伽马氨基丁酸一个受体配体的离子通道药物与多个目标的治疗应用。最值得注意的是,这些药物包括苯二氮平类药物、催眠Z-drugs(唑吡坦、zopiclone zaleplon),和巴比妥酸盐。苯二氮卓类迅速取得优势地位次要镇静剂时诞生于1960年代,但此后失宠,故事是这样一个“好药物可以坏”(1]。然而,苯二氮卓类保持精神药理学的中流砥柱,但自己的公众形象的下降是封装的五颜六色的评论戈尔曼(2]他说“苯二氮平类药物的处方喜欢看色情。随机如果你问一个人如果他看色情,他会极力否认,但必须有人因为它每年十亿美元的业务。同样的,如果你问一个医生,如果他规定安定、阿普唑仑或安定,他或她会说当然不是 。然而,像色情、苯二氮卓类药物处方全世界带来数十亿美元的收入,所以有人必须处方”。最近,有死灰复燃的GABA的兴趣一个受体药理学已构成了小说的发展基础调节器离散种群的受体家族(3]。

在过去的25年左右相当大的GABA的分子生物学的进步一个已经确定了多种亚型的GABA受体一个受体。因此,伽马氨基丁酸一个受体heteropentameric总成的蛋白质来自一个家庭由16个成员国 。尽管大量的理论pentameric组合,幸好只有大约20个描述了配置本地受体(4]。不同的方法已经被用来更好地了解这些不同亚型的角色在中枢神经系统的生理和病理生理学。这些策略包括一代的转基因小鼠模型,用来描述不同亚型的功能,和subtype-selective药理化合物的识别形成的基础假设subtype-selectivity可能导致选择性治疗(例如,anxioselective药物没有镇静)。这些策略的结合导致了新兴科学依据小说subtype-selective药物治疗的应用程序(例如,在神经性疼痛,自闭症,精神分裂症、阿尔茨海默症和中风),和这些不同的假设一致的临床数据subtype-selective药物在人体试验表明小说药理学相对于已知药物抑制伽马氨基丁酸一个受体。在这个特殊的问题,文章侧重于分子遗传学的各个方面以及GABA的临床前和临床药理学一个受体。

美国Nickoll等人在他的论文关注小说通过积极调节GABA的药物治疗机会一个- - - - - - 受体选择性的小说没有镇静止痛剂,认知障碍,或滥用。测试这些化合物在动物模型中炎症和神经性疼痛,辅以体内电生理学,他们强调需要足够的功效GABA的亚型有关一个受体除了选择性。c . Vinkers苯二氮和b·奥利弗探索机制宽容和得出结论,没有统一的潜在机制可以看见但是强调,因为这是一个重要的治疗问题方面目前销售gaba ergic药物,它是一个重要的区域调查与新兴亚型选择性方面的化合物。

伽马氨基丁酸一个- - - - - - 和GABA一个- - - - - - 受体是位于extrasynaptically,调解紧张性抑制神经传递在中枢神经系统,有不同的生物物理、生理、药理属性相对于伽马氨基丁酸一个- - - - - - 受体的主要synaptically所在地。j . Braudeau等人关注选择性GABA的负面调节器一个- - - - - - 受体作为一种独特的认知增强策略在唐氏综合征(DS),通过说明选择性的化合物 5 ia诱导基因表达(c-fos和弧)和救助受损基因表达在Ts65Dn DS的小鼠模型。复合 5 ia已经显示了人认知增强的迹象。目前,罗氏制药公司正在评估一种化合物在唐氏综合征(RG1662),进而研究这条线的相关性可能减少认知负担阿尔茨海默病是明确的。a·克拉克森评论GABA的复杂作用一个/受体在脑缺血中风,中风动物模型表明,治疗的 选择性负变构调制器l - 655708可以提高功能恢复延迟但不是当给定后,有趣的是,当给定的时候中风。假设extrasynaptic GABA ergic函数的衰减可以被抵消增加有益的紧张性抑制GABA浓度增加,结果在peri-infarct地区。因此,治疗策略基于GABA的抑制解除一个- - - - - - 或伽马氨基丁酸一个- - - - - - 体内受体可能援助恢复功能。

a·c·埃林顿等人建议GABA的负面调节器一个- - - - - - 受体作为小说失神癫痫的治疗选择鉴于增强GABA ergic函数已经证明在失神癫痫动物模型,增强GABA和化合物一个函数可以产生没有发作。当然这个建议是与经典的治疗癫痫的方法通过增加抑制性神经传递,但是作者优雅展示关键丘脑皮层的电路产生的相关性脑电图签名常见动物和人与高表达和相关性 受体人口在这个电路。m . w .暗示GABA Hulin等人关注文学一个受体和neurosteroids酒精的协调行动。他们描述了neurosteroid脱氢表雄酮(DHEA),减少酒精摄入量在老鼠和广泛的行为是一种消极GABA的调制器一个这个分子受体,尽管基因组的影响使问题复杂化。尽管如此,作者强调GABA的潜在作用一个- - - - - - 受体在介导脱氢表雄酮的影响在减少饮酒;尽管这是一个有争议的领域。

x陈等人使用比较药理学方法证明subtype-selective GABA在人类志愿者一个药物产生药效的影响,只有部分重叠与苯二氮卓类。例如,伽马氨基丁酸一个- - - - - - 选择性药物TPA023诱导损伤的眼跳峰值速度但不引起身体影响或损害关注志愿者。小说药理的亚型选择性使用转基因小鼠模型化合物在人反映临床前数据和subtype-selective工具,表明分子神经科学可以翻译到诊所和指导药物开发。

本文由b . h . Bentzen和m . Grunnet给一些洞察的药物开发的新化学实体,特别专注于心血管(CV)的安全。显然很多苯二氮卓类注册临床使用的监管环境明显不同于今天的。因此,在发展中小说subtype-selective调节器,假设不能安全性和毒理学。这些作者使用麻醉动物和孤立的心来强调,苯二氮卓类的简历效果高度依赖于动物的意识状态,对简历的评估未来小说gaba ergic分子。

鉴于GABA ergic药物的广泛的治疗成功跨越各种迹象和新兴的理解subtype-selective药物的药理学功能型和临床,伽马氨基丁酸一个显然是一个高度制药靶点受体类临床前与临床过渡/翻译策略exist-desirable品质在当今高度复杂的药物开发和监管环境。这个特殊的文章给这各种各样的问题探讨的主题关于选择性地针对GABA的治疗效用一个受体,提供地基理解潜在的未来的重要药物。

Naheed r .阁下
约翰Atack
基斯Wafford