分子机制6 - (Methylsulfinyl)的抗炎作用己异硫氰酸盐来自芥末(Wasabia粳稻)

文摘

(6)- Methylsulfinyl己基异硫氰酸酯(6-MSITC)是一个主要的生物活性化合物在芥末(Wasabia粳稻),这是一个典型的日本辛辣香料。最近,在活的有机体内和在体外研究表明,6-MSITC有几个生物属性,包括抗炎、抗菌、抗血小板,抗癌效果。我们以前报道,6-MSITC强烈抑制cyclooxygenase-2 (cox - 2),诱导一氧化氮合酶(间接宾语)和细胞因子,调节炎症过程的重要因素。此外,分子分析表明6-MSITC块这些因子的表达式通过抑制多种信号转导途径减弱转录因子的激活。构效关系的6-MSITC及其类似物含异硫氰酸酯组显示methylsulfinyl组和烷基链的长度6-MSITC可能与抑制效力高。在本文中,我们审查的消炎6-MSITC和讨论潜在的分子机制关注由巨噬细胞炎症反应。

1。介绍

异硫氰酸酯(itc)是一组自然形成的含硫化合物- n = C = S官能团,可以经常从许多十字花科蔬菜丰富。异硫氰酸酯,硫代葡萄糖酸盐被存储为前体的植物。植物组织的损伤如切和咀嚼激活芥子酶水解芥子油苷(myrosinase-glucosinolate系统),和合成异硫氰酸酯起到关键作用防御食草动物和病原体(1,2]。有大量的天然和合成异硫氰酸酯,大量研究证明了chemopreventive和异硫氰酸酯的抗炎作用在体外和在活的有机体内(3- - - - - -5]。越来越多的证据表明,异硫氰酸酯施加其影响通过多种信号通路参与解毒、炎症、细胞凋亡和细胞周期调控等[4- - - - - -6]。

芥末(Wasabia粳稻)是十字花科蔬菜,家族的成员及其粉末在日本是非常受欢迎的辛辣香料。多项研究表明,芥末有多个生理功能,如食欲增强[7],抗菌活性[8),抑制血小板聚集(9),和压制N甲基-硝基-N-nitrosoguanidine-induced鼠胃致癌作用[10]。芥末与其他十字花科物种的不同之处在于,它含有更高浓度的异硫氰酸酯,尤其是长链异硫氰酸酯。芥末的生物活性成分已被确认为一系列ITC类似物,其中6 - (methylsulfinyl)己基异硫氰酸酯(6-MSITC或6-MITC)(图1)是一种芥末酱的主要活性化合物。几行6-MSITC证据证明药物的效能,如抗炎(11- - - - - -13),抗菌14,抗血小板15),和抗癌16- - - - - -18)的影响。我们以前报道,6-MSITC强烈抑制炎症介质通过调节信号通路(11- - - - - -13]。在本文中,我们描述6-MSITC和讨论潜在的抗炎作用的分子机制和特别注意几个巨噬细胞炎症因素。

2。化学和提取6-MSITC

类似物的异硫氰酸酯与芥末酱,和主要辛辣的芥末是烯丙基ITC。在等。(19)和Etoh et al。(20.)报道,芥末酱的风味特征取决于methylthioalkyl异硫氰酸酯和methylsulfinylalkyl异硫氰酸酯。methylthioalkyl异硫氰酸酯是发现仅在芥末,芥末酱和辣根中发现而methylsulfinylalkyl异硫氰酸酯。芥末包含所有methylsulfinylalkyl更高水平的异硫氰酸酯比辣根(19]。methylsulfinylalkyl异硫氰酸酯是6-MSITC之一,6-MSITC的化学结构包含甲基亚砜集团和ITC集团联系在一起的烷基链(图1)。尽管芥末的异硫氰酸酯生成整个植物,根是主要的站点的存储。Hara等。(21发现myrosinase-glucosinolate组成的芥末是表皮和根的维管形成层。事实上,芥末酱根尤其富含异硫氰酸酯(大部分19]。

几组孤立6-MSITC芥末根通过监控细胞的生物活性。小野等。(22)纯化的水溶性分数6-MSITC芥末通过监测MKN-28细胞的生长抑制作用。芥末的水溶性分数根被交联葡聚糖分馏G-15凝胶过滤和反相高效液相色谱法成功,终于收集的活性化合物制备高效液相色谱法。光谱数据,包括快原子轰击质谱(FAB-MS)和电子电离质谱(EI-MS),确定分子离子峰[M]⁺m / z205和C的分子式₈H₁₅号₂。此外,IR和NMR 6-MSITC完全证实,一个活跃的化合物。Morimitsu等。(23)提取了芥末根给一个活跃的乙酸乙酯部分,导致6-MSITC谷胱甘肽的主要活性化合物S -转移酶(GST)活动经过硅胶柱层析法纯化和制备高效液相色谱法。的内容6-MSITC芥末酱~ 550 - 556μg / g湿体重的芥末酱根。

3所示。6-MSITC对炎症的影响因素

炎症是最重要的一个宿主防御系统对组织损伤和病原体的入侵24]。在炎症过程中,巨噬细胞在诱导炎症酶发挥核心作用,细胞因子、趋化因子等炎性因素。通过巨噬细胞过度的炎症因素涉及许多炎性疾病的病理生理学,如类风湿性关节炎、动脉粥样硬化、慢性肝炎、肺纤维化和炎症脑部疾病(25,26]。脂多糖(LPS),革兰氏阴性细菌细胞壁的组成部分,激活巨噬细胞产生前列腺素E₂(铂族元素₂)cyclooxygenase-2 (cox - 2),一氧化氮(NO)诱导NO合酶(间接宾语),并通过激活多种炎性细胞因子信号通路(27,28]。因此,生物减少LPS-inducible炎症因素被认为是炎症的有效策略。

3.1。cox - 2

考克斯催化花生四烯酸合成前列腺素。有两种亚型的考克斯指定COX-1和COX - 2,这是由不同的基因编码。COX-1表达在大多数组织起来从而被认为是负责正常的生理功能(29日]。相比之下,cox - 2没有检测到正常组织或休息时,身体的免疫细胞,但它可以通过LPS诱导,炎性细胞因子,生长因子,和致癌物质30.,31日]。

6-MSITC抑制LPS-induced cox - 2表达和铂族元素₂在小鼠巨噬细胞细胞系RAW264和人类U937单核细胞的细胞而不影响本构COX-1表达式(11]。分子分析表明6-MSITC阻塞LPS-induced cox - 2的表达在转录水平。cox - 2的基因,独联体表演元素包括核转录因子κB (NF -κB), CCAAT / enhancer-binding蛋白(C / EBP)和循环AMP-response元素(CRE)已确定中发挥至关重要的作用在调节转录(32- - - - - -36]。此外,单一的NF -κB、C / EBP或CRE不能充分反应诱导cox - 2转录活动,和两种独联体表演元素至少招募达到最大诱导转录(32]。6-MSITC抑制LPS-induced cox - 2表达通过抑制转录因子结合的第一个327个碱基对cox - 2基因的5′侧翼地区(11]。此外,突变的一个NF -κB、C / EBP或CRE启动子元素并没有废除6-MSITC的效果。因此,抑制至少两种独联体元素需要达到的最大抑制作用6-MSITC cox - 2基因表达,这表明抑制6-MSITC对cox - 2表达的影响可以通过针对信号通路导致至少两个子元素包括NF -κB、C / EBP和CRE网站。

在鼠标RAW264巨噬细胞,cox - 2表达激活干扰素(IFN)γ和12 -O-tetradecanonoylphorbol-13-acetate (TPA)以同样的方式作为有限合伙人(13]。有趣的是,6-MSITC下调cox - 2表达有限合伙人和干扰素-γ但没有抑制TPA诱导的。这些数据表明,有限合伙人,干扰素-γ通过不同的通路,TPA调节cox - 2的表达,和6-MSITC充当一个强有力的抑制剂对LPS -或干扰素γ全身的cox - 2表达。

3.2。伊诺

没有产生内生的亚型在精氨酸代谢时NOS (37,38]。没有有许多重要的生物功能,包括肿瘤细胞杀死,主机防御细胞内病原体,神经传递,抑制血小板聚集(39]。然而,没有过剩是一个强有力的中介和监管机构的炎症反应40,41),也有多方面的作用在癌症的过程42]。没有从精氨酸合成NOS,存在着三种不同的亚型,包括内皮一氧化氮合酶(以挪士),神经元一氧化氮合酶(nNOS)和间接宾语(43]。伊诺是引起各种炎症刺激如有限合伙人和炎性细胞因子在巨噬细胞,肝细胞,内皮细胞(44- - - - - -46]。大量的没有催化伊诺在各种形式的炎症中发挥着关键作用和致癌作用46- - - - - -48]。

Noshita等。(49]调查6-MSITC和其他合成异硫氰酸酯的抑制活性与LPS-induced生产使用小鼠腹腔巨噬细胞和老鼠J774.1 macrophage-like细胞。测试中异硫氰酸酯,6-MSITC表示最强烈抑制没有生产。我们还报道,6-MSITC减少生产,这取决于抑伊诺表达在转录水平以及cox - 2表达(12]。

3.3。炎性细胞因子/趋化因子

干扰素等炎性细胞因子白介素(IL),(如果)和肿瘤坏死因子(TNF)扮演重要角色在调节免疫系统的50]。类似于铂族元素₂不,从巨噬细胞炎性细胞因子的生产过剩导致氧化应激,系统性炎症和细胞功能障碍。此外,趋化因子,趋化因子,是众所周知的多功能介质基因转录、细胞增殖、白细胞招募发炎组织(50]。陈等人。(51)进行DNA微阵列基因表达分析的巨噬细胞。在22050基因探针,有限合伙人调节406个基因的表达水平(基因探针总数的1.8%)和表达下调717个基因(基因探针总数的3.2%)≥3重。的基因数量受到6-MSITC由表达下调基因的58%由有限合伙人有限合伙人和47%的调节基因。基因本体论分析显示,该基因组织高度受到6-MSITC与“炎症反应、信号转导、细胞因子活动,水解酶活动,激酶活性,受体活动,转移酶活动,核酸绑定和细胞凋亡。“根据基因分析和实时PCR进一步确认,upregulation炎性细胞因子的基因,如il - 1β、il - 6和TNF,有限合伙人被6-MSITC减少。6-MSITC减毒IF-inducible基因的表达(IFI1和IFI47),参与IF-mediated细胞增殖和分化。IL的诱变以及受体(IL10ra, IL23ra, IL4ra)有限合伙人也减少了6-MSITC。这些结果表明6-MSITC抑制各种炎症基因可能解释其强大的抗炎作用。另一方面,6-MSITC恢复LPS-reduced CC趋化因子的表达水平(CCL11和CCL25), IL-3,受体(IL1ra12, IL8ra、TNFRSF23 TNFRSF4)来控制水平。总的来说,这些数据表明,6-MSITC可能调节炎症和抗炎细胞因子的表达。

4所示。6-MSITC对转录的影响监管参与炎症因素

4.1。增殖蛋白激酶(MAPK)

MAPK信号通路发挥重要作用的调节炎症反应和协调许多基因编码的诱导炎症因素(52- - - - - -54]。MAPK有三个主要的亚科成员包括extracellular-regulated蛋白激酶(ERK), p38激酶,c-Jun NH₂蛋白激酶(物)。每个MAPK活性形式的磷酸化,激活其他激酶或转录因子,从而改变等目标基因的表达cox - 2,进气阀打开,炎性细胞因子(3,34,54]。我们的数据表明,6-MSITC阻塞LPS-induced MAPKs和MAPK激酶的磷酸化(MAPKKs) [11]。此外,MAPK-specific抑制剂U0126 MEK1/2, SB203580 p38激酶,和SP600125物证明LPS-induced cox - 2表达部分治疗单一抑制剂的抑制。然而,两个抑制剂的联合治疗显著降低cox - 2的表达。特别是cotreatment三抑制剂完全抑制cox - 2的表达。因此,这些数据表明,三个MAPK通路合作激活cox - 2表达,和6-MSITC减毒cox - 2表达通过阻断所有三个MAPK通路。另一方面,只有JNK-specific抑制剂SP600125抑制LPS-induced伊诺表达式,而ERK-specific抑制剂U0126和p38-specific抑制剂SB203580没有显示,只有物途径需要伊诺表达式,和6-MSITC可能抑制伊诺表达式通过阻断物磷酸化。

4.2。激活蛋白1 (AP-1)

AP-1,小君的异质二聚体(c-Jun,小君B, JunD)和安全系数(cfo,安全系数B, Fra-1 Fra-2),在炎症反应中起着重要作用[54,55]。AP-1最低限度激活在正常生理条件下,但显著激活炎症刺激,像有限合伙人55]。AP-1绑定激活启动子元素,cox - 2等调节炎症基因的转录,进气阀打开,TNF- - - - - -α,il - 1β,il - 6 (55]。c-Jun 6-MSITC完全抑制LPS-induced磷酸化,是一个主要组成部分AP-1 c-Jun / c-Fos异质二聚体形式(11,12]。MAPK信号通路抑制剂显示ERK和物协同调节cox - 2的表达通过激活AP-1因为SP600125 U0126,但不是SB203580,抑制c-Jun磷酸化(11]。此外,SP600125抑制c-Jun磷酸化和伊诺表达式,表明6-MSITC可能抑制伊诺表达式通过阻断JNK-mediated AP-1激活(图2)[12]。

4.3。分子和C / EBP

cox - 2基因的启动子区域包含和C / EBP分子的结合位点。LPS-induced磷酸化分子和核易位的C / EBP可以通过CRE站点和调节基因表达cox - 2 C / EBP网站,分别是(56- - - - - -58]。几行研究表明绑定的CRE网站取决于分子的磷酸化分子(33,59,60),结合C / EBP cox - 2启动子之前核易位的C / EBP [28,56,61年]。6-MSITC抑制LPS-induced磷酸化分子(11]。此外,LPS-induced C / EBP的表达式和核易位δ,但不是C / EBPβ是被6-MSITC [11]。MAPK抑制剂所做的分析表明,ERK和p38激酶通路协同调节cox - 2的表达通过激活分子和C / EBPδ因为ERK-specific抑制剂U0126 SB203580 p38 kinase-specific抑制剂抑制磷酸化分子和C / EBPδ表达,但JNK-specific抑制剂SP600125没有。因此,6-MSITC阻塞LPS-induced cox - 2表达通过抑制ERK和p38激酶信号级联导致分子的激活和C / EBPδ(图2)。伊诺基因的启动子区域还包含C / EBP的结合位点。尽管6-MSITC抑制ERK和p38激酶信号级联导致C / EBPδ,U0126 SB203580没有影响LPS-induced伊诺表达式(12]。检验员等。报道,C / EBPβ可能涉及伊诺基因表达与增效剂NF -κB在初级鼠肝细胞(62年]。我们的数据表明,有限合伙人没有影响C / EBP的核易位β(11]。这些数据表明,LPS-induced伊诺表达式,它降低了6-MSITC,没有参与C / EBP伊诺基因启动子的结合位点。

4.4。NF -κB

NF -κB是参与炎症基因的诱导和激活的炎症反应在病毒和细菌感染63年,64年]。先前的分析表明,许多天然化合物抑制LPS-induced cox - 2的表达,进气阀打开,炎性细胞因子抑制剂通过阻断退化κ(我κB) -α在老鼠巨噬细胞细胞56,65年,66年]。然而,6-MSITC没有影响我的磷酸化和退化κB -α和核易位p65 [11,12]。因此,6-MSITC可以抑制炎症因素没有压制我κB降解。

4.5。Janus激酶(激酶)信号传感器和催化剂的转录(统计)

JAK-STAT通路是一个重要的炎症信号通路。木菠萝的家庭,一种蛋白质酪氨酸激酶(PTK),包含四个成员,JAK1, JAK2, JAK3,和酪氨酸激酶2 (TYK2),不同的监管,以应对各种细胞因子(67年]。绑定的配体受体激活木菠萝的磷酸化,后来导致统计磷酸化。磷酸化状态把核和调节靶基因的转录,如伊诺和cox - 2和炎性细胞因子/趋化因子(68年- - - - - -70年]。我们的数据表明,AG490 (JAK2-specific抑制剂)废除LPS-induced cox - 2的表达(未发表的数据)和间接宾语(12]。此外,AG490减少LPS-induced c-Jun磷酸化,AP-1的重要组成部分,C / EBPδ激活。分子分析和AG490 SP600125证明JAK2徒上游物导致AP-1激活,和物不能调节C / EBPδ激活。此外,6-MSITC阻塞LPS-induced JAK2磷酸化及其下游通路。综上所述,JAK2可能上调炎症因子的表达通过统计磷酸化的感应,C / EBPδ表达式,JNK-mediated AP-1激活。此外,6-MSITC抑制LPS-induced JAK2磷酸化导致炎症因子的诱导(图2)。

5。结构活性的关系

根据下午三点的烷基链的长度,有很多类似的下午三点(图3)。4-MSITC,也称为萝卜硫素,是一个主要的ITC西兰花(71年),和2-MSITC 8-MSITC是人工合成72年]。cox - 2和伊诺表达的抑制效力增加取决于烷基链伸长(11,12),这表明抑制性的烷基链长度是非常重要的活动。

Noshita等。(49]合成了一系列异硫氰酸酯(图3基于6-MSITC检查抑制对LPS-induced巨噬细胞中没有生产活动。替换ITC组与硫氰酸6-MSITC组(1 - (methylsulfinyl) 6-thiocyanatohexane [49)没有抑制作用,表明抑制作用可能完全取决于其国贸集团。烯丙基异硫氰酸酯的烷基链伸长也增加他们的亲油性(日志P值),这表明炎症因素的抑制效力异硫氰酸酯可能与他们的日志P值。此外,替换methylsulfinyl集团在6-MSITC甲酰(6-isothiocyanatohexanal [49,73年]),methylsulfanyl (1-isothiocyanato-6 - (methylthio)己烷49,74年),或者一个甲基(n己ITC (49]),减毒的抑制活性。极地表面积(PSA)这些类似物的价值低于6-MSITC。此外,异硫氰酸酯的抑制效力显示更好的相关性与PSA值而不是他们的日志P值。综上所述,6-MSITC强有力的生物活性,因为它高PSA值和一定程度的日志P值(49]。

6。细胞吸收6-MSITC

我们调查的影响6-MSITC fluorescein-labeled绑定的有限合伙人的LPS受体,流式细胞仪分析和数据表明6-MSITC不能影响有限合伙人的绑定在质膜受体RAW264细胞(未发表的数据)。因此,6-MSITC对LPS受体之间的相互作用没有影响。几项研究已经揭示了异硫氰酸酯的代谢在几个细胞系(4,70年,75年- - - - - -77年]。异硫氰酸酯似乎穿透细胞膜与细胞内快速扩散和共轭减少谷胱甘肽(GSH)通过他们的ITC组(n = C = S)。methylsulfinyl集团(CH₃- s (= O))和烷基链的长度6-MSITC可能导致细胞膜通透性(49]。谷胱甘肽是一种重要的细胞内氧化还原缓冲,出口减少的主要形式,作为一种二硫(GSSG),或二硫化混合硫醇(GSSR)和蛋白质(78年]。细胞内的氧化还原状态,反映在谷胱甘肽(GSSG [79年),已被证明是相关的炎症基因的调节(80年]。然而,详细的GSH-conjugated异硫氰酸酯和信号通路参与炎症之间的关系因素尚不清楚。未来的研究需要阐明的角色GSH-conjugated 6-MSITC LPS-induced细胞信号通路。

7所示。结论

我们已经表明,6-MSITC抑制了炎症等因素cox - 2,进气阀打开,炎性细胞因子在转录因子/促进剂的水平。MAPK信号通路的一个重要途径参与炎症反应,和6-MSITC抑制所有三个转录因子激活MAPK途径的。MAPK抑制剂的分子分析揭示转录因子之间的关系,6-MSITC MAPKs抑制。6-MSITC块LPS-induced cox - 2表达通过抑制ERK和p38激酶信号级联导致分子的激活和C / EBPδ,通过抑制物联导致AP-1激活。另一方面,6-MSITC变弱伊诺表达主要是通过阻断AP-1激活。此外,6-MSITC抑制JAK2信号通路,通过统计磷酸化上调炎症因子的表达,C / EBPδ表达式,JNK-mediated AP-1激活。我们也澄清了下午三点类似物的结构与活性关系。6-MSITC潜在有用性作为抗炎剂,因为其高PSA值和一定程度的日志P价值。

近年来,大量的流行病学和实验动物研究显示强大的抗炎和chemopreventive天然产物的影响。分子机制的说明天然化合物的行动可能进一步洞察他们的潜在有用性抗炎剂。6-MSITC进一步研究抗炎作用的临床试验将大大扩大6-MSITC作为抗炎剂的发展。

确认

这项工作是由“科学技术研究合作可持续发展(SATREPS)”支持的日本科学技术振兴机构(JST)、日本国际协力机构(JICA),并从jsp日中医学交流项目。

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