文摘

背景。目标是(我)评价急性肺结核(PTB)的影响和抗结核治疗的关系AST, ALT,肝毒性和GGT水平缺乏条件相关;(2)评估AST的速度和改变的时候,ALT和GGT。设计和方法。未来的后续的40个成年人(21岁男性;平均年龄的 年)活动性肺结核在初始阶段和延续阶段抗结核。结果。只有3% ( )开发了一种瞬态和良性的ADR在30天不中断的抗结核治疗。在正常范围,GGT显著降低从0到60天,天虽然AST和ALT显著增加,分别。0-day 60天,期间有一个重要的,负的,独立的关联GGT和AST。结论。最初的两个月导致氧化应激的重要改进。氧化标记的值在正常范围可能预测低的ADR。

1。背景

生物标志物的概念是非常重要的。生物标记的作用是现在在指导药物开发决策和成倍增加的个性化医疗。不预测生物标志物或休闲的一种疾病,但它可以预测病人的反应化合物通过识别特定的病人群体更容易应对药物治疗或避免特定不良事件(1]。

患者的肺结核(PTB)的显著改善氧化应激和炎症反应的抑制最近报道最初的两个月治疗后(2]。然而,文献表明,即使是在六个月后成功的化疗,肺结核仍然与脂质过氧化物水平增高和低血浆浓度的抗氧化剂如维生素E (2,3]。

在化疗之前,分枝杆菌诱导活性氧(ROS)生产通过激活单核和多形核白细胞。因此,肺结核是特点是可怜的抗氧化剂防御,使氧化宿主组织损伤(3,4]。Yasuda等人发现,超过50%的113例肺结核病例与正常肝功能入院时显示的转氨酶异常加重药物管理,后4周上涨了80%,8周(5]。

近33%的世界人口感染结核分枝杆菌生活在发展中国家包括布拉柴维尔,刚果共和国(6]。Anti-PTB与毒品有关的不良反应(7)包括良性或致命的肝转氨酶升高没有任何干预(8,9]。世界卫生组织(世卫组织)建立了一个主要的直接观察治疗策略短期课程(点),采用刚果共和国,我们的国家。潜在的肝毒素的一线抗结核药物的疗程isoniazide,利福平,吡嗪酰胺(10]。

下列条件增加抗结核药物引起肝炎的风险:营养不良、过度饮酒、老化、慢性肝脏疾病,包括病毒感染(乙肝病毒、丙肝病毒和艾滋病毒/艾滋病),女性性别、种族(亚洲人),并发酶诱导物,管理和合规不足(7,9,11,12]。

1.1。基本原理

没有相关数据的时间观察肝酶和药物不良反应(ADR)在肺结核病人。这些信息有助于确定是否公开药物肝脏功能障碍发生时应停药。的确,Yasuda等人表明,较高的情况下高峰值和恶化在转氨酶tendency-delayed正常化(5]。

与当前和增加兴趣氧化应激(3),重点是开发功能性生物标记物的氧化应激与gamma-glutamyltransferase等流行病学和临床意义(GGT) [13- - - - - -15)和丙氨酸转氨酶(ALT) [15),除了天冬氨酸转氨酶(AST) (14]。因此,本研究的首要目标是评价急性肺结核(PTB)的影响和抗结核治疗关系AST, ALT和GGT水平缺乏条件相关的肝毒性。这项研究的第二个目标是评价率和时间,模式改变的AST、ALT、和GGT与ADR在这些个性化的相关条件。这个分析的结果的临床课程的肺结核病人抗结核中心将帮助建立预防措施对肝酶升高和氧化应激的背景活动抗结核治疗。

2。材料和方法

2.1。研究设计

本研究经当地研究伦理委员会批准的卫生科学学院Marien Ngouabi布拉柴维尔大学刚果共和国。这项研究是一个跟踪预先进行口头同意后根据《赫尔辛基宣言》获得成人患者抗结核中心在布拉柴维尔,刚果共和国,非洲中部,2003年9月至2004年9月。

入选标准的研究包括典型的活性肺结核的症状与体征:慢性咳嗽、慢性发热、出汗、fibrocavitary肺渗透在胸部,和至少一个痰标本染色阳性Ziehl-Neelsen抗酸杆菌。肺结核的诊断是基于标准包括一个积极的文化结核分枝杆菌或消极文化与临床和放射学特征和对治疗的反应符合结核病或组织学研究[16]。

排除标准年龄< 18岁,年龄> 50岁的条件与抗结核药物引起肝炎的风险很高7,9,11,12),吸烟、药物使用史、输血前,治疗肺结核、共存肺部病理学,肾功能衰竭,糖尿病,疑似耐多药耐药(MDR)和广泛耐药结核病(XDR),和额外的标准对女性怀孕或哺乳期,或女性月经来潮时,采血。

根据世卫组织建议的标准(16),患者的异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇初始阶段,其次是在延续相异烟肼和利福平。大约10毫升静脉血是使用一次性塑料注射器从肺结核病人抗结核治疗开始之前(0时间)和结束的第一个月(30天)和第二个月(时间60天)的初始阶段,并立即转移到一次性平原管。

2.2。实验室分析

静脉血还在延续的最后阶段,在15天内和延续阶段结束后45天。血清血液离心后分离,保持冻结在前20°C−被分析在布拉柴维尔的国家公共卫生实验室,刚果共和国。

血清AST被动态评估的决心。苹果酸脱氢酶催化的反应与草酰乙酸βnadh2通过形成乳酸β河畔。血清ALT被动态评估的决心。乳酸脱氢酶催化丙酮酸的反应βnadh2通过形成乳酸β河畔。血清GGT被一个酶比色法评估。所有实验室测量进行了使用生物群系rieux试剂和自动分析仪(视觉、生态区rieux马西l 'Etoile,法国)。

interassay系数的变化这些实验室测量如下:AST: 0.8%;ALT: 0.5%;GGT: 0.6%。intraassay系数的变化在0.87 - -2.1%区间内。

2.3。监控

参与者也跟着期间临床抗结核治疗课程。有害或对药物反应意外发生在常用剂量在人类16据报道。

2.4。统计分析

研究的数据表示为连续变量均值±标准差和作为分类变量的比例(%)。

单向方差分析(方差分析)与Bonferroni事后测试多个比较被用来比较AST, ALT, GGT意味着整个周期的起始阶段(第0天、30天、60天)和延续的阶段(在治疗结束时,15天,45天结束后延续阶段)。学生t以及服务比较肝酶抗结核治疗前和结束后的平均意味着全球治疗。Linear-by-linear联系 对于趋势比较AST的ADR在昆泰的比例,ALT和GGT。

简单的系数” 之间的“测定肝酶,而多元线性回归是装有GGT因变量和年龄、AST、ALT和独立变量的平均值从基线和初始阶段的结束,在30天内(1个月),点火后60天(2个月)的抗结核治疗。剩余的假设进行测试分析(区别实际和预测评分):直方图的残差因变量对自变量残差,和正常的概率。一个 值< 0.05被认为是具有统计学意义。SPSS为Windows版本19.0(美国SPSS Inc .,芝加哥,IL)是用于分析的数据。

3所示。结果

3.1。研究人口的特征

研究样本包括40例(52.5%) 是男性,47.5% 女性与性别比例几乎1人:1女人和年龄 年)。

3.2。美国存托凭证

在启动初始阶段后的30天,1例(3%)有经验由于自治的2片复方磺胺甲恶唑瘙痒。他短暂轻度肝功能缺陷定义的峰值血清酶(AST、ALT和GGT大于两倍的正常范围的上限:AST < 26 UI / L, ALT < UI / L和GGT = 7-34 UI / L),呕吐,腹泻,但没有黄疸。因为肝脏酶和正常化缓解瘙痒和胃肠道症状发生后两天的抗组胺剂治疗,抗结核药物并没有停止。然而,30天的肝酶值这个病人也没有包含在所有的统计分析。

3.3。肝酶的变化

AST的平均值( UI / L)、ALT ( UI / L)和GGT ( UI / L)抗结核治疗前没有不同(方差分析, )从这些观察到的连续相(AST = UI / L;ALT = UI / L;GGT = UI / L),在15天结束后延续阶段(AST = UI / L;ALT = UI / L;GGT = UI / L),在一天结束后45延续阶段(AST = UI / L;ALT = UI / L;GGT = UI / L)。

然而,在两个月的抗结核治疗的初始阶段,AST值(SD: 3.1 VI / L天0;0.1用户界面/ L 30天;5.4用户界面/ L 60天)显著增加(方差分析, ),而GGT值(SD: 2.8 UI / L天0;5.3用户界面/ L 30天;4 UI / L 60天)显著降低整个时间(方差分析, ),分别(图1)。

(一)
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(b)
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(c)
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图1
变化的AST、ALT和GGT在初始阶段的两个月与他们Bonferroni事后测试。* 0与天30天: ;第0天与60天: 。*天30和60天: 。

在每次初始阶段的抗结核治疗,肝酶是一个重要和积极的相关性观察(表1)。水平和GGT和AST之间联系的强度与抗结核治疗持续时间增加。最高水平的关联GGT和ALT, AST和ALT之间,30天开始后的最初阶段。在抗结核治疗的初始阶段和在调整了混杂因素(年龄、性别、AST和ALT)和识别的独立因素GGT在每个评估时间,调整之间有显著的线性关系 广场定义GGT的变化和不同时间的评估(表2)。在30天0和抗结核治疗后,只会增加ALT是GGT的重要解释变量的变化。在抗结核治疗后的60天内,52%的GGT的浓度明显变化和独立解释的AST和ALT水平下降(图2)。

表1
简单相关系数 根据初始阶段之间的肝酶治疗时间。
表2
多元线性回归GGT水平第0天、30天,从初始阶段后60天,抗结核治疗。
(一)
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(b)
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图2
多元关系AST (a), ALT (b)和GGT 60天点的初始阶段。

在0-day 60天,平均的值 UI / L, UI / L UI / L报道AST、ALT和GGT,分别。有一个消极和60天0-day AST值之间的显著相关性( ; )ALT值( ; ),和GGT分别。然而,一个积极的和非常重要的协会之间注意到60天0-day AST值( ; ),60天0-day ALT值。在调整了年龄、ALT和性行为,23.8%的60天0-day GGT值的变化对减少被解释为增加60天0-day AST值(标准误差= 0.063; )如下:Y (GGT) = 20.8 - -0.494 AST。图3描述了直方图和正常的曲线 - - - - - - 情节与天0-day 60 GGT值作为因变量,反映了初始阶段抗结核治疗的影响:多元和负面关联GGT和AST。

(一)
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(b)
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图3
频率分布直方图(a)和正常 - - - - - - 情节regression-standardized残留(b)为因变量和GGT AST是唯一独立的行列式(c)在白天0-day 60抗结核治疗的初始阶段。

4所示。讨论

在这项研究中,ADR的发生率仅为3%,偶然的,短暂的,良性的复方磺胺甲恶唑和由于自治。这种海拔肝转氨酶的速度是传统的间隔内7),但低于50 - 75%的水平在东欧和亚洲国家ADR报告(17]。ADR发生前30天内发起的抗结核治疗通常由不同的研究报告(17,18]。伴随使用复方磺胺甲恶唑或其他肝毒素的药物也建立了作为anti-TB-induced肝损伤的危险因素(7,9,11,12]。

观察GGT水平显著下降趋势的开始点的初始阶段的结束。这是因为最初的两个月治疗导致显著改善氧化应激和炎症抑制由活性肺结核(2,3]。老化,已经与氧化应激(19),是本研究的排除标准,因为老年患者氧化应激和肝毒性的风险更大,可能是因为免疫机制。

在肺结核,中性粒细胞、单核细胞和巨噬细胞,动员摧毁分枝杆菌并产生大量的活性氧和脂质过氧化作用20.- - - - - -22]。从黑人和白人获得一系列数据表明,血清GGT在其正常范围可能是氧化应激的早期标志(13]。血清GGT的变化在这项研究中,除了一种良性患者ADR,点之前和之后都在正常范围内。抗氧化剂的缺乏使肺结核病人不能应付他们增加氧化应激(21]。

用进步的点在两个月的初始阶段,基线GGT和AST之间的关系,以及GGT和ALT之间改变,分别。GGT和ALT之间的关系变得不重要在考虑0-day 60天的平均值。这意味着抗结核可能抵消基线(第0天、30天、60天)协同行动GGT和ALT标记的氧化应激(15]。然而,在考虑肝酶的日0-day 60均线,只有AST是消极的、明显和独立与血清GGT在这些黑色的肺结核病人。

5。临床意义

本研究将有重大影响的理解氧化应激标志物和肝酶在个性化点。系统的步骤在抗结核治疗肝毒性的预防建议。这些建议包括病人和方案选择优化收益超过风险。教育患者自身给药的药物干扰的抗结核药物,以避免是强制性的。

在抗结核治疗的头两个月,ALT, AST,建议和GGT监测。如果血清GGT是氧化应激的标记抗结核在初始阶段的目标,它可能具有重要意义的临床和流行病学,因为测量血清GGT很简单,可靠,而且不贵。评估是很重要的在肺结核病人点摄入的水果和蔬菜,富含抗氧化剂。必须特别注意在老年患者风险更大的毒性,因为潜在的可怜的抗氧化机制(3,23]。

氧化应激由于肺结核抗结核治疗肝毒性和加重,造成严重的肺结核可以减少辅助治疗与饮食植物化学物质和抗氧化剂24,25]。

5.1。研究的局限性

这项研究是有限的在某种程度上,监测AST、ALT、GGT没有执行每月从初始阶段的结束和延续的最后阶段。

6。结论

本研究得出结论:氧化应激标志物正常范围内开始前抗结核治疗和考虑条件相关的肝毒性活性肺结核的病人可能预测优秀的抗结核药物的耐受性和非常低的ADR。

减少血清GGT,对比增加血清中AST和ALT,应该反映在密集的抗结核治疗的效果和初始点的两个阶段。复方磺胺甲恶唑诱发氧化应激的瞬态增强由于结核病本身和抗结核化疗。

临床医生应该教育患者危险因素的抗结核treatment-induced肝毒性,以及他们应该警惕条件与氧化应激和抗氧化系统的不足。

利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

确认

作者感谢所有参与研究的病人和承认援助收到抗结核中心和国家公共卫生实验室在布拉柴维尔,刚果,在这个研究。