肝纤维化和保护机制作用的药用植物针对肝细胞和肝星状细胞的凋亡

文摘

慢性肝损伤后肝细胞凋亡导致激活肝星状细胞(HSC)。因此,活化HSC增殖并产生细胞外基质过度,负责疤痕形成。肥胖的流行趋势,加之饮酒和病毒性肝炎感染发病率高,表明迫切需要找到访问antifibrotic疗法。治疗策略应该考虑通用性的发病机理和作用于所有的细胞系以减少肝纤维化。药用植物作为antifibrotic代理实现普及,支持他们的安全,成本效益和多功能性。本文将描述肝细胞的作用,肝星状细胞在肝纤维化的发病机制和细节调制两细胞系凋亡机制的十二王亚南植物以减少肝纤维化。

1。介绍

肝脏纤维化是一种不恰当的组织修复产生的几乎所有的慢性肝损伤包括酒精诱导损伤,慢性病毒性肝炎,自身免疫性,寄生,和代谢疾病和不那么频繁,有毒,或药物暴露1]。当纤维化不是控制,它可以进一步发展为肝硬化。与传统观念相反,肝硬化是一个不可逆转的状态,有确凿的证据表明肝纤维化甚至肝硬化可能是可逆的2]。

肝纤维化是一个重要的公共卫生问题和重大的发病率和死亡率(3]。全球数亿人患有肝硬化(4]。慢性病毒性肝炎B和C,酒精性肝病和非酒精性脂肪肝疾病的三个最常见的原因(5]。普遍存在的慢性肝脏疾病,因此肝fibrosis-cirrhosis,预计增加,部分是由于肥胖和代谢综合征的患病率上升,尤其是在发达国家(6]。

肝纤维化的发病机制很复杂和变化之间的不同类型的肝损伤。通常急性肝损伤后,实质细胞再生和替代坏死和凋亡细胞;这个过程是与炎症反应和沉积的细胞外基质(ECM)有限。当损伤持续下去,最终再生反应失败和肝细胞取代通过丰富的ECM主要由胶原蛋白类型I-III-IV,纤连蛋白、弹性蛋白、层粘连蛋白、蛋白聚糖。肝星状细胞(HSC)是ECM的主要来源7]。

没有标准的治疗肝纤维化,但众所周知,减少肝损伤事件,如中断饮酒或成功的治疗病毒性肝炎,有助于控制的过程。然而,这些行动似乎并没有充分的,绝大多数的患者,避免发展为肝硬化(8]。尽管重要进展进行了肝纤维化的发病机制的知识在过去的20年里,还存在着重要的空白这个基本信息转化为高效antifibrotic药物。在肝纤维化治疗策略应该考虑通用性的发病机理和作用于所有参与的细胞株HSC和肝细胞开始。

支持他们的安全、成本效益和多功能性,药用植物antifibrotic代理享受越来越受欢迎。我们已经回顾了药用植物如何减少肝纤维化通过抑制HSC活化,减少ECM沉积(9]。然而,其他antifibrotic机制可以解释这个活动如调制不同细胞系的细胞凋亡。本文主要关注两个方面的生物活性化合物从十二个已知王亚南植物,包括姜黄,Silybum marianum,银杏叶,丹参,甘草glabra,黄芩,银柴胡,菲物种,小檗属植物aristata,Picrorhiza kurroa,人参物种,穿心莲香针对细胞凋亡,减少肝纤维化:HSC凋亡的诱导和保护肝细胞凋亡(图1)。

2。肝星状细胞凋亡的诱导

2.1。肝星状细胞在肝纤维化的发病机制中的作用

静止HSC作为主要维生素A-storing细胞位于perisinusoidal Disse空间基底外侧表面之间的肝细胞和正弦内皮细胞antiluminal的一面10]。HSC是关键效应器在肝纤维化的发展。

肝纤维化的过程与HSC激活启动;这主要是由于几个介质的影响,如活性氧(ROS),脂质过氧化作用的产品,和纤维发生的细胞因子,如转化生长因子β(TGF -β1)和血小板衍生生长因子(PDGF)。这些物质来自受损的肝细胞,我们详细的下面,和/或激活枯氏细胞,巨噬细胞和血小板后肝损伤(11,12]。活化HSC获得不同的表型,如增强生产ECM、收缩平滑肌的表情α肌动蛋白(αsma),增强扩散,促炎细胞因子的分泌和释放基质降解酶及其抑制剂(13]。活化HSC仍主要和次要的矩阵的主要贡献者蛋白质纤维化肝脏包括类型我三世,静脉注射胶原蛋白、纤连蛋白、层粘连蛋白、蛋白聚糖(11,14]尽管许多其他细胞,包括门户成纤维细胞,循环从骨髓细胞,肝细胞,和胆道上皮细胞发生上皮间充质转变,还生产ECM (15]。

活化HSC也表现为一个增强的生存。肝巨噬细胞促进活化HSC的生存在核factor-kappaB——(NF -κB -)依赖的方式,从而促进肝纤维化(16]。然而,抑制NF -κ通过刺激HSC凋亡[B通路逆转肝纤维化17),从而强调选择性诱导肝星状细胞凋亡的治疗肝纤维化(作为一个有前途的战略4,18- - - - - -21]。

2.2。肝星状细胞Antifibrotic药用植物的目标

23篇文章被选中(表1)。姜黄素的c·巴隆和生物活性化合物美国miltiorrhiza,包括IH764-3 tanshinones我和花絮,salvianolic酸,是目前最调查,其次是提取的化合物人参物种。因此,HSC凋亡的诱导机制已经研究的很透彻了。相反,诱导细胞凋亡g . biloba提取(22),18α甘草甜素是从g . glabra(23),黄芩苷美国baicalensis和皂甙b . falcatum(24只有被观察到;因此,他们的机制需要澄清。没有证据证明美国marianum,菲物种,b . aristata,p . kurroa,答:香产生的化合物诱导肝星状细胞凋亡的存在。药用植物的诱导凋亡事件存在相似之处,因为他们所有行为调节线粒体还存在级联。然而,不同的目标已确定上游凋亡级联。

姜黄素的增加和减少Bcl-2-associated X蛋白(伯灵顿)和b细胞淋巴瘤2 (bcl - 2)表达式,分别为(25,26,28,29日),促进从线粒体细胞色素c的释放到细胞质(31日),并增加caspase-3活动(25,26,30.在主要培养大鼠HSC。感应姜黄素与细胞凋亡的抑制作用在NF -κB (29日),包括基因表达的刺激过氧物酶体proliferator-activated受体(PPARγγ)[25- - - - - -29日)通过阻断TGF -β、PDGF和表皮生长因子(EGF)信号通路在细胞外中断signal-regulated激酶(ERK) c-Jun n端激酶(物),和phosphatidylinositide 3-kinases /蛋白激酶B PI-3K / AKT通路(28]。此外,伯灵顿的调制和细胞FADD-like il - 1β转换酶——(FLICE)像抑制蛋白(c-FLIP) (CASP8和FADD-like凋亡调节器)表达式和Wnt信号通路的表达组件,减少轴抑制蛋白2 (AXIN2), FOS-like抗原1 (FRA1)调节HSC凋亡的诱导姜黄素在人类端粒酶逆转录酶HSC (32]。

√美国miltiorrhiza促进HSC凋亡增加伯灵顿和Fas表达和减少b细胞lymphoma-extralarge (Bcl-XL)表达式在体外在HSC-T6细胞(41]。单体IH764-3, tanshinone我tanshinone活动花絮,salvianolic酸,和分数PF2401-SF (tanshinone我tanshinone活动花絮,和cryptotanshinone)调解proapoptotic的影响美国miltiorrhiza根。姜黄素一样,他们的行为通过增加伯灵顿/ bcl - 2比例(37- - - - - -40),降低线粒体膜电位(MMP) [36,37),诱导细胞色素c的释放(36- - - - - -38),刺激聚ADP核糖聚合酶(PARP)乳沟36- - - - - -38,40),和增强caspase-3和9活动(33,36- - - - - -40]。IH764-3会使粘着斑激酶(FAK)的表达和磷酸化FAK, ERK和磷酸化ERK促进HSC凋亡[34,35]。Tanshinone花絮”行为提高prohibitin表达,诱导细胞内的胞质C-Raf易位蛋白质膜,增加p-ERK,和抑制一种蛋白激酶磷酸化,从而表明Tanshinone花絮诱发凋亡细胞通过促进prohibitin之间的绑定和C-Raf反过来激活促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)通路,因此伯灵顿/半胱天冬酶级联(38]。有趣的是,salvianolic酸也可以减少一种蛋白激酶磷酸化(39]。

皂苷的三七诱导HSC的凋亡在体外但是他们的机制还没有研究[24]。人参皂苷代谢物20-O-Beta-D-glucopyranosyl-20 (S)原人参二醇,触发活化HSC的凋亡减少MMP和增加caspase-3活动和PARP解理(43]。此外,25-OCH3-PPD dammarane-type三萜烯隔绝三七,诱发细胞凋亡HSC激活的肿瘤坏死因子-α(TNF -α)。25-OCH3-PPD caspase-3裂解,水平的增加会使bcl - 2、Bax的比率,caspase-3抑制剂生存素的表达。这种效应发生通过增加c-FLIPL的表达和减少c-FLIPs和细胞凋亡抑制蛋白(XIAP)表达式,导致NF -κB激活通过降解和磷酸化抑制剂的NF -κBα(我κBα)和易位p65亚基的核(44]。

3所示。保护肝细胞的凋亡

3.1。肝细胞在肝纤维化的发病机制中的作用

肝脏的肝细胞约占80%。在慢性肝损伤、肝细胞凋亡解放hepatocyte-derived凋亡体(45]。这个初始事件不再被视为一个沉默的肝损伤的结果,而是作为一个强有力的电感的肝纤维化46]。启用Profibrogenic反应后肝细胞凋亡的能力HSC执行吞噬功能(46,47]。吞噬作用的hepatocyte-derived凋亡的身体直接诱发HSC激活和基质沉积让TGF -β1,诱发胶原蛋白α1(我)通过PI-3K p38MAPK通路(46,48,49]。这个profibrogenic事件需要烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)减少氧化酶激活(46,50]。同时,间接信号由有关分子的生成模式(抑制)导致HSC激活(49]。肝星状细胞分化的肝细胞凋亡诱导的DNA通过上调TGF -β1和胶原蛋白表达和抑制HSC的趋化性,所以移动HSC停止当他们达成apoptosing肝细胞,通过toll样受体(TLR9识别)[951]。腺苷,apoptosing肝细胞的另一个产品,也已被确认为中介的纤维发生的级联(52]。此外,吞噬凋亡的身体促进HSC生存通过Janus激酶/信号传感器和激活的转录(JAK / STAT)和一种蛋白激酶/ NF -κB-dependent通路,导致肝纤维化的进展53]。因此治疗策略,旨在保护肝细胞免受细胞凋亡,可能是有用的逆转肝纤维化(54]。

3.2。肝细胞Antifibrotic药用植物的目标

32篇文章被选中(表2)。它已经表明,综述了植物,除了b . falcatum产生的化合物,抑制肝细胞凋亡引起广泛的代理,包括乙醇、铁、四氯化碳(CCl₄),tert-butylhydroperoxide (t-BHP),有毒的胆汁盐(glycochenodeoxycholic酸[GCDC]),硫代乙酰胺(TAA)、脂多糖(LPS)与D-galactosamine (D-GalN)伴刀豆球蛋白(Con),高游离脂肪酸(HFFAs),等等。大多数化合物的调查c·巴隆,g . biloba,美国miltiorrhiza,g . glabra。几乎所有的生物活性成分从综述植物同样通过抑制细胞凋亡的线粒体途径,减少氧化应激。

姜黄素抑制乙醇、铁,HFFAs-induced细胞凋亡在初级培养大鼠肝细胞(55- - - - - -57]。姜黄素调节线粒体生物起源(57),抑制法律流程外包(55和ROS合成56,57),会使bcl - 2和Bcl-XL表达式(56),抑制细胞色素c的释放(55恢复MMP的],[57),和抑制caspase-3活动(56]。Cytoprotective姜黄素的影响的差别是由对这些NF -κB活动(56),尤其是p65亚基(57]。

甘草甜素,也被称为甘草甜素酸,是主要的生物活性成分g . glabra。甘草甜素保护肝细胞免受细胞凋亡在体外和在活的有机体内。在体外,它阻止了谷胱甘肽耗竭,减少ROS生成和法律事务外包,并增加超氧化物歧化酶(SOD)活性,突出它的抗氧化特性的生化抑制肝细胞凋亡的重要性(70年]。细胞色素c的释放,它还能抑制MMP p38激活和caspases-3和9活动(70年,75年]。此外,它降低一氧化氮(NO)和细胞间粘附分子1 (ICAM-1)表达式72年]。还存在的参与途径抑制也被观察到在活的有机体内(71年,73年]。然而,保护肝细胞也可能发生在caspases-independent相关通路抑制释放interleukin-18 [74年]。

美国miltiorrhiza生物活性成分包括tanshinones和salvianolic酸。PF2401,根的标准化分数美国miltiorrhiza,及其组件tanshinone tanshinone活动花絮,cryptotanshinone,保护主要培养大鼠肝细胞从GCDC,有限合伙人和ethanol-induced凋亡抑制MAPK通路通过阻塞物和p38磷酸化66年)、脂质积累和激活和transactivation参与脂肪酸生物合成的基因通过抑制甾醇监管核易位的元素绑定蛋白1 (SREBP-1) [67年]。此外,tanshinone花絮抑制活性氧和活性氮物种的合成脂肪酸合成,线粒体通透性转换的开放和刺激脂肪酸氧化减少和增加stearoyl-CoA desaturase-1 (SCD1)和视黄素x receptor-alpha (RXR -α),分别,在有限合伙人、乙醇,CCl4-treated主要培养大鼠肝细胞(62年,64年]。在活的有机体内,其凋亡特性的差别有关对这些胰岛素样生长因子结合蛋白7 (IGFBP7) [63年]。最后,保护肝细胞的凋亡salvianolic酸B与它能够减少肿瘤坏死因子α受体的表达1型(TNFR1),平衡bcl - 2家族成员的表达,减少细胞色素c的释放,抑制caspase-3在体外和在活的有机体内(69年]。

生物活性的提取g . biloba(银杏叶提取物)是由6%的萜烯和24%的黄酮醇heterosides。银杏叶提取物的抑制锝99 mtc -,乙醇和创新领导力₄全身的细胞凋亡在大鼠主要通过减少氧化应激通过抑制法律流程外包(59- - - - - -61年)、谷胱甘肽耗竭、促进SOD,谷胱甘肽过氧化物酶(GPx)和过氧化氢酶(CAT)的活动和移植血红素oxygenase-1 (HO-1)表达和活动(60]。它也减少了p53 / bcl - 2比例[61年]。

4所示。突出了

在本文中,我们强调了多价的c·巴隆,美国marianum,g . biloba,美国miltiorrhiza,g . glabra,美国baicalensis,b . falcatum,菲物种,b . aristata,p . kurroa,人参物种,答:香和各自的生物活性化合物和提取物降低肝纤维化针对肝细胞和活化HSC的凋亡。保护肝细胞免受细胞凋亡,药用植物能够抑制解放hepatocyte-derived凋亡和抑制,尸体的一些初始profibrogenic刺激收敛于活化的HSC和生存,而诱导活化HSC的凋亡;他们消除ECM的主要来源。调控细胞凋亡的线粒体途径的植物化合物主要解释了细胞凋亡的诱导和保护在体外和在活的有机体内。

诱导活化HSC的凋亡,药用植物增加proapoptotic蛋白质,如伯灵顿和Fas,减少凋亡蛋白,像bcl - 2和Bcl-xl。伯灵顿/ bcl - 2比例的增加刺激从线粒体细胞色素c的释放到细胞溶质通过MMP。还存在释放激活剂(caspases-8和9)导致激活刽子手还存在如caspase-3负责凋亡过程最终通过PARP的乳沟,蛋白质参与修复DNA损伤。相反的调节凋亡的影响药用植物保护肝细胞的性质。

NF -κB,转录因子参与炎症和凋亡反应,似乎发挥中介作用活化HSC的凋亡,肝细胞的调制。有趣的是,抑制NF -κB活动结果相反的活化HSC和肝细胞的影响。药用植物表达下调NF -κB活化HSC的活动导致生存和促进细胞凋亡的抑制作用。相反,抑制NF -κB活动导致保护肝细胞的细胞死亡。参与NF -κB在antifibrotic活动显示了一个共同的刺激激活的转录因子之间的药用植物。综述了植物的生物活性化合物的抗氧化性能可能解释这样的相似性。事实上,NF -κB是由细胞内氧化还原状态从而暗示了药用植物的抗氧化化合物减少慢性肝脏创伤性氧化应激所感觉到的NF -κB导致调制肝细胞的凋亡和HSC (87年]。

Antiliver纤维化机制研究较多的药用植物的肝纤维化模型在体外和在活的有机体内。临床研究稀疏,主要使用慢性乙肝和丙肝患者评估王亚南药用植物的影响。因此,临床调查纤维化引起的其他代理超过乙肝病毒和丙肝病毒是急需的。水飞蓟素、甘草酸和丹参或多或少已经成功测试了。甘草甜素对慢性丙型肝炎患者nonresponders或可能对干扰素治疗减少丙氨酸转氨酶和改善坏死性炎症(88年- - - - - -91年]。水飞蓟素也被测试的病人感染了丙肝病毒。然而,矛盾的结果,以及其生物利用度低,无法对其临床疗效总结(92年- - - - - -95年]。最后,丹参注入和他的一个生物活性化合物,salvianolic酸B,可能相关的治疗乙型肝炎(96年- - - - - -99年]。

除了HSC和肝细胞,炎症和免疫细胞参与积极的纤维发生的反应。此外,重要事件,包括HSC激活,ECM沉积,炎症和氧化应激参与肝纤维化的发病机制。这样的目标可以减少肝纤维化有关。广泛的文献搜索作为审查证据的一部分其他机制除了这里描述的,药用植物的减少肝纤维化,包括此前综述了抑制HSC的活化和减少ECM沉积(9),以及降低氧化应激,抑制炎症和免疫反应。

5。结论

药用植物可能是一个来源的多价antiliver纤维化化合物针对肝细胞和活化HSC的凋亡。了解主要机制的重要性,药用植物作为antifibrotic代理,提供选择药物的发展和后续使用的医疗实践。

利益冲突

作者宣称没有利益冲突有关的出版。

确认

本文支持CONACYT博士生的资助。这部分工作由禀赋的学府de蒙特雷(cat - 134)和Zambrano-Hellion基金会。

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