相互作用低剂量甲氨蝶呤和药物用于治疗风湿性关节炎

文摘

氨甲叶酸(简称MTX)是一个非生物疾病修饰治疗风湿病的药物,已经显示出良好的临床疾病控制和良好的安全。通常药物之间的相互作用(ddi)代表最限制因素在任何疾病的临床管理,特别是当coadministered几种药物治疗同样的疾病。在这篇文章中,我们报告MTX之间的交互和其他药物常用于类风湿性关节炎的管理。利用Medline, PubMed、Embase Cochrane图书馆、和引用列表,我们寻找文章,直到6月30日,2012年,我们曾报道最常见的ddi MTX和治疗风湿病的治疗之间的药物。特别是,描述了临床相关的ddi MTX和非甾体抗炎药治疗治疗期间,例如,双氯芬酸,消炎痛,或cox - 2抑制剂,MTX和强的松或免疫抑制剂药物治疗之间(例如,leflunomide和环孢霉素)。最后,增加感染的风险已经被记录在联合治疗与MTX +抗肿瘤坏死因子-α代理。总之,用MTX治疗期间,ddi发挥重要作用在adr的发展和治疗失败。

1。介绍

类风湿性关节炎(RA)是一种慢性自身免疫性疾病影响大约1%的人,在40至70年之间(发病率最高的1]。药物能够减少炎症和细胞活化可用于RA的管理。特别是,非甾体类抗炎药(非甾体抗炎药)以及免疫抑制剂(如。,glucocorticoids), disease-modifying antirheumatic drugs (DMARDs), and agents that are able to block the proinflammatory cytokine tumor necrosis factor-α(anti-TNF -α)可以使用(表1)。

非甾体抗炎药,作用于环氧酶,能够控制炎症,临床症状(2- - - - - -4),而不是疾病的发展过程;使用它们作为单一疗法发展的很长一段时间是有限的药品不良反应(adr) (5]。

糖皮质激素(如地塞米松和强的松)抗炎和免疫抑制药物能够减少炎症和风湿性关节炎的进展,通过抑制细胞因子的分泌和破骨细胞激活6- - - - - -15]。

然而,即使它们代表RA患者的一线治疗,使用有限的发展严重的药物不良反应,如失去骨量,骨折的风险增加,感染,糖尿病和高血压16- - - - - -18]。DMARDs集团包括非生物和生物药物;之间的DMARDs、甲氨蝶呤(MTX)由于其良好的安全性和临床疗效,代表的首选的治疗类风湿性关节炎(19]。当6个常规药物治疗(非甾体抗炎药、糖皮质激素和DMARDs)是无效的或者当RA严重(例如,早期破坏或不利预后),治疗与生物DMARDs可能开始。MTX和糖皮质激素治疗之间的联合治疗或生物药物也常被认为是(表2)[20.- - - - - -22]。在RA患者,美国食品和药物管理局(FDA)批准anti-TNF——的使用α(英夫利昔单抗、adalimumab golimumab、certolizumab pegol,和栏)联合治疗(23]。以前,我们证明,多种药物治疗可能与药物不良反应的一个更高的发展和/或药物之间的相互作用(ddi) [24- - - - - -42),这是一个主要问题在任何疾病的临床管理要求polytherapy。基于此背景下,目前的审查的目的是描述ddi MTX与其他药物用于治疗类风湿性关节炎患者。

2。方法

Medline, PubMed、Embase和Cochrane图书馆数据库发布的文章直到6月30日,2012年。二次搜索包括文章中引用参考列表被主要的搜索。记录第一次接受标题/抽象的文章全文检索之前资格评估。剩下的文章被接受的引用搜索最后手前参考列表。论文被认为合格,如果他们包括任何形式的词:“类风湿性关节炎”,“治疗风湿病的药物,”“非甾体抗炎药,”“糖皮质激素”,“DMARDs”,“生物药物,”和“药物之间的相互作用。“所有引用都14到尾注的软件版本,下载和复制删除。议员、MC和傅筛选所有文章标题/抽象以确定其合格性,和LG了15%的随机样本,以评估选择过程的可靠性。为了避免偏见的排斥、全文检索文章第一轮后排除,也受到两个独立的资格审查(MP和LG 100% 15%),这一次完美的协议。研究评估资格被封闭在目前的审查。

3所示。甲氨蝶呤药理学

3.1。药代动力学

口服后,MTX迅速吸附,达峰时间为2小时,一个终端8 - 10小时的半衰期。在等离子体,MTX结合可逆白蛋白(60 - 70%)和快速积累通过减少叶酸载体红细胞内。在红细胞,MTX接收2 - 5谷氨酸和保留是MTX半个polyglutamates (MTXGlu) [43,44]。酶gamma-glutamyl水解酶删除终端谷氨酸分子;因此,MTX回到monoglutamate形式,可以运出的红细胞耐多药蛋白(43]。MTX主要是未经修改的药物的消除肾脏(80%)通过人工有机阴离子《非常人贩3》(HTO-3)肾近端小管。

3.2。药效学

MTX是一种“抗代谢物”能够阻止DNA链伸长导致细胞周期的逮捕。叶酸类似物、竞争性和可逆地抑制二氢叶酸还原酶的酶(DHF)还原酶,催化dihydrofolic酸(FH的变换₂)四氢叶酸(跳频₄)(图1)。

跳频₄,在细胞内部,进行添加6谷氨酸残基,folic-glutamate合成酶的酶获得跳频₄(Glu)₆。然后,它转换成两个分子:它们,10-methenyl-FH₄和10-formyl-FH₄(图1)。

它们,10-methenyl-FH₄作为供体monocarboniose单位在反应中形成胸苷一磷酸(dTMP)脱氧尿苷一磷酸(垃圾场);这个反应是由酶催化thymidylate合成酶。

胸苷需要DNA和RNA的合成。MTX间接块dTMP通过抑制登革出血热还原酶的形成。此外,跳频₂登革出血热还原酶抑制后的积累,进而抑制thymidylate合成酶(图1)。通过这种机制,MTX块DNA和RNA的合成中,充当抗代谢物,主要在细胞周期的s阶段,通过提供更大的细胞毒性效应细胞高营业额,例如,癌症细胞(22]。此外,它也被报道,MTX能够抑制细胞因子的生产(如il - 1)、白三烯B4,组胺(45,46]。

在这种情况下,MTX用于治疗血液恶性肿瘤患者以及类风湿性关节炎患者、幼年型类风湿性关节炎,和皮肤疾病(如牛皮癣、皮肌炎、系统性硬化症、morphoea,皮肤结节病,和不同类型的湿疹)。

4所示。甲氨蝶呤与RA治疗药物常用的交互作用

ddi代表药物不良反应的常见原因,尤其是老年人和可以分为两个主要群体药代动力学和药效学(52]。

4.1。MTX和非甾体类抗炎药

最近由Colebatch Cochrane系统回顾和同事(53]评估8621研究记录,只有17出版物报道并发使用MTX和非甾体抗炎药,但没有药物不良反应报道肺、肝、肾功能和不增加MTX撤军或其他主要的毒性。另一方面,一个药代动力学ddi HOAT-3,被描述与MTX +非甾体抗炎药,治疗期间特别是ketoprofen,吲哚美辛、萘普生、双氯芬酸(47,48]。此外,最近的实验研究证明,etoricoxib能够抑制HOAT-3竞争力和剂量依赖性的方式(49];因此,DDI MTX治疗期间可以猜测。

相比之下,没有最新的数据已经发布关于DDI塞来昔布与MTX(中50,51)(表3)。

4.2。MTX和糖皮质激素治疗

实验研究表明,口服与地塞米松预处理减少高达53%的胆间隙MTX,诱导肝细胞损伤(65年]。

虽然在儿童肝毒性报道MTX和地塞米松治疗脑瘤治疗(66年),明确数据尚未发表的关于之间可能的ddi MTX和糖皮质激素。

在协议中,Malysheva et al。67年)期间未能报告ddi的发展相伴MTX +强的松治疗。

4.3。MTX和DMARDs

MTX和leflunomide或治疗的结合sulphasalazine nonresponders RA患者的疼痛症状,减少诱导增加严重的药物不良反应。药代动力学ddi以来没有报道,特别是在患者MTX(平均每周17.2毫克剂量)+ leflunomide(100毫克每日2天作为负荷剂量紧随其后的10到20毫克每天)(68年),数篇论文报道的增加肝脏毒性和血液恶液质(即。全血细胞减少症)(表4)。在这种情况下,英国制造商表明MTX的共同和leflunomide是不明智的54- - - - - -59]。在李协议等。60)报告的风险增加RA患者的肝纤维化治疗leflunomide +甲氨蝶呤。然而,微笑研究评估2975例RA,最近记录的安全MTX和leflunomide[治疗之间的关系69年]。相比之下,Katchamart et al。61年)评估19(2025例)的临床试验证明,并发MTX治疗+ sulphasalazine与增加肝脏和胃肠道毒性(表4)。最后,即使sulphasalazine取代MTX从其原生质的白蛋白网站,没有净改变在自由MTX浓度或毒性的风险增加下划线。这可能是由于比例(50%)的绑定和位移的增加可能会导致增加消除sulphasalazine HOAT-1和HOAT-3抑制剂;因此,它能够抑制MTX的肾排泄(62年]。然而,这个DDI应该更好的临床影响进行临床试验。

4.4。MTX和免疫抑制剂

通常,环孢霉素管理单一疗法可以引起肾毒性,所以应该从低剂量开始(表4)。之前建议联合环孢霉素治疗和其他治疗风湿病的药物,比如MTX,是很有前途的78年]。然而,非盲的药代动力学研究表明,Baraldo et al。79年)记录在26 RA患者治疗14天MTX(每周7.5到22.5毫克)+环孢霉素(1.5毫克/公斤)显著增加()的意思是曲线下的面积(AUC) MTX(26%),明显降低(80%;)的活性代谢物(7-hydroxymethotrexate)。这DDI相关活动和更高的毒性较低。协议,最近,另一项研究报告增加肾药物不良反应(如高血压或增加血清肌酐)与环孢霉素+ MTX治疗RA患者相比,患者仅接受环孢霉素(63年]。相比之下,Sarzi-Puttini et al。64年)没有任何患者adr增加环孢霉素(3毫克/公斤)+ MTX(从7.5到10毫克每周)患者对环孢霉素。目前,没有ddi MTX +霉酚酸酯治疗期间已报告;因此,该共同似乎耐受性良好(表4)。

4.5。MTX和生物药物

cotreatment anti-TNF -α加上MTX诱发协同对MTX的免疫抑制活性的影响,即使这种治疗可能与感染的风险增加(70年- - - - - -72年]。然而,没有记录在药代动力学ddi服用依那西普治疗(皮下注射)加上MTX(口服剂量)72年]。

同样,一些临床试验表现活跃的RA患者没有足够的应对MTX;添加adalimumab MTX达到改善RA症状,没有药代动力学的发展ddi [73年,80年,81年]。

然而,这种治疗可能与肝酶的增加;因此,明智的做法是增加肝酶的频率监测病人接受这cotreatment。其他数据记录没有药代动力学ddi当代执政期间MTX +利妥昔单抗(82年],叫[74年],certolizumab pegol [75年),或golimumab [76年)(表5)。

Abatacept,早期激活的调制器,批准用于治疗RA的活跃,已经推荐了nonresponder病人DMARDs比如MTX或anti-TNF -α(77年]。科克伦最近的一份研究报告表明显著降低严重的药物不良反应的风险在abatacept在尊重其他生物药物治疗83年]。因为这种药物之间的相互作用和MTX尚未建立,共同服用abatacept和MTX的ACR推荐;abatacept不推荐在单一疗法由于缺少数据。

5。讨论和结论

叶酸的损耗和细胞合成DNA的能力同时可以解释抗肿瘤药/被MTX治疗风湿病的影响以及它的毒性。的抑制效果MTX对造血系统和纤维化的风险,肝硬化,或胃肠道溃疡需要频繁的监测功能参数。叶酸的补充是有助于减少MTX的毒性84年]。药物警戒研究的重要性在患者MTX还与风险有关的ddi增加MTX的毒性。吸收后,MTX的血清白蛋白为界,其分布,因此可以取代coadministered其他药物。肾脏清除MTX可能减少了非甾体抗炎药或DMARDs,而肝脏毒性和骨髓抑制的风险增加,在用药物治疗与药物不良反应(84年,85年]。总之,用MTX治疗期间,有必要考虑ddi的风险,能够增加肝毒性的风险,肾毒性,myelotoxicity和其他毒性作用。

6。总结

(我)ddi非常重要,必须及时认识到为了防止药物不良反应或治疗失败的发展。(2)低剂量MTX代表一个安全的治疗RA患者接受其他治疗风湿病的治疗药物,因为有些ddi可能发生。(3)协会MTX +非甾体抗炎药或etoricoxib可能与MTX的毒性增加。(iv)协会MTX + leflunomide或MTX + sulphasalazine可能引起肝毒性和/或血液毒性。(v)很少数据发表关于MTX和生物DMARDs治疗之间的关系。(vi)为了防止ddi的发展,重要的是要减少MTX或药物的剂量coadministered。(七)药物不良反应的治疗期间,是有用的评价药物的血浆浓度。

利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

确认

资金需要购买这个调查文章被授予“网Regionale di informazione南farmaco: informazione, formazione, e farmacovigilanza”项目由Regione卡拉布里亚代表阿Italiana del farmaco (AIFA)。

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名教授——Marinella Patane版权©2013 et al。这是一个开放的分布式下文章知识共享归属许可,它允许无限制的使用、分配和复制在任何媒介,提供最初的工作是正确引用。