文摘
试图找到药理疗法治疗中风患者,减少细胞死亡的程度几十个临床试验的失败。因此,中风/脑缺血是持久的成人残疾的主要原因。Stroke-induced细胞死亡发生由于过量释放谷氨酸。因此,发生补偿增加GABA的释放,导致随后的突触GABA的内化一个和溢出到perisynaptic GABA受体一个受体,导致紧张性抑制增长。最近的研究表明,大脑可以进行有限的卒中后神经修复的过程。皮质感觉和运动的变化映射和改变轴突结构依赖的神经活动。一直认为神经元兴奋性的变化背后的过程的皮质感觉和运动神经修复和重新映射表示。的确,最近的证据表明,当地的抑制和兴奋性中风和调制后电流改变这些网络在修复阶段提高兴奋性可以促进卒中后功能恢复。更具体地说,抑制紧张性抑制GABA可以提前和健壮的改善中风后功能恢复。
1。酸氨基丁酸(GABA)
GABA是哺乳动物大脑中主要的抑制性神经递质。20到50%的突触在中枢神经系统内使用伽马氨基丁酸作为一种神经递质,调解都快和慢抑制性突触传递(1]。GABA是一种内源性GABA的配体一个,伽马氨基丁酸B,伽马氨基丁酸C受体(2),这些受体亚型分类根据不同的结构和药理学。伽马氨基丁酸一个Rs ligand-gated氯通道(2,3]由5个子单元安排中央离子孔隙。至少19各种GABA哺乳动物的基因编码一个R单元存在:,,,δ,ε,φ,π,,切变体也导致受体变异函数(4- - - - - -9]。最常见的亚基组成的组合被认为是2α,2β,γ,γ亚基能够代替一个ε——或者一个δ亚基(7- - - - - -9]。
抑制性中间神经元的去极化产生相位的GABA神经元和突触后抑制的释放。Extrasynaptic GABA一个R的应对环境的GABA水平存在于细胞外空间基线锥体神经元兴奋性调节和显示减少脱敏长时间保持活性(10]。主音GABA一个海马和皮层的R的包含α5、δ子单元(6,10]。减少活动α5、δ子单元提高锥体神经元传入输入(10- - - - - -12),提高兴奋性神经元网络(13),并促进LTP和认知能力14- - - - - -17]。GABA转运蛋白调节主音GABA水平一个R活动(18)与GABA神经元和星形胶质细胞的吸收回收。低GABA浓度extrasynaptic GABA激活一个R,导致持久或紧张性抑制19,20.]。突触和extrasynaptic GABA一个R的展览不同的药理和生物物理属性不同影响大脑生理学和行为(19]。
突触GABA一个R是组成的,,、子单元和行动的各种临床重要的药物,如苯二氮卓类、neurosteroids和麻醉剂。而extrasynaptic GABA一个R是由亚基组合包含,,——或者δ子单元。这些受体的δ包含伽马氨基丁酸一个R的coassembledα4βδ位于皮质,海马和thalamus-orα6βδ坐落在cerebellum-that成为独特的和基本的球员在gaba ergic神经传递19]。除了δ包含伽马氨基丁酸一个R的拥有一个在大脑皮层功能的作用,α5-containing GABA一个R coassembled主要是α5βγ2也被牵连在卒中后修复21]。即使的表达α5-subunit皮质相比很低δ亚基,更大的功能改善电动机被调制后的复苏α5-subunit [21]。这些extrasynaptic受体之间的不一致的药理学研究小组(22),一直受到缺乏选择性代理探测器功能重组,本地和整体动物系统(23]。相互矛盾的数据也出现与尊重这些受体的能力降低(19,24]。确定这种受体的成分和药理学的发展将使急需治疗用于中风。
1.1。在中风残疾
中风死亡和长期残疾的主要原因在全世界成年人。Stroke-induced感觉和运动肢体功能丧失,特别是,防止患者重返工作和统计,几乎占三分之一的中风幸存者成为制度化的中风后(25- - - - - -28]。最近的研究表明,脑卒中后的修复能力有限。在这两种人类和动物,卒中后神经修复已被证明需要重新映射的认知功能和萌芽的新连接组织毗邻中风网站,peri-infarct皮层(29日,30.]。然而,机制与卒中后神经修复和恢复没有特点,它一直认为大脑皮层的变化表征地图潜在复苏包括神经元兴奋性的变化。与此一致的是,动物研究表明,治疗与康复能促进可塑性变化组织生存中风(31日]。
功能恢复peri-infarct皮层内涉及到神经元兴奋性的变化。临床研究使用直流电刺激peri-infarct皮层,与当地协议,促进神经元兴奋性,可以改善中风患者中使用受影响的肢体(32,33]。此外,强制使用或特定于任务的重复受影响的肢体也能激活peri-infarct皮层和提高功能恢复(34]。研究表明,减少γ氨基丁酸酸GABA运动皮层内的活动可以促进结构性变化(35和促进运动功能恢复36]。改变神经元兴奋性构成根本性的变化在信息传递神经元电路(37)如长期势差和抑郁(LTP和有限公司)以及静止突触连接的揭露和重构的皮质地图(38]。此外,改变LTP peri-infarct皮层和皮质地图的形成发生在毗邻中风(29日]。这些数据表明调制皮层兴奋性的一个关键作用是促进中风后功能恢复。
1.2。大脑兴奋性学习、记忆和修复
neurorehabilitation过程涉及物理、职业和认知疗法(27,28]。进一步的卒中后皮层可塑性的变化调节修复机制中发挥重要作用。虽然这些模式明显促进功能恢复,不存在任何药物治疗,促进脑卒中后修复和恢复。最近的证据表明,抑制皮质主音GABA抑制或刺激α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic酸(AMPA)受体电流可以促进卒中后函数获得(21,39]。这恢复功能,在很大程度上依赖于能力学习能力或中风后重新学习,可能遵循古典依赖性活动过程与汽车有关学习和记忆(40,41]。除了这些行为链接,中风恢复和古典学习和记忆通路分子和细胞相似的链接。例如,基因对学习和记忆很重要也提高卒中后修复期间,包括膜相关磷蛋白质GAP43 MARCKS,转录因子c-jun,细胞粘附分子L1 (42]。
调制的学习和记忆通路之前已经被证明能够促进功能恢复和卒中后轴突发芽后管理等药物安非他明和磷酸二酯酶类型4抑制剂提高营地/信号分子和学习和记忆功能(43,44]。这些数据表明,控制学习和记忆的途径可以提供一个新颖的手段促进复苏。与中风恢复,可以提高学习和记忆的过程操作,增加神经元兴奋性,也已被证明能够促进功能恢复(21]。重要的数据积累表明卒中后抑制和兴奋性通路的失调,和调制的这些途径加强glutamate-mediated传输或抑制GABA的补药形式可以促进功能恢复21,39,45- - - - - -48]。α5 gaba一个R -变构调节器是一个广泛的一类药物,增强学习和记忆功能通过影响神经记忆存储的关键元素,如LTP (14,16]。α5 gaba一个R -变构调节器,事实上任何抑制了主音GABA信号的机制,可以极大地改善卒中后恢复(21]。这表明,学习和记忆的神经机制之间的相似之处和卒中后功能恢复延长为两种常见的治疗策略。
大多数策略促进卒中后功能恢复,如轴突发芽,神经发生,或血管生成,焦点或依赖诱导结构改变大脑中作为一种手段促进卒中后功能恢复(49- - - - - -53]。为了促进大脑的结构性变化,然而,这些治疗方法需要时间来开发一个功能的效果。阻塞主音GABA抑制诱发快速改善行为复苏没有任何改变在轴突内发芽peri-infarct皮质21]。这些数据表明,专注于治疗卒中后诱导分子内存系统可能的优势迅速促进peri-infarct皮质突触可塑性,在不改变组织通常发生卒中后的重组。这些疗法是高度可翻译成诊所由于药物管理局的时机,卒中后3 - 7天在啮齿动物,与功能恢复和早期的影响,将有助于在卒中后的巨大的社会和经济负担。
1.3。GABAA受体衰减函数在卒中后神经修复
与中风恢复,可以提高学习和记忆的过程操作,增加神经元兴奋性。但是,与中风康复领域,学习和记忆的基础科学研究定义了特定的细胞通路,导致神经元兴奋性增强和改进的功能。
最近的研究表明,增强神经兴奋性发生后的基线水平的抑制神经元的抑制。这个基线抑制在设定的主音部分中,总是存在,程度的抑制信号从主要的抑制性神经递质,伽马氨基丁酸。synaptically释放GABA的相位的性质不同,通过extrasynaptic GABA受体的作用是tonically抑制神经元的兴奋性,并帮助调节神经元动作电位放电。这些extrasynaptic GABA受体组成α5和δ亚基包含伽马氨基丁酸一个R。最近的证据使用α5 gaba一个R“淘汰赛”,显然表明point-mutated老鼠α5-subunit在认知过程中扮演着重要角色15,17]。此外,在体外和在活的有机体内研究表明,α5 gaba一个R -变构调节器可以提高认知在莫里斯水迷宫,增强海马LTP和没有任何proconvulsant效应(14,16]。使用药物和extrasynaptic GABA的遗传操作一个R,我们展示了明显改善功能恢复时开始治疗中风后3天(21]。这些数据是一致的提供extrasynaptic GABA的潜在作用一个R的过程包括突触可塑性和学习和记忆以及最近卒中后康复。
神经抑制和网络函数扰动时期在peri-infarct组织皮层可塑性,重新映射,和恢复。主音的增加抑制皮质锥体神经元克拉克森和他的同事报道[21]发生在精确的同时皮质地图可塑性和恢复(54]。行为复苏中风与peri-infarct功能可塑性密切相关和连接的皮层区域。在人类中风患者,扩大汽车表示地图是在组织邻近或连接到中风29日,55]。在动物模型中,当中风损害主要运动或躯体感觉区,运动和感觉表示重新映射在peri-infarct皮层(54,56]。这些复苏的过程识别可塑性在peri-infarct皮质皮质电路功能恢复的关键元素。
2。GABA和脑缺血
大量的工作一直致力于开发和探索neuroprotectants采取行动阻止glutamate-mediated神经传递在脑缺血动物模型(57,58]。增加抑制性神经传递与GABA可以正常化glutamate-mediated激励的平衡。因此,药理GABA的增强一个R神经传递提供神经保护的一种方式。事实上,近年来,GABA功能脑缺血后的变化和可能的防护效益GABA ergic药物被广泛评估(59- - - - - -65年]。即使它已经提出,加强GABA传播可能引起保护脑缺血(60- - - - - -62年,65年),具体的机制与这些neuroprotectants相关联,迄今为止,尚未完全阐明,增加GABA函数可能在脑缺血保护不同的原因(59- - - - - -65年]。然而,尽管GABA受体激动剂显示巨大的希望在动物模型中,这些化合物未能转化为诊所(66年,67年]。这些化合物的失败首先强调了需要建立更好的临床前动物模型更好地模仿的中风发生在人类身上。其次,使用子单元特定GABA化合物更有可能显示出效果,因为他们有更少的副作用,如药物引起体温过低和镇静。然而,即使在这个地区最近的进展,研究缺乏。需要评估subunit-specific GABA化合物卒中后帮助理解正在发生的事情的GABA功能是强调与临床报告表明,唑吡坦,一个α1亚基GABA一个R调制器,会导致暂时性的提高在慢性中风幸存者失语症(68年]。
在脑缺血的情况下,它已经表明,细胞外的GABA浓度增加(约。50褶皱基底的水平相比)微摩尔的范围(59,69年)和居高不下在再灌注期间至少30分钟。GABA的长期接触一个Rs高浓度的GABA受体激动剂在体外一直被证明和/或表达下调(变得不敏感了70年- - - - - -72年]。同样,伽马氨基丁酸一个R也下调在短暂脑缺血后的沙鼠海马(63年]。在这个模型中,被证明是通过内化,差别受体对这些有一个快速降低绑定的亲水配体[3 h] sr - 95531,而不是疏水配体[3 h] -flunitrazepam [63年]。细胞外GABA的增加可能会导致溢出到peri-synaptic GABA一个R导致紧张性抑制的增加。事实上,最近的证据显示增加紧张性抑制中风后支持了这一观点(21]。紧张性抑制的增加很可能大脑强加的一种安全机制来减少神经元损伤。然而,当补药的增加抑制持续至少2周中风之后,这种安全机制可能是错误的或没有反馈机制已经形成,以弥补这样一个主音GABA的变化。
3所示。卒中后紧张性抑制
神经元兴奋性的变化,gaba ergic抑制,增强glutamatergic传播,和突触可塑性促进卒中后神经重组。研究促进当地大脑兴奋性的增加导致改进函数(21,34,39,45),建议降低脑内GABA活动可以促进结构调整,促进功能恢复(21,34,45]。特别是,这种增强的神经元兴奋性包括抑制基线水平的抑制。
主音或连续信号从基线抑制GABA集。通过extrasynaptic GABA GABA行为一个R tonically抑制神经元兴奋性和调节神经元动作电位放电。因此,为了促进功能恢复,提高大脑兴奋性需要克服这个hypofunctionalism [34]。克拉克森最近和他的同事们展示了明显改善卒中后功能恢复使用药理extrasynaptic GABA的操作一个R的暗示α5、δ包含伽马氨基丁酸一个R的新药开发代理来帮助中风患者。
GABA可以调解都快和慢抑制性突触传递(1]。然而,在开发过程中,伽马氨基丁酸一个Rs已被证明调解激励以及发挥重要作用在神经迁移和突触发生(73年,74年]。在脑缺血的情况下,细胞外的GABA浓度明显升高(59,69年),导致伽马氨基丁酸一个(差别受体脱敏和/或对这些63年,71年]。这是由免疫组织化学和autoradiographic数据显示减少的表达α1,α2,α3,α5,γ2单元后血栓形成致卒中和freeze-lesion-induced皮质损伤(75年- - - - - -77年]。
最近的工作表明,epileptogenesis结果的抑制功能活跃α5 gaba一个Rs和结果在增加/其他GABA的替换一个R的而不是抑制后续增加的紧张性抑制电流(78年]。类似的补偿性增长α4δ介导的补药电流已经见过的α5基因敲除小鼠海马CA1区域内(11]。因此紧张性抑制细胞外GABA浓度已被证明增加神经元的兴奋性驱动增加导致调制神经元的兴奋性和预防饱和度(79年]。与这些研究结果一致,克拉克森和他的同事们在报告中增加GABA紧张性抑制电流从卒中后在第二层皮质锥体神经元(3 - 14天21]。卒中后增加在紧张性抑制可能作为补偿机制来防止进一步的神经损伤。然而,这种长时间的增加紧张性抑制在修复阶段作为一个障碍是防止皮质扩张和提高功能恢复。这是由克拉克森和他的同事们发现,他们表明,药物和遗传调制的紧张性抑制,抑制α5、δ介导的主音GABA电流增加,导致早期和显著提高功能恢复21]。
理解大脑皮层可塑性的概要文件时,改变了中风后,完全决定何时开始治疗是至关重要的,用什么治疗复合使用。根据我们的研究,我们已经清楚地表明,抑制主音GABA目前从3天结果在功能改进电机强劲复苏21]。然而,这些改进可能不是相同的中风发作后如果治疗开始周使用唑吡坦正如前面所示的人类,被证明了短暂改善慢性中风幸存者的失语症(68年]。的α1,β2 GABA一个R单元是在皮层和coassembly人口本地化γ2-subunit约占所有GABA的40%一个Rs内皮层(80年]。GABA的组装一个Rs包含α1β2γ2已被证明是丰富整个皮质突触处(81年),参与突触可塑性的变化。然而,研究也表明,δ亚基可以coassembleα1亚基形成功能性重组受体(82年,83年]。此外,免疫沉淀反应的研究表明,δ子单元可以联想到α1单元[84年],伽马氨基丁酸一个Rα还发现了1单元extrasynaptically [85年,86年)符合典型的本地化δ包含伽马氨基丁酸一个Rs8181年。这些数据可以表明为什么唑吡坦的一种备选方法是影响慢性中风患者缓解失语症的负担。但是,还需要进一步的研究,作为一个先前的研究建议γ2-subunit需要为了唑吡坦(产生影响87年]。
4所示。抑制大脑皮层抑制改变响应能力
去抑制peri-infarct或地区内的皮质连接与peri-infarct皮层被认为是作为一个直接后果发生的中风或作为一个潜在的代偿机制与恢复(88年]。这个论点是基于大量的观察局部堵塞等gaba ergic老鼠运动皮层内抑制揭露现有水平连接(38];LTP的成年大鼠运动皮层水平连接依赖GABA在θ破裂刺激抑制解除,不像其他地区如海马体或躯体感觉皮质35];最后调制的GABA已被证明是参与学习健康的人类所使用成像研究显示减少GABA浓度之间的相关性在运动皮层和运动技能学习89年]。一致认为大脑皮层抑制解除发生代偿机制,克拉克森和他的同事们展示了一个健壮的和持续的增加在主音peri-infarct皮层的抑制中风和封锁的紧张性抑制与extrasynaptic GABA的时候中风一个R -变构调制器,l655 - 708,加剧了病变(21]。进一步,克拉克森和他的同事首次显示,延迟治疗l655 - 708,它曾被证明产生LTP (14),提供了一个早期和健壮的逆转行为赤字(21]。考虑到早期行为的负面影响和缺乏对发芽的影响的新连接,大脑皮层抑制解除后l655 - 708治疗似乎是一个合乎逻辑的观点。支持的观念抑制GABA活动产生有益的影响,没有观察卒中后运动功能的改善管理GABA受体激动剂后,muscimol [21]。这是由临床研究说明的再度出现中风症状后管理GABA受体激动剂咪达唑仑在慢性中风患者显示显著改进函数(90年]。peri-infarct皮质展品神经元代谢功能障碍在一个月期间(91年),这将显示治疗时间窗的封锁主音GABA信号卒中后至少一个月。一致这是事实,当l655 - 708治疗卒中后的两周内政府停止后,略微反弹效应/逆转功能恢复是观察到的动物相比,接受治疗六周(21]。
5。结论
治疗卒中后促进功能恢复是有限的物理康复治疗措施。而导致治疗,等具体措施,促进运动功能恢复,没有药物治疗可以帮助恢复。卒中后功能恢复遵循心理学习规则(41]表明学习和记忆原则可能构成行为复苏。在细胞水平,学习和记忆是由特定的兴奋性神经元反应,如LTP和疗效的药物,促进方面的兴奋性神经元信号(13主音GABA等)一个R拮抗剂(10]。最近的数据显示,中风改变平衡peri-infarct皮层的兴奋和抑制性神经元的输入,通过增加抑制基调。这种兴奋性改变平衡发生通过GABA的正常细胞吸收减少。抑制GABA-mediated紧张性抑制恢复peri-infarct运动皮层的兴奋与抑制的平衡体外运动机能,促进复苏在活的有机体内。这些影响发生的封锁α5、δ包含伽马氨基丁酸一个R。这些数据表明主音GABA的新角色一个R功能在促进卒中后复苏很可能通过大脑皮层抑制解除(38,92年,93年),表明neurorehabilitation在中风的药物治疗的新途径。早期影响中风康复治疗的可能性打开块主音GABA信号和可用于结合later-acting中风修复疗法以组合的方式。更普遍的是,在中风主音GABA信号有两相的作用。中风早期强直性GABA信号限制大小,后来主音GABA信号限制中风恢复。这些数据确定一个有前途的未来中风康复治疗和分子系统涉及分子内存系统可能中风康复的关键球员。
确认
本文完成任期期间遣返奖学金从新西兰的神经基础和查尔斯爵士Hercus奖学金来自新西兰的健康研究委员会。