螺旋藻platensis缺乏对雌性小鼠的固体Ehrlich癌抗肿瘤作用

文摘

螺旋藻是一种蓝绿色藻类作为膳食补充剂。它已被证明具有抗炎,抗氧化,王亚南属性。本研究旨在评估螺旋藻的抗肿瘤效应(200和800毫克/公斤)小鼠模型的固体Ehrlich癌相比,一个标准的化疗药物,5 -氟尿嘧啶(20毫克/公斤)。未经处理的小鼠开发出一种明显的固体肿瘤后13天。与氟尿嘧啶,螺旋藻在调查两个剂量水平未能产生任何保护作用。另外,螺旋藻没有加强氟尿嘧啶的抗肿瘤效应时同时服用。有趣的是,他们的联合政府导致死亡率增加存在剂量依赖的相关性。目前的研究表明螺旋藻对该模型缺乏抗肿瘤作用的固体埃利希当结合氟尿嘧啶癌和增加死亡率。然而,涉及的机制仍然是难以捉摸的。

1。介绍

癌症被认为是全世界死亡的主要原因之一,占2012年约820万人死亡。成功的癌症化疗药物引起的副作用限制和多药耐药性1,2]。因此,越来越多的兴趣识别抗肿瘤天然来源的代理人,是有效的,比传统的化疗药物产生更少的副作用。实际上,许多当前使用的抗癌药物源自天然来源,如海洋生物和植物3,4]。

螺旋藻(Arthrospira platensis)是一种蓝绿色藻类作为膳食补充剂。富含蛋白质、类胡萝卜素、多不饱和脂肪酸,复合维生素B、维生素E和矿物质。此外,它具有其他强有力的抗氧化剂如spirulans, C-phycocyanin, allophycocyanin [5,6]。

螺旋藻藻青蛋白已被证明具有抗炎,抗氧化,王亚南属性(7- - - - - -9]。此外,不同的研究证明了螺旋藻的潜在的抗癌活性在不同的实验模型10- - - - - -12]。

埃利希腹水癌(EAC)是一种未分化癌,它的特点是快速扩散,高可移植能力,和短寿命13]。人类肿瘤EAC熊相似之处;因此,固体和禁欲主义的形式的这个肿瘤经常用来评估不同产品的抗肿瘤活性(14,15]。

依靠上述,本研究进行了评估的影响对埃利希螺旋藻固体肿瘤诱导小鼠的实验。据我们所知,这是第一个报告,描述了螺旋藻的抗肿瘤效应的实验模型EAC固体肿瘤。在尝试中,我们比较了螺旋藻参考化疗药物的影响,氟尿嘧啶,检查他们的联合政府的影响。

2。材料和方法

2.1。动物

成年女性瑞士白化小鼠(23±2 g)在当前的研究中使用。老鼠开始前一周实验服水土。他们被安置在不锈钢笼子(5 /老鼠笼)和保持在控制温度(23±2°C)、湿度(60±10%),光/暗周期(12/12小时)。动物们自由获取食物和水。

2.1.1。道德的声明

实验设计和动物处理程序批准的当地政府在药房的教员,Zagazig大学Zagazig, Egypt-ECAHZU (Zagazig大学动物伦理委员会处理)。是尽一切努力减少动物的数量和他们的痛苦。

2.2。药物

螺旋藻片,包含100%螺旋藻platensis微藻粉,得到从Allcura Naturheilmittel(韦特海姆,德国)。5 -氟尿嘧啶(50毫克/毫升安瓿瓶)获得Pharco制药(埃及)。所有其他化学试剂均为分析纯。螺旋藻片手工粉碎,地面,然后悬浮在蒸馏水之前政府1%的阿拉伯树胶。

2.3。感应Ehrlich固体肿瘤

感应(0),当天EAC腹水细胞收集的女性瑞士白化病老鼠轴承8-10-day-old腹水的肿瘤获得美国国家癌症研究所(埃及开罗)。腹水是用生理盐水稀释(1:10)。实体肿瘤引起的肌内注射0.2毫升的腹水,包含大约2.5×10⁶EAC细胞,右腿的每个鼠标的后肢(16]。

2.4。实验设计

第二天(第一天),EAC-bearing小鼠随机分为六组(每个)如下。

组1 (EAC)。小鼠接种EAC细胞和接收车辆(1%的阿拉伯树胶)口服填喂法每日从1到9天。

组2 (FU)。小鼠接种EAC细胞和收到5 -氟尿嘧啶(20毫克/公斤,i.p。)每天从1到9天。

组3 (SP200)。小鼠接种EAC螺旋藻细胞和接收(200毫克/公斤)悬浮在1%的阿拉伯树胶蒸馏水通过口服填喂法每日从1到9天。

组4 (SP800)。小鼠接种EAC螺旋藻细胞和接收(800毫克/公斤)悬浮在1%的阿拉伯树胶蒸馏水通过口服填喂法每日从1到9天。

集团5 FU / SP200)。小鼠接种EAC细胞和收到5 -氟尿嘧啶(20毫克/公斤,i.p。) +螺旋藻(200毫克/公斤)悬浮在1%的阿拉伯树胶蒸馏水通过口服填喂法每日从1到9天。

组6 (FU / SP800)。小鼠接种EAC细胞和收到5 -氟尿嘧啶(20毫克/公斤,i.p。) +螺旋藻(800毫克/公斤)悬浮在1%的阿拉伯树胶蒸馏水通过口服填喂法每日从1到9天。

剂量的螺旋藻和5 -氟尿嘧啶是基于以前的研究(17,18]。

2.5。血液采样,评估血液参数和血清准备

13天,小鼠腹腔内注射麻醉的聚氨酯(2 g / kg),并从轨道窦收集血液样本使用肝素化微细管管道如前所述[19]。整除的血液收集从每个老鼠乙二胺tetra-acetic酸——(EDTA)涂层管血液参数的分析使用一个自动化分析仪Swelab阿尔法(瑞典议会医疗AB)。血清的制备、血液的另一个部分是收集到微型离心机管然后离心机3500 rpm,持续15分钟。血清是储存在−20°C和解冻之前使用。

2.6。确定肿瘤的重量和体积

血液采集后,带有每个老鼠都剃的大腿;肿瘤解剖、体重和拍照在坐标纸上。数字图像处理使用ImageJ软件(美国国立卫生研究院)为了确定长度(mm)的肿瘤的主要和次要的轴。肿瘤体积是使用以下公式计算16]:

2.7。测定丙氨酸氨基转移酶的活动

血清丙氨酸转氨酶(ALT)活动决心colorimetrically使用ALT-kit由钻石诊断(埃及),遵循制造商的指示。最终产品的吸光度是阅读使用Jenway热那亚分光光度计由毕比科学(英国斯塔福德郡)。

2.8。组织病理学分析

标本来自不同组织的肿瘤被切除和固定在10%磷酸盐福尔马林溶液在室温下。标本在分级脱水乙醇(70 - 100%),清除在二甲苯,嵌在石蜡中。石蜡包埋组织部分(5μ米厚的)准备,安装在幻灯片,室温保存。此后,幻灯片在二甲苯脱蜡,使用乙醇分级水化,并通过苏木精和伊红染色染料(他)。光显微镜下检查的部分和拍摄数码相机(佳能、日本)。

2.9。统计分析

所有数据都表示为均值的平均值±标准误差(SEM)。统计分析了使用GraphPad棱镜软件v。5 (GraphPad软件公司,拉霍亚,CA,美国)。组间变异是用单向方差分析(方差分析)其次是Dunnett期末测验。假定值的显著差异。

3所示。结果

3.1。对死亡率的影响

作为代表在表1,没有治疗之间的死亡率差异EAC肿瘤小鼠和5-fluorouracil-treated老鼠。只有一个鼠标死于每组。另一方面,治疗肿瘤小鼠螺旋藻(200和800毫克/公斤)导致增加死亡率达到50%和30%,分别。同样,联合政府的5 -氟尿嘧啶+螺旋藻(200或800毫克/公斤)引起肿瘤小鼠的死亡率明显增加存在剂量依赖的相关性达到了50%和90%,分别。因此,进一步评估其他参数是不可能从小鼠接受氟尿嘧啶+螺旋藻(800毫克/公斤)由于高死亡率(90%)。

3.2。影响肿瘤的重量和体积

如图1、管理的5 -氟尿嘧啶显著降低肿瘤体积(−49.7%)和体重(−58.3%)比未经处理的EAC肿瘤小鼠()。另一方面,治疗肿瘤小鼠螺旋藻(200或800毫克/公斤)没有显著降低肿瘤肿瘤体积或重量。综合管理5 -氟尿嘧啶+螺旋藻(200毫克/公斤)减少肿瘤生长的肿瘤体积的显著减少(−51.5%),肿瘤重量(−62.7%)比未经处理的EAC肿瘤小鼠()。没有显著区别老鼠仅5 -氟尿嘧啶治疗或者5 -氟尿嘧啶+螺旋藻(200毫克/公斤)关于肿瘤体积或重量。

3.3。对血液的影响参数

本研究中使用的不同的治疗方案导致重大改变一些血液参数相比,治疗肿瘤的老鼠,而其他参数没有显著改变。血细胞比容(HCT)水平显著降低了政府的5 -氟尿嘧啶(−19.7%)、螺旋藻200毫克/公斤(−22.7%)、螺旋藻800毫克/公斤(−19.3%),或者5 -氟尿嘧啶+螺旋藻200毫克/公斤(−27.7%)比未经处理的EAC带有肿瘤的老鼠。组2之间没有观察到显著差异,仅用5 -氟尿嘧啶治疗,和组5、5 -氟尿嘧啶治疗+螺旋藻(200毫克/公斤)。同样,意味着微粒体积(MCV)红细胞(红血球)显著降低政府的5 -氟尿嘧啶(−10%)、螺旋藻200毫克/公斤(−16.2%)、螺旋藻800毫克/公斤(−19.7%),或者5 -氟尿嘧啶+螺旋藻200毫克/公斤(−22.3%)比未经处理的EAC带有肿瘤的老鼠。老鼠收到5 -氟尿嘧啶+螺旋藻(200毫克/公斤)显示”进一步显著减少小鼠相比,仅5 -氟尿嘧啶治疗水平。从所有的治疗方案,只有联合政府的5 -氟尿嘧啶+螺旋藻(200毫克/公斤)导致重大海拔血小板(PT)和plateletcrit (PCT)水平相比,未经处理的EAC肿瘤小鼠或fluorouracil-treated老鼠(表2)。

3.4。影响ALT

在我们试图确定死亡率增加的原因与氟尿嘧啶联合管理和螺旋藻,我们测量了ALT水平的变化。如图2,管理不同的药物导致降低ALT水平相比,治疗肿瘤的老鼠。然而,这种差异没有达到统计学意义。此外,我们没有注意到任何显著差异仅在ALT水平之间的老鼠接受氟尿嘧啶和老鼠独自处理螺旋藻(200或800毫克/公斤)或氟尿嘧啶+螺旋藻(200毫克/公斤)。

3.5。组织病理学检查

检查治疗肿瘤的老鼠显示EAC细胞渗透和大部分取代了皮下组织坏死的骨骼肌肉。许多新成立的毛细血管(新血管形成)的周围组织有轻微或没有炎症反应。这种肿瘤显示组织架构混乱,以及显著程度的细胞间变,多形性,红细胞大小不均,与核多孔度了,hyperchromasia和有丝分裂。一些肿瘤细胞分化成稍结构腔周围含有嗜酸性物质。最低固缩,核溶解坏死区域,在中部地区出现明显的肿瘤,也注意到尽可能少的圆细胞渗入和出血(数字3(一个)和3 (b))。

另一方面,老鼠接受5-flurourocil显示最小肿瘤细胞的渗透,大量坏死,细胞凋亡在肿瘤的边缘被破坏血管,出血。大量的圆形细胞坏死主要是淋巴细胞和巨噬细胞入侵的地区。地区的皮下肌肉是正常的和其他人显示纤维结缔组织增生和白细胞渗透(图3 (c)和3 (d))。

老鼠独自处理螺旋藻(200或800毫克/公斤)显示所描述的相似程度的渗透与未经处理的小鼠肿瘤。最低高多血管坏死和新成立的毛细血管也注意到。炎性细胞反应和坏死与EAC相比略有增加,特别是在高剂量为800毫克/公斤(数字3 (e)- - - - - -3 (h))。

肿瘤在小鼠接受5-flurouracil +螺旋藻(200毫克/公斤)主要是坏死(60 - 70%)。在一些地区,这是伴随着显著增生的纤维组织再生的皮下组织。强烈的白细胞聚合、水肿和出血是可视化(数字3(我)和3 (j))。组织病理学结果的得分是总结表3。

4所示。讨论

佐剂和新辅助化疗代表重要的癌症的管理方法,以减少手术后复发或减少肿瘤大小足以让成功的手术切除(20.,21]。考虑各种化疗药物引起的副作用,需要开发新的有效的抗癌药物(22]。增加注意力指向自然产品有前途的抗癌药物的来源(23]。

螺旋藻是一种蓝或绿藻类浮游生物,被用来作为食品补充剂很长一段时间(6,24]。螺旋藻对广泛的药理作用,包括抗炎、抗氧化、抗癌和王亚南属性(25,26]。因此,在这项研究中,我们审查的影响对埃利希螺旋藻固体肿瘤诱导小鼠的实验。

未经处理的小鼠接种EAC细胞肌内的右腿后肢发达明显的固体肿瘤接种后13天。这与其他先前的研究是一致的,使用相同的模式18,27]。管理5 -氟尿嘧啶(20毫克/公斤)从第一天开始连续9天EAC细胞接种后显著降低肿瘤肿瘤体积和重量比未经处理的EAC带有肿瘤的老鼠。另一方面,政府仅螺旋藻(200或800毫克/公斤)没有显著改变比未经处理的EAC肿瘤小鼠肿瘤大小。尽管螺旋藻显示剂量依赖性倾向减少肿瘤体积,然而,这样的变化不显著。这些结果表明,螺旋藻本身缺乏抗肿瘤效应的实验模型。我们假设这个缺乏活动不是归因于使用小剂量的螺旋藻,因为即使在剂量800毫克/公斤没有观察到的效应。此外,我们排除口腔吸收的螺旋藻作为可能的原因缺乏根据以往的报告显示良好的抗肿瘤效应的不同成分的螺旋藻,包括类胡萝卜素的生物利用度(28- - - - - -30.)、铁(31日)和蛋白质(32]。这种缺乏效果也可以在组织病理学级别。单独从小鼠肿瘤标本处理螺旋藻(200或800毫克/公斤)显示EAC细胞渗透,主要取代了皮下组织。观察到的渗透程度类似于未经处理的肿瘤标本中发现老鼠。此外,最低坏死发现仅在EAC治疗肿瘤鼠螺旋藻在剂量水平(10 - 15%),这是非常接近未经处理的小鼠(8 - 12%)。

缺乏螺旋藻的抗肿瘤效应在我们的模型中不符合其他一些报告,描述了一种潜在的抗癌活性的螺旋藻在其他实验模型。Yogianti et al。33)表明,螺旋藻发挥抗肿瘤效应对UVB-induced小鼠皮肤肿瘤发展。此外,据报道,螺旋藻对chemopreventive效应对7,12-dimethylbenz[一]anthracene-induced乳腺癌致癌作用[34)和二丁基nitrosamine-induced肝细胞毒性和致癌作用12在老鼠。这些数据之间的差异和我们的结果可能归因于不同的实验条件下,该模型使用的固体肿瘤,或有限的螺旋藻的穿透能力Ehrlich固体肿瘤组织和达到所有的肿瘤细胞在一个潜在的致命浓度。后者被认为是一个重要的抗癌药物耐药性的原因(35]。

另一方面,老鼠接受5-flurourocil仅显示最少的肿瘤细胞的渗透和广泛坏死(50 - 60%)。测试是否螺旋藻至少可以加强氟尿嘧啶的抗肿瘤效果,我们对联合政府的影响。氟尿嘧啶+螺旋藻(200毫克/公斤)显著降低肿瘤体积和重量比未经处理的小鼠肿瘤;然而,没有明显差异在肿瘤治疗的小鼠相比体积或重量与氟尿嘧啶。此外,组织病理学检查显示,肿瘤在小鼠5-flurouracil和螺旋藻(200毫克/公斤)主要是坏死(60 - 70%)与氟尿嘧啶。

有趣的是,我们观察到很大,在小鼠的死亡率增加存在剂量依赖的相关性处理氟尿嘧啶+螺旋藻的剂量200毫克/公斤(10)5氟尿嘧啶+螺旋藻的剂量800毫克/公斤(9 10)。我们假设这个毒性作用不是归因于EAC-tumor发展本身或氟尿嘧啶管理本身因为只有一种动物死于组1 (EAC-bearing老鼠)和组2 (fluorouracil-treated老鼠)。因此,似乎联合氟尿嘧啶和螺旋藻同时负责这样的毒性作用。

我们试图进一步解释机制与死亡率增加通过检查对一些血液参数的影响和ALT水平,看看这个组合可以引起急性hemotoxicity或暴发性肝损害。没有显著改变全血细胞计数(CBC)观察除了减少意味着微粒体积(MCV)和血小板(PT)和plateletcrit (PCT)小鼠接受氟尿嘧啶+螺旋藻(200毫克/公斤)相比,老鼠接受氟尿嘧啶。此外,两组之间没有显著差异在ALT水平。这些结果排除hemotoxicity或肝毒性死亡率增加的可能原因。

根据目前可用的结果,死亡率增加的潜在机制还难以捉摸的;然而,一些那么些是值得一提的。不同的报告描述了低血压的作用与政府相关的5 -氟尿嘧啶(36- - - - - -38)或螺旋藻(39]。很可能联合氟尿嘧啶和螺旋藻,特别是在高剂量水平的800毫克/公斤,可以提高血压的降低,可能导致心血管崩溃。另一方面,螺旋藻氟尿嘧啶毒性增加,因为可能抑制dihydropyrimidine脱氢酶的活性,这种酶,催化氟尿嘧啶退化的病原的第一步40]。这种假设是基于以前的研究报告,螺旋藻导致抑制一些肝细胞色素P450酶的活动41]。虽然我们无法找到任何报告在文献中描述螺旋藻和dihydropyrimidine脱氢酶之间的直接关系,可能影响仍然可以预期。当然,这些假设必须彻底调查。

总之,目前的研究描述了缺乏螺旋藻EAC肿瘤小鼠模型的抗肿瘤活性。另外,螺旋藻同时接种与氟尿嘧啶没有加强后的抗肿瘤活性而导致死亡率增加存在剂量依赖的相关性。根据目前的结果,spirulina-induced死亡率的机制还不是很清楚。尽管螺旋藻已被证明在其他模型具有抗癌作用,目前的研究表明,这可能不是一个合适的替代治疗等传统化疗药物在所有设置EAC肿瘤小鼠模型。另外,螺旋藻可能不是很安全,尤其是在管理与其他药物如氟尿嘧啶。因此,我们建议螺旋藻,甚至其他天然产品,应该谨慎使用,可能的交互与其他coadministered药物应该严密监控。

利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

承认

作者承认穆罕默德哈米德博士穆罕默德,病理学教授兽医学院,Zagazig大学组织病理学检查。

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