增加大脑过氧化氢酶活性和降低MDA的活动,而alagebrium治疗和联合培引起大脑减少MDA活性表明抗氧化作用。

众所周知,STZ ROS增加产量(66年)和MDA (3),同时降低抗氧化能力(67年谷胱甘肽水平[3在糖尿病的动物。

除了愤怒的结扎,年龄可能增加活性氧的生成减少活动的超氧化物歧化酶(SOD)和过氧化氢酶、谷胱甘肽递减商店(68年]。

糖尿病危害增加超氧化物生产预防alagebrium [19这也增加了可用性的谷胱甘肽(40)、谷胱甘肽过氧化物酶和超氧化物歧化酶在衰老大鼠活动,减少氧化应激(41]。alagebrium的抗氧化作用可能部分解释其神经保护作用,导致Y-maze改善性能没有改变神经元变性,还需要进一步的研究来解释这一现象。

治疗联合培了防止STZ-induced小鼠氧化应激增加谷胱甘肽和降低MDA水平(3]。此外,它降低了氧化应激和增加高血压患者血浆抗氧化能力69年]。

格列齐特有抗氧化作用70年)作为一个通用的自由基清除剂(71年,72年),显示预防MDA和SOD的增加糖尿病(73年]。

尽管实验研究的结果对alagebrium [74年,75年)是有前途的,安全性和/或有效性在临床研究似乎是一个问题53,76年]。Alagebrium显示一系列有益的影响在高血压患者心血管变量(56,57),而其他在心力衰竭患者的临床试验没有任何有益的效果(77年,78年]。此外,1年的心血管效应老年受试者中以前久坐不动的运动训练并不会使alagebrium [51]。

5。结论

糖尿病与血管和行为有关的并发症包括高血压和痴呆可能由大脑氧化应激和神经变性。虽然培是有效减少高血压糖尿病引起的,这种效果不能完全归因于年龄信号自培的改善是一个已知的ACEI和alagebrium不是对高血压有效。

封锁的时代信号alagebrium和培糖尿病老鼠直到8周后感应是有效地降低中枢神经系统并发症只有这表明这些药物的可能使用管理糖尿病并发症中部与传统抗糖尿病的治疗。类似的效果是否会观察到在人类糖尿病患者的主要问题,需要进一步调查。

利益冲突

作者证实没有已知的利益冲突与本文的发表有关。

承认

这项工作是由Zagazig大学(8 k2 / M3, 2009)。

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