可以长期一氧化氮抑制提高胆管结扎大鼠肝脏和肾脏功能障碍?

文摘

当前工作的目的是研究慢性肝硬化上没有抑制的影响并分析其与肝脏和肾脏损害的关系标记。两种抑制剂的合成(诱导没有合酶抑制剂(间接宾语),氨基胍(AG)和非选择性NOS抑制剂,L-nitroarginine甲酯(L-NAME))进行了6周的胆管结扎(BDL)大鼠手术后3天。目前的研究表明,BDL与肝损伤和肾功能损害。BDL增加肝脏没有内容和髓过氧化酶(MPO)活动。这是证实氧化应激增加,TNF -α,TGF-1β,MMP-13基因超表达。尽管这两种药物减少没有合成和TNF -α基因超表达,只有AG)改善肾脏功能障碍和肝脏损伤,减少肝脏氧化应激。然而,L-NAME加重了肝脏和肾脏功能障碍。这两种药物调节TGF-1失败β和MMP-13基因超表达。总之,抑制生产的本构一氧化氮合酶(cno)中扮演着关键角色在肝损伤和肾功能障碍抑制伊诺AG的有益效果。肿瘤坏死因子-α不是主要的细胞因子在BDL负责肝损伤模型。一氧化氮抑制没有停止淤胆型肝损伤的进展。

1。介绍

增加一氧化氮(NO)是公认的淤胆型肝炎患者。真正高水平的循环胆汁盐在胆汁淤积破坏肠粘膜屏障导致的肠道细菌易位肠系膜淋巴结和肝脏1)和产生的内毒素负责增强一氧化氮(NO)合成的诱导没有合酶(间接宾语)2]。过度的一代没有被观察到在实验性胆汁郁积和原发性胆汁性肝硬化患者。增加肝脏和血浆循环水平没有行列式和细胞因子的肝细胞损伤和肝机能障碍的快速发展在淤胆型设置3]。

没有有一个双重角色。有益的作用是由其循环效果和自由基清除剂的性质。在正常情况下没有对血管有益影响控制包括血管张力和炎症的调制。没有合成的诱导在异常情况下允许更有效的防御不仅因为局部血管的影响,也因为没有被认为是参与macrophage-dependent杀死寄生虫和癌细胞。

负面作用是通过其本地毒性作用介导的。没有大量的潜在毒性,尽管这些可能是由氧化产品本身而不是没有(4]。

没有合成维持长时间的强烈抑制L-NAME可能导致负面影响通过不同的机制5]。先前的研究表明,抑制不生产BDL老鼠可能会降低肝脏血流量促进血栓形成(6]。也有利于精子的生产(7]。伊诺的选择性抑制慢性管理氨基胍(AG)可以减少系统性不水平,抑制伊诺表达式和活动BDL大鼠的主动脉。它还改善了肝功能可能是因为它能增加肝cno活动和纠正系统血流动力学障碍通过减少血管没有生产8]。

的角色没有由伊诺胆管结扎模型之前进行调查。一些研究表明,伊诺基因转移可能抑制肝细胞凋亡9]。此外,Dirlik et al。10)报道,BDL导致伊诺染色显著增加手术后第三天,减少后第五天BDL和减少伊诺表达与肝细胞凋亡增加。然而,长时间后的变化没有生产以下BDL还没有被调查。

从这个角度来看,目前的工作的目的是研究完成的作用和部分抑制一氧化氮合酶酶在肝纤维化和肾的功能失调引起胆管结扎在6周后,大鼠BDL。除了没有抑制和矩阵之间的关系形成、生长因子和炎症过程介导肝纤维化也被调查。

2。材料和方法

2.1。动物

成年雄性Wistar鼠称重g使用在目前的调查。这些动物来自国家研究中心,埃及开罗。他们保持在恒定的环境和营养条件下整个时期的研究。他们被安置六大鼠每笼塑料笼子木刮层理和美联储正常标准的饮食。他们有免费的水和食物。本研究的协议是通过药理学动物保健和使用委员会部门、学院制药、Zagazig大学埃及。所有的努力是为了减少动物的数量和他们的痛苦。

2.2。材料

氨基胍(AG)和L-NAME从西格玛有限公司提供的美国。所需剂量的AG)在生理盐水溶解但所需剂量的L-NAME溶解在饮用水。所有的药物和车辆被口头填喂法给老鼠。

2.3。实验设计

20的动物被随机分为5组大鼠/ /每组。组(1)收到生理盐水(2毫升/公斤,口头)6周和代表正常对照组。组(2)接受了中线切口和操纵的胆管没有结扎和接收盐水(2毫升/公斤,口头)和担任虚假的组。组(3)胆管结扎和接收盐水(2毫升/公斤,口头)和担任BDL组。组(4)胆管结扎和收到氨基胍(50毫克/公斤,口头)。组(5)胆管结扎和收到L-NAME(2毫克/公斤,口头)。

所有治疗手术后从第三天开始,6周为单一的日剂量。

2.4。诱导纤维化

纤维化被诱导大鼠结扎胆总管。胆管结扎是在全身麻醉下进行与盐酸氯胺酮的混合物(50毫克/公斤)和安定(3毫克/公斤)11]。胆总管是操纵,然后用4 - 0双重结扎丝绑扎防止再生之间的线程和切除。在虚假的经营集团,胆管被确认,操纵,然后离开了原位没有结扎。Meloxicam一剂1毫克/公斤(12]IM是手术后3天减少疼痛。Meloxicam具有良好的有效性和安全记录动物的短期和长期使用。老鼠也注射了青霉素G (aqua-pen瓶)深IM注射(13)手术后3天预防感染。

2.5。血液采样和血清准备

在实验的最后,轨道窦的血液收集大鼠(14在清洁干燥的离心管。血清的制备,没有抗凝血液收集成管状。管是留给血栓在室温下15分钟。血清是3500 r.p.m离心后分离。(10000×g) 15分钟用贺利氏Sepatech离心机(200年Labofuge DJB Labcare公司)。血清被分为两个整除,所有被冻结了。第一个能整除的是用于测定丙氨酸转氨酶(ALT)、天冬氨酸转氨酶(AST)、乳酸脱氢酶(LDH)和总胆红素。第二个整除是用于测定肌酐和尿素。

2.6。组织抽样

动物被乙醚麻醉和肝脏灌注与磷酸缓冲溶液(PBS)含0.16毫克/毫升肝素。肝脏是孤立和切割成3部分。所有部分都立即沉浸在液氮并将其保持在−80°C。这些部分被用来测量肿瘤坏死因子-α(TNF -α),转化生长因子β(TGF-1之一β),矩阵metalloproteinase-13 (MMP-13)、髓过氧化物酶(MPO)、丙二醛(MDA)、谷胱甘肽含量减少(谷胱甘肽)和一氧化氮(NO)。

2.7。生物化学分析

2.7.1。肝功能测试

血清ALT和AST活动是由一个比色法根据莱特曼和弗兰克尔的原则15]。

2.7.2。肝细胞死亡

血清乳酸脱氢酶溶细胞的细胞死亡的活动指标确定使用动态方法根据Fasce jr .)和球员的方法16]。

2.7.3。血清总胆红素

描述的是测量colorimetrically Gellis et al。17]。

第2.7.4。肾脏功能测试

血清尿素测定colorimetrically如福西特和斯科特所述18)和肌酐水平测量colorimetrically所描述的凉亭和黄19]。

2.7.5。肝脏肿瘤坏死因子-α,TGF-1β,MMP-13

检测肿瘤坏死因子-α,TGF-1β,MMP-13基因表达是由半定量的反向transcriptase-polymerase连锁反应(rt - pcr)。

短暂,肝组织的总RNA提取使用E.Z.N.A. RNA提取工具。提取的RNA是反向转录成cDNA使用rt - pcr试剂盒(美国Stratagene)。互补脱氧核糖核酸是放大使用以下引物:肿瘤坏死因子α,向前:5′-ATTGGCAAATGGGAAAATGA-3′反向:5′-TTATGACCTCCTTTTGGTCTGA-3′,转化生长因子β,向前:5′-TTGAGTGTCAGCCCACAGAG-3′反向:5′-TCCGACAGCCACACTTCTTC-3′,MMP-13转发:5′-GCTGGTCAGTCGCCCTTTT-3′反向:5′-GCTAAGGAAAGCAGAGAGGGATT-3′。基因表达的β肌动蛋白被用作房子保持基因。

的引物序列β肌动蛋白是转发:5′柠檬酸CCC TGA AGT ACC CCA TGG AG-3′和反向:5′TTG GCC TTG GGG TTC gg GGG-3′。DNA末端的放大过程中,产品是用琼脂糖凝胶电泳检测。Semiquantitation使用凝胶进行文档系统由Biometra (BioDO,分析器)。每一个研究基因的相对表达()计算公式:= Densitometrical单位每个研究基因/ Densitometrical单位β肌动蛋白。

2.7.6。肝脏MPO

肝脏MPO活性取决于使用髓过氧物酶比色法氯化活性测定试剂盒,所描述的水壶和Winterbourn20.]。

2.7.7。肝脏谷胱甘肽和膜脂质过氧化作用

的简化型谷胱甘肽(GSH)决定在肝脏匀浆比色法根据比特尔et al。21]。脂质过氧化反应的丙二醛(MDA)含量为指标测定肝匀浆,通过比色法根据Ohkawa et al。22]。

2.7.8。肝脏一氧化氮

肝脏一氧化氮含量定量测量间接为亚硝酸盐和硝酸盐比色法被蒙哥马利和Dymock [23)使用一个诊断工具由Tocris生物科学、波士顿生物化学加入研发系统(明尼阿波利斯,美国)。

2.8。统计分析

结果表示为均值±S.E.M.图垫棱镜软件版本5是用于执行统计分析。对比不同群体进行了使用单向方差分析(方差分析)图基的紧随其后事后测试。功能参数之间的统计关系用斯皮尔曼非参数相关分析化验。值小于0.05被认为是重要的。

3所示。结果

3.1。一般的观察

动物开始有胆汁郁积的迹象如黄疸、尿色深、脂溢在第四天的胆管结扎手术死亡率较高的在第一次手术后2周;然后死亡率下降在第三周和第四周,然后最后两周增加。未经处理的BDL组死亡率最高。

3.2。影响肝脏酶和总胆红素

表1表明BDL明显增加血清ALT的活动,AST,血清总胆红素水平与虚假的集团()。氨基胍引起显著()降低ALT、AST血清活动和血清总胆红素水平。然而,L-NAME引起显著()的活动增加血清ALT, AST,总胆红素水平。

3.3。影响肝细胞死亡

胆管结扎明显增加血清LDH活性,坏死细胞死亡的指标比虚假的集团()。氨基胍减少LDH活性比BDL组(表1)。另一方面,L-NAME并不影响LDH活性相比BDL集团()。

3.4。对肾功能的影响

胆管结扎明显增加血清尿素和肌酐水平比虚假的()。氨基胍引起显著()减少尿素和肌酐比BDL组。L-NAME引起显著()增加血清尿素含量和血清肌酐水平没有影响相比BDL组。

3.5。对氧化应激的影响和一氧化氮水平

胆管结扎显著增加肝脏MDA,脂质过氧化产物(),并显著降低肝脏谷胱甘肽比虚假的()。氨基胍引起显著()肝脏MDA和显著下降()增加肝脏谷胱甘肽相比BDL组(表2)。L-NAME没有显著影响肝脏谷胱甘肽和MDA含量比BDL组(表2)。氨基胍和L-NAME引起显著()减少肝脏没有相比BDL组(表2)。

3.6。影响炎症标记物

髓过氧化物酶是一种炎症浸润炎症细胞释放,显著增加BDL老鼠比虚假的老鼠()。氨基胍和L-NAME并不影响肝脏MPO活性(表2)。肿瘤坏死因子-α肝细胞的基因表达调节BDL相比,虚假的集团()。氨基胍和L-NAME产生显著降低TNF -α基因表达()如图1。

3.7。对经济增长的影响因素和矩阵的形成

胆管结扎诱导显著增加肝脏TGF-1的表达式β和MMP-13比虚假的老鼠。氨基胍和L-NAME TGF-1没有显著的影响β基因表达和MMP-13相比BDL集团(数字2和3)。

3.8。肝脏亚硝酸盐含量之间的相关分析和研究不同参数

之间有正相关肝亚硝酸盐和血清LDH活性(在)、血清肌酐水平(在),肝脏TGF-1βMMP-13, TNF -α、MDA、谷胱甘肽(对于所有在)。然而,血清ALT的活动、AST和总胆红素水平肝亚硝酸盐(没有联系、0.1和0.1,分别地。,在)。血清尿素水平和肝脏MPO活性肝脏亚硝酸盐(没有联系和0.3,分别地。,在)。

4所示。讨论

尽管一些先前的研究调查了氨基胍对淤胆型肝损伤的影响,本研究是第一次到我们的知识比较慢性部分或完全抑制没有通过氨基胍或L-NAME,分别在胆管结扎大鼠肝脏和肾脏功能障碍模型。这是最长的时间在文献中使用这些抑制剂治疗。我们发现胆管结扎引起的六周血清ALT活动显著增加,AST和虚假的组相比,血清总胆红素水平表明肝损伤由于胆汁淤积。治疗胆管大鼠的死亡率最高率实验小组。这可能是由于血液中胆红素的升高治疗动物的第一次手术,两周后由于肝损伤的并发症在最后两周的实验。它还增加血清尿素和肌酐水平作为肾功能而虚假的标记组。乳酸脱氢酶,溶细胞的细胞死亡的一个标志,也升高。TGF-1的肝脏基因表达β肿瘤坏死因子-αMMP-13, MPO活性、MDA和一氧化氮含量显著增加,但肝脏谷胱甘肽含量降低而虚假的集团。

拟议的机制之一,BDL诱发肝损伤的研究在目前的研究中,没有在肝损伤的作用。一些研究表明,没有在淤胆型肝病具有双重作用;一个是有益的,由其循环效果,第二个是负的,通过当地的毒性作用24]。没有水平,没有合酶活动增加肝硬化患者有不利影响肾小管和肾小球的功能25]。没有合酶抑制预防肾功能衰竭的发展肝肾综合征的动物模型26]。

基于先前的研究表明一氧化氮(NO)中发挥着重要作用的系统性和肾功能改变肝硬化,在这项研究中,我们使用氨基胍(AG),优惠的诱导一氧化氮合酶抑制剂(间接宾语),评估这个号的角色同种型肝硬化的发病机制及其后续肾功能的改变。AG)在剂量口服接种50毫克/公斤,因为它完全不影响本构NOS抑制进气阀打开,但剂量100毫克/公斤也可以抑制一些本构NOS同种型(27]。

口服的AG(50毫克/公斤)对胆管结扎大鼠手术后三天六周产生显著降低血清ALT的活动,AST、LDH、血清总胆红素水平相比BDL组。它还减少肝脏肿瘤坏死因子-内容α相比BDL组。先前的研究表明,AG可能有用的保护肝损伤在胆汁淤积减少细胞因子诱导肝损伤和ductular扩散28]。抑制伊诺被认为控制肝脏的损伤。目前的研究表明,AG)减少肝脏BDL组相比没有生产。此前有报道称伊诺从控制大鼠肝组织中表达,但其表达增加BDL动物(24]。另一方面,碳氮氧表达类似的程度在正常和BDL动物使伊诺肝损伤负责。

公司股价提高肾脏功能障碍,减少了尿素和肌酐水平。先前的研究表明,伊诺参与肾脏改变观察BDL动物(29日]。没有发挥着重要作用的中介系统和肝硬化的肾功能变化。没有抑制实验动物导致减少的高动力性的循环30.)和肾排泄功能产生有益的影响31日]。

目前的研究表明,氨基胍抗氧化效果。它减少肝脏MDA BDL组相比,增加肝脏谷胱甘肽。在胆汁淤积,高氧化应激和产生更多的自由基。活性氧和活性氮物种之间的相互作用,主要是不,可以调解与慢性炎症相关的一些病态的影响(32]。AG可能减弱肝脏和肾脏损害在通过其抑制胆汁郁积伊诺及其抗氧化作用。

虽然氨基胍改善肝脏和肾脏功能障碍,它未能调节肝脏的纤维化过程。目前的研究表明,AG)没有调节TGF-1β或MMP-13基因表达。尽管减少肝脏肿瘤坏死因子-α基因表达、银MPO活性没有显著影响,表明它不能调节白细胞浸润。看来,TNF -α不是唯一的球员在肝纤维化的进程。其他细胞因子可能在纤维化BDL引起更重要的作用。先前的研究Bautista-Garcia et al。33)表明,抑制伊诺TGF-1 0.1% AG)减少β过度表达在5/6进行肾切除手术的老鼠。另一项研究的凯利et al。34]显示AG (1 g / L)减少TGF-1β在糖尿病肾病由于抑制晚期糖化终端产品(年龄)形成但不是因为没有抑制作用。这些变化的结果可能与实验模型和AG)剂量的差异。

与目前的发现,AG MMP-13在糖尿病小鼠肾脏的表达增加35通过阻止年龄形成)。也报道,AG和L-NAME调节MMP-13 mRNA表达鼠thioacetamide-induced纤维化模型(36]。AG)效果更明显,它还能抑制TGF-1β。NOS抑制剂发达一个明确profibrotic在肝脏的影响。氨基胍是比L-NAME纤维化。在这些研究中,AG是服用剂量100毫克/公斤,一连三个月,这可能会抑制本构和诱导。

在这项研究中,我们还用L-NAME,强有力的非选择性NOS抑制剂来确定非选择性的影响在淤胆型肝病没有抑制作用。口服L-NAME(2毫克/公斤)BDL老鼠三天手术后六个星期产生显著增加在ALT血清酶的活动,AST和血清总胆红素水平没有影响血清LDH BDL组相比,表明肝功能异常和损伤的加重。它没有影响肝脏TGF-1内容β、MMP-13和MPO但它减少肝脏的内容没有与BDL组。先前的研究显示出类似的对肝脏的影响(24]。我们首次展示了L-NAME政府不利影响肾功能的尿素水平相比所体现的海拔治疗BDL老鼠。

L-NAME的有害效应可能是由于抑制生产的碳氮氧可减少肝脏血流量,促进血栓形成和ROS生成(7]。

5。结论

氨基胍和L-NAME没有调节肝脏的纤维化过程BDL老鼠尽管减少肝脏肿瘤坏死因子-α基因的表达。AG)只减少肝脏和肾脏功能障碍由于其部分抑制一氧化氮合酶和抗氧化效果。L-NAME增加肝损伤和肾功能恶化由于其完全抑制一氧化氮合酶。

缩写

AG:	氨基胍
BDL:	胆管结扎胆管结扎
L-NAME:	L-Nitroarginine甲基酯
MMP-13:	矩阵metalloproteinase-13
肿瘤坏死因子-α:	肿瘤坏死因子α
TGF-1β:	转化生长因子1β
MPO:	髓过氧物酶
碳氮氧:	本构一氧化氮合酶
伊诺:	诱导一氧化氮合酶。

利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

承认

作者要感谢莱拉·拉希德博士教授生物化学教授,医学院,开罗大学,因为她帮助PCR技术。

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