文摘
尽管几十年的基础和临床研究,我们了解苯二氮卓类往往随着时间的推移失去功效(公差)至少是不完整的。看来,宽容发展相对较快的苯二氮卓类镇静和抗惊厥的行动,而公差抗焦虑药和失忆的效果可能不开发。根据这些证据,我们回顾当前的证据neuroadaptive机制苯二氮宽容,包括(我)的变化受体(受体亚基表达和耦合),(2)细胞内变化源于转录和神经营养因子,(3)ionotropic谷氨酸受体(iv)其他神经递质(5 -羟色胺、多巴胺和乙酰胆碱系统),和(v) neurosteroid系统。从大方差,在研究中,看来要么是不同的(同时)宽容机制发生取决于苯二氮的效果,或致耐机制取决于激活受体亚型。重要的是,没有宽容发生的令人信服的证据α亚基subtype-selective化合物苯二氮现场。
1。介绍
发展在1960年代后不久,苯二氮卓类变得非常受欢迎,因为他们对许多可取的影响如减少焦虑、抗惊厥的属性和myorelaxation结合,而低毒性(1]。然而,它们的使用与许多副作用阻碍他们的长期使用,包括镇静、遗忘、认知障碍、共济失调。尽管指南一般建议限制苯二氮卓类短期使用,长期使用仍经常发生。慢性苯二氮卓类药物治疗可能导致苯二氮的发展依赖(2]。苯二氮卓类药物依赖dsm - iv标准由各种心理(行为)和身体症状,包括宽容,戒断症状当停止摄入药物和剂量升级(3]。事实上,长期治疗的患者一些效果变得不那么敏感的苯二氮卓类(公差)可能包括抗惊厥的、镇静、催眠和myorelaxant苯二氮平类药物的影响。同时,苯二氮卓类药物停药可能导致的外观特征戒断综合征与高度焦虑,失眠、感觉障碍(4]。事实上,宽容和撤军可能是两个相同的代偿机制的表现,与退出时发生平衡苯二氮效应[缺席5]。这是支持的事实,强烈诱导苯二氮的影响是相反的戒断症状,而葡萄糖Papez电路使用的变化(包括扣带皮层和乳头体)也被观察到在撤军,暗示一个共同的电路在戒断过程中(6]。然而,身体依赖性(通常定义为戒断症状)不需要宽容,和宽容可能会没有任何的迹象,身体依赖性(7]。
目前,尽管几十年的基础和临床研究,我们了解苯二氮卓类往往随着时间的推移失去功效(即。、宽容)至少是不完整的。这里我们回顾当前知识neuroadaptive机制苯二氮宽容。本文并没有特别上瘾的苯二氮卓类的属性及其对多巴胺系统或其潜在滥用倾向的影响(包括他们的非医疗使用在流行文化中),这是其他地方的详细描述(8- - - - - -10]。
苯二氮宽容被认为构成一种自适应机制后慢性治疗,而且可能因此被视为神经可塑性的一个例子。一直在努力解释公差在分子或功能的GABA水平一个因为古典(非选择性)苯二氮卓类受体调节抑制GABA一个受体拥有α1,α2,α3,或α5子单元。另一方面,兴奋性谷氨酸系统也被牵连在苯二氮宽容的发展中发挥作用(5]。增强对动态过程的理解导致减少苯二氮有效性后慢性治疗会加速发展的化合物将保持疗效在治疗慢性(11]。事实上,增加知识不同的GABA的特定功能一个受体亚基导致小说的突破和更有选择性药物作用的苯二氮GABA的网站一个受体。它很有趣,但超出了审查的范围画比较苯二氮宽容和酒精承受力酒精在GABA(尽管效力较低)的行为一个受体(12]。
首先,我们将讨论GABA的分子基础一个受体系统之前仔细看看临床苯二氮公差方面的发展。然后,假定的苯二氮卓类药物耐受的分子机制将广泛讨论,紧随其后的是一节专门解决宽容与小说发展的问题和更有选择性苯二氮卓类的假定的耐受机制与传统的苯二氮卓类有关。从临床的角度来看,宽容的理解是很重要的,因为长期的苯二氮卓类药物治疗持续efficacy-using现有或小说,更有选择性药物,就可以向几组患者潜在的好处。
2。苯二氮卓类和系统
2.1。受体
伽马氨基丁酸一个受体组成的主要快速抑制大脑中神经递质系统。他们是由五个transmembrane-spanning子单元组装形成ligand-gated氯通道与各种可能的子单元(α1 - 6,β1 - 3,γ1 - 3,δ,ε,θ,π)导致GABA一个受体的异质性(13]。GABA的GABA有约束力一个受体增加带负电的氯离子的涌入,导致一个抑制性突触后信号(IPSP)。虽然在理论上可以预期,大量的单元组合伽马氨基丁酸一个受体被发现在典型的亚基组成最常见的受体亚型是由两个组成α,两个β,一个γ亚基(14)(图1)。原位杂交和免疫组织化学研究表明,伽马氨基丁酸一个受体单元显示一个明显的中枢神经系统与微分分布细胞定位模式,这表明GABA一个受体亚基有一个专门的函数(表1)[14]。总体而言,高表达的gaba ergic子单元存在于大脑皮质,海马、基底神经节(15]。gaba ergic子单元,α1,β1,β2,β3,γ2子单元被发现在整个大脑。相比之下,α2,α3,α4,α5,α6,γ1,δ子单元有一个特定的区域表达模式。的α1亚基是高度coassembledβ2和γ2子单元,synaptically位于神经元细胞体。伽马氨基丁酸一个包含一个受体α2或α3亚基不太丰富,codistributed与β3和γ2子单元。的α2子单元存在于大脑皮层、海马杏仁孔,和下丘脑,经常表达的表达呈负相关α1子单元。的表达α3亚基是最高的皮质,海马,杏仁核,丘脑和脑干,虽然它也表达了在单胺能的神经元(例如,在脑干中缝核、蓝斑)和前脑胆碱能神经元。α5子单元主要是表达在海马体组成diazepam-sensitive GABA的15 - 20%一个受体(16]。关于细胞定位,从形态不同的皮质和海马锥体细胞接收输入gaba ergic中间神经元分布不同的锥体细胞部分取决于中间神经原的类型(例如,吊灯和篮子细胞)与专门的突触后的表达α子单元(17,18]。
因此,伽马氨基丁酸一个受体亚型可能具有不同功能性质依赖于亚基组成,导致了GABA信号复杂性(13]。此外,伽马氨基丁酸一个受体发现synaptically extrasynaptically。突触受体通常包含γ子单元和调解快速阶段伴随着瞬态抑制GABA浓度高(16]。相比之下,GABA有更高的效力(在μextrasynaptic GABA浓度)一个通常包含一个受体δ亚基,优先组装α6或α4子单元,缓慢脱敏动力学(20.]。同时,α5子单元可能是局部extrasynaptically [21]。Extrasynaptic主音inhibition-which不是由benzodiazepines-is建议修改调节神经元网络在整个大脑的兴奋性。
2.2。苯二氮卓类的非特异性Subunit-Specific药理学
经典的苯二氮卓类变构调节GABA-induced IPSPs GABA通过绑定到苯二氮的地点一个包含一个受体α1,α2,α3,或α5亚基结合β和一个γ2亚基(图1)。在伽马氨基丁酸苯二氮卓类的具体结合位点一个受体位于之间的α和γ亚基。相比之下,苯二氮卓类不与GABA交互一个包含一个受体α4——或者α6亚基。除了苯二氮卓类,其他类可以绑定到GABA的药物一个受体复杂,包括一些抗惊厥药物,酒精,巴比妥酸盐,neurosteroids,一些麻醉剂(15]。这一事实无可古典苯二氮卓类绑定到不同α子单元导致假设抗焦虑药的药理,镇静,抗惊厥和myorelaxant属性可能进一步解剖。遗传和药理方法探讨了假设α子单元不同造成的不同影响古典苯二氮卓类包括点突变成特定的基因的方法α子单元(α1(H101R),α2(H101R),α3(H126R),α5(H105R)),将它们的功能没有改变GABA敏感性(对苯二氮卓类22]。GABA药理研究一个受体都集中在化合物的发展表明微分功效不同α子单元(13]。这些药物通常绑定以同样的亲和力α子单元(例如,α1,α2,α3,α5子单元),但有选择地改变能力增加GABA绑定到一个或更多的人。使用此策略,各种efficacy-selective(和一些affinity-selective)化合物开发与论争的优惠活动α1(唑吡坦和zaleplon),α2/3(TPA023 L838、417和SL651498),或逆争胜活动α5亚基(α5 ia、l - 655708和merck - 016)(参见表2)。
符合一个特定的gaba ergic子单元的中心定位和分布,这些遗传和药理方法证明了不同αGABA的子单元一个苯二氮卓类受体调节不同的影响。具体地说,α1包含伽马氨基丁酸一个受体可能调解镇静剂,失忆症,古典苯二氮卓类和抗惊厥的行动13,23]。相比之下,肌肉放松法和苯二氮管理主要是归因于后焦虑减少α2(也可能是α3)亚基激活24),而α5subunit-containing GABA一个受体似乎参与学习和记忆(25,26]。
根据本文的主题,研究调查的贡献gaba ergic子单元在苯二氮卓类药物滥用倾向,药物强化和宽容发展是特别感兴趣的。不幸的是,研究应用遗传和subtype-selective方法检查公差稀缺的发展。一项研究使用α亚单位点突变小鼠有牵连的一个关键的角色α5子单元一起α1子单元减少镇静功效的古典苯二氮安定慢性治疗后(27]。我们将在本文后面详细讨论这一发现。研究的背景使用subtype-selective身体依赖和滥用倾向调节器更丰富。使用自治制度的研究,结果表明:功效α1包含伽马氨基丁酸一个子类型的加固效果和戒断症状大大促进了苯二氮卓类(8,28,29日]。具体来说,TPA123,它仍拥有23%的内在活动α1单元仍然导致benzodiazepine-like药物强化和戒断症状,而TPA023 0%α1没有内在活动,即使在伽马氨基丁酸一个受体结合能力(8]。然而,仍有较低的可能性α2和α3功效TPA023可能导致药物强化和撤军的缺失。在支持,l - 838417还继续服药,即使它缺乏的功效α1亚型(30.]。在任何情况下,α5亚基可能不会直接参与的滥用潜力古典的苯二氮卓类α1喜欢催眠唑吡坦没有关联的α5亚基仍然导致在灵长类动物实行(30.]。这一发现表明,令人吃惊α5亚基可能参与宽容发展而不是在药物强化。因此,这些过程可以独立调节,尽管他们都纳入苯二氮卓类药物依赖的定义。
2.3。GABA的新陈代谢
苯二氮卓类增强GABA的抑制效应和GABA量效曲线转向左边,突触GABA浓度影响苯二氮卓类药物疗效。GABA从谷氨酸转化酶谷氨酸脱羧酶(GAD),保持细胞内的GABA水平和存在于两个独立的亚型(广泛性焦虑症65年和迦得67年)。与迦得的本地化67年在神经元的身体,迦得65年主要是表现在轴突码头,表明广泛性焦虑症的作用65年在突触神经传递和迦得的更一般的角色67年在调节GABA合成(32]。突触GABA从裂缝中移除到突触前突码头GABA转运蛋白(GATs)。到目前为止,已确定四个手枪亚型,高度表达了手枪1和手枪4是最广泛分布(33]。
3所示。苯二氮宽容的发展
之前检查的可能机制的发展长期接触苯二氮公差后,重要的是要审查其临床相关的证据和判断。总的来说,毫无疑问,苯二氮卓类极其有效地降低焦虑,睡眠延迟和防止抽搐。宽容最终认为发展似乎发生在不同的速率在不同程度上为每个苯二氮的影响(34]。临床前研究表明,宽容的镇静、催眠作用发生迅速,其次是公差抗惊厥的影响,而宽容的苯二氮卓类抗焦虑药的影响不存在或部分开发长期治疗后(评论,看到34- - - - - -36])。这些临床前研究已经广泛地查阅,和新颖的苯二氮卓类药物临床前研究公差已经在过去几年我们的知识有限,超出本文复制所有临床前数据公差发展。一般来说,临床前研究与临床协议不同的照片,尽管在大多数临床前研究,宽容是没有直接关系的应用剂量,给药间隔,或药物的血浆水平或半衰期。在这里,我们将重点关注的临床证据(率)宽容发展为每个苯二氮行动,尽管我们还将包括临床前研究在临床研究缺乏或不确定。
3.1。临床研究镇静、催眠宽容
低剂量benzodiazepine-dependent学科的一项研究显示一个完整的催眠活动独立于规定的苯二氮卓类药物的半衰期,即使大幅抑制快速眼动睡眠仍然发生(37]。同时,其他研究已经表明,慢性用户显示没有增加镇静或运动损伤后的急性应用苯二氮(38- - - - - -40]。此外,宽容benzodiazepine-induced降低反应速度显示10天后阿普唑仑治疗(41]。短效苯二氮卓类药物的口服三唑仑,最初改善睡眠诱导和维护,但延迟入睡和醒来的数量是两个星期后回到基线值三唑仑使用(42]。重要的是,清晨失眠与短效苯二氮卓类三唑仑和咪达唑仑显著恶化后7天的治疗(43]。然而,与三唑仑存在冲突的研究,没有任何宽容的发展(44,45]。另一项研究应用longer-acting苯二氮羟基安定(15或30毫克)26或54个晚上7 - 8受试者患有慢性失眠没有发现药物耐受性的发展由于长期羟基安定管理(46]。安眠药,消除半衰期相对较长,被证明是有效的为入睡和睡眠维持中期和长期使用(超过4周),即使白天镇静期间减少长期使用(47]。因此,尽管宽容迅速镇静效应出现在大多数的研究中,这些影响似乎最突出的苯二氮卓类只能用很短的半衰期。宽容可以因此取决于应用苯二氮卓类药物的半衰期。然而,这可能是一种过度概括,作为人体的审查表明,宽容略微后出现慢性与短效药物咪达唑仑和唑吡坦治疗,尽管短效药物三唑仑与公差(48]。大多数研究的局限性暴露的持续时间相对较短。另一个问题是,缺乏令人信服的证据以改善睡眠长期使用后(49),但这可能不是唯一的结果,宽容但也可以归因于一个广义缺乏有效性。苯二氮卓类的支持,在人类受试者,停药并没有减少睡眠质量一组相比,在苯二氮卓类52周后停止(50),甚至增加睡眠质量和慢波睡眠失眠患者停药后(51]。
3.2。临床研究抗惊厥的宽容
苯二氮平类药物的使用在更长一段时间癫痫是有限的由于公差的发展52]。符合临床前研究(53- - - - - -55)、宽容的发展在前几个月在30 - 50%的癫痫患者clobazam或氯硝西泮(56]。因此,苯二氮卓类规定只有在急性癫痫发作或癫痫持续状态。然而,在某些情况下,间歇使用可能会指出,这可能减少公差的可能性(57]。长期治疗的啮齿动物α1优惠复合CL218,导致亏损572 picrotoxin-induced发作(58]。与经典的苯二氮卓类相比,部分伽马氨基丁酸一个受体PAMs包括bretazenil并未导致一些临床前研究(抗惊厥的宽容54,59,60]。然而,据我们所知,这些药物还没有被测试(持续)在人类抗惊厥的活动,从而排除公司致耐癫痫患者的影响的结论。
3.3。临床研究在失忆的宽容
大多数研究发现持续的短期记忆损伤后急性苯二氮卓类管理在长期治疗的受试者(38,39,61年]。同样,没有发现对memory-impairing阿普唑仑的影响在为期10天的急性治疗(41]。然而,另一项研究报道宽容阿普唑仑的急性失忆症影响长期使用后(40]。主要关心的是失去记忆与苯二氮卓类药物使用可能是持久的,甚至在治疗后停药(62年,63年),尽管其他的研究报告改善认知功能停止后增加了信息处理的速度和准确性,提高反应时间和工作记忆(50,64年- - - - - -66年]。总的来说,临床数据不支持宽容benzodiazepine-induced认知障碍的存在。
3.4。临床研究抗焦虑的宽容
如果发展中艾尔,宽容的抗焦虑效果似乎发展更加缓慢而宽容的催眠效果。恐慌症患者,抗焦虑的宽容和剂量增加的阿普唑仑治疗8周后观察持续功效[67年]。这是另一项研究证实了在恐慌症患者已经长期带阿普唑仑。在这里,没有发现差异在皮质醇反应性或抗焦虑药的功效alprazolam-naive病人相比,独立的疾病严重程度(40]。另一个双盲研究分配180长期焦虑的门诊病人安定(15至40毫克/天),发现长期安定治疗(第6 - 22周)不宽容导致安定的抗焦虑作用[68年]。此外,进一步的研究都显示持续的抗焦虑效果,至少在恐慌症(69年- - - - - -72年),广泛性焦虑障碍(73年),和社交恐惧症74年- - - - - -76年]。尽管长期使用苯二氮卓类抗焦虑药疗效下降后不能明确,重要的是要记住,其他缺点防止苯二氮平类药物长期治疗焦虑症状,如持续的记忆障碍,事故风险,髋部骨折,戒断症状(7,77年]。总之,从现有文献没有确凿的证据,抗焦虑药疗效下降后慢性苯二氮卓类药物使用在人类身上。
3.5。临床研究药物强化宽容
苯二氮的相关话题耐苯二氮卓类的增强效应已经讨论了利卡塔和罗莱特9]。他们得出的结论是,宽容加固效果的苯二氮卓类似乎不太可能,支持在非人灵长类动物的研究咪达唑仑和唑吡坦维护稳定self-injection和身体依赖性的条件下长期连续的可用性(78年,79年]。在人类中,宽容药物强化升级,可能导致剂量保持宽容和依赖的恶性循环。在临床实践中,多数病人不升级他们的剂量,这表明药物强化宽容可能不会出现80年]。
3.6。结论
总之,宽容发展相对迅速镇静,催眠和抗惊厥的苯二氮卓类的行为。耐抗焦虑药和失忆的效果很可能没有出现。苯二氮卓类药物剂量的事实可能很难降低长期使用后可以归因于身体依赖性,以避免戒断症状而不是宽容的发展。
发散率和不同包容发展的完整性,它可能是猜测,要么(我)不同的耐受机制存在根据苯二氮效果,或(ii)统一机制占宽容但围绕目标GABA的亚基组成一个受体亚型和涉及的大脑区域。然而,从提出证据确实很难得出结论,苯二氮卓类产生一个强大的和可再生的公差(边)的效果。然而,很明显苯二氮宽容不是一个统一的过程对于所有临床效果和不适用于所有可用的苯二氮卓类。然而,尚不清楚哪些因素预测是否一定苯二氮具有潜力产生耐受性。不幸的是,许多研究解决苯二氮卓类及其滥用的身体依赖性潜力,但不要专门调查宽容。
4所示。机制宽容
4.1。一般
几十年的研究长期苯二氮卓类药物治疗的分子效应已经重要的是先进的理解宽容和几个优秀的评论关于这个主题已经发表(5,11,34,77年]。一般的假设是,长期使用苯二氮导致补偿中枢神经系统的变化。这种方式,伽马氨基丁酸一个受体可能变得不那么适应持续的苯二氮卓类的急性影响,要么由于GABA的适应性一个受体,细胞内的机制,或其他神经递质系统的变化,如glutamatergic系统。虽然自适应过程可能发挥重要作用,重要的是要意识到宽容的发展不是统一为其所有的行为,及临床前和临床耐受性差异发展可能存在。因此,不是一个而是多个自适应机制的可能性同时共存的复杂研究苯二氮宽容。此外,这些适应性变化可能是局限于一个或多个特定的大脑区域。这使它非常具有挑战性的挑出一个先验统一机制宽容。在支持,老鼠用2-deoxyglucose定量放射自显影法的一项研究表明,在治疗慢性安定,异构宽容的diazepam-induced葡萄糖利用减少发生在大脑中,根据治疗时间和大脑区域(6]。而急性安定管理导致了整个大脑葡萄糖利用率,减少3天安定治疗导致大脑结构与公差感觉处理(顶叶皮层听觉皮层,耳蜗神经核)被解释为与减少镇静。治疗后28天安定、宽容的镇静剂安定对脑葡萄糖的影响发生在乳头状的身体,菌丝层,和尾状核,而额叶皮层的变化找到意义。特别感兴趣的是杏仁核的发现没有显示任何削弱随着时间的推移,与持续的苯二氮卓类抗焦虑药的影响。
前仔细看看具体的机制,提出了构成苯二氮宽容,重要的是要注意,药代动力学因素可能不宽容的发展发挥着重要作用(81年]。在支持,等离子体水平后急性安定管理长期alprazolam-treated没有差异和未经处理的恐慌症患者,即使镇静剂和观察失忆症宽容40]。最明显的候选人调解细胞和突触功能的适应性变化GABA慢性苯二氮卓类药物治疗后一个受体。因此,我们将首先讨论的证据支持GABA系统(包括GABA的变化一个慢性苯二氮受体耦合和GABA受体表达)后曝光。
4.2。伽马氨基丁酸一个系统的假设
4.2.1。准备机制1:伽马氨基丁酸一个受体解偶联
对苯二氮的损失函数一种解释是GABA的损失一个受体变构耦合。GABA的一个包含两个受体GABA-binding变构耦合的网站和一个benzodiazepine-binding站点,也就是说,绑定到benzodiazepine-binding站点强化绑定的GABA GABA-binding站点(图1)。苯二氮卓类通常被称为积极的变构调节剂(PAMs),因为他们改变了GABA有约束力一个绑定GABA受体构象增加能力,导致通道开放频率增加,增加氯涌入,,因此,超极化。伽马氨基丁酸一个解偶联被定义为能力下降的苯二氮卓类受体增强GABA-induced IPSPs伽马氨基丁酸一个受体。宽容的发展而言,被假定慢性治疗影响苯二氮卓类药物可增强GABA应答的能力(即。、宽容导致解偶联)。降低耦合可能会由于改变GABA一个GABA受体亚基组成,改变一个受体本身(包括磷酸化)或第二信使配体,或任何过程影响GABA的构象状态一个受体。受体解偶联假说是有吸引力的,因为它不承担任何改变亚基表达和配体结合使用知识GABA的专门功能一个受体和不同的子单元。然而,解偶联的过程是一个非特异性的过程引起的,因为它可以接触不同的GABA类一个受体调节剂作用在不同调节网站,如neurosteroids和巴比妥酸盐82年]。
已经1984年,一个电生理学的研究表明,变构耦合可能发挥作用,减少了50%的GABA增强benzodiazepine-binding benzodiazepine-binding站点密度没有显著变化或亲和力83年]。同时,最近的迹象减少慢性治疗后变构耦合被发现使用转染表达GABA的细胞系一个神经元的受体或(84年- - - - - -94年]。耦合机制的差异仍知之甚少。如果GABA一个受体装配过程是修改,GABA受体成分可以修改由于单元替换或改变受体的表达。这种方式,伽马氨基丁酸一个受体具有不同功能可能具有苯二氮卓类药物敏感性降低由于GABA减少一个受体耦合。据我们所知,没有研究存在直接的GABA调查一个慢性接触后受体亚基组成。另一个影响是GABA受体耦合机制一个受体磷酸化。伽马氨基丁酸一个受体被各种蛋白激酶磷酸化和脱去磷酸磷酸酶(95年]。GABA的动态功能改变一个受体磷酸化状态会直接影响到抑制性突触强度,与改变通道开口(或间接影响受体走私)。然而,精确的磷酸化对神经元GABA的影响一个受体功能是复杂的,即使GABA的关键细胞内回路中的残留一个受体显得尤为重要。用全细胞膜片箝GABA的录音一个受体细胞则在海马神经元,brain-region-dependent影响激活cAMP-dependent蛋白激酶A (PKA)或Ca2 +/ phospholipid-dependent蛋白激酶C (PKC)显示(96年]。此外,PKA活动被发现直接参与改变GABA一个海马锥体细胞受体功能后慢性安眠药治疗(97年]。可能,磷酸化模式而不是单个网站的重要性,发现突变一个支持的PKA磷酸化网站没有参与公差(90年]。使用一个点突变基因的方法,减少转录被发现在钙- / calmodulin-dependent激酶二世α但不是在和MAP激酶phosphatase-1in控制老鼠α1 (H101R)后急性安定管理(98年]。不幸的是,这些研究没有包括在长期治疗。
还有待观察是否变构的变化耦合公差的发展相关在活的有机体内。因为苯二氮宽容逐渐发展数天甚至数周的时间,这将表明,结构性变化发生,而转译后的补偿将直接体现。支持,解偶联似乎迅速发展,经典的苯二氮卓类药物利眠宁(应用与GABA)刺激产生的脱敏的速率和程度在几秒钟内单个神经元99年]。同时,慢性苯二氮卓类药物治疗后观察到的解偶联由短暂接触迅速逆转在活的有机体内对苯二氮拮抗剂flumazenil [83年,86年]。
4.2.2。机制2:改变GABA一个受体亚基表达
最直接的假说来解释灵敏度受损后慢性苯二氮暴露GABA的差别一般对这些一个受体在大脑。事实上,公差要求GABA的过程一个受体至少在某种程度上,细胞系表达一个特定的类型容易受到宽容(86年,87年,90年]。因为古典(非选择性)苯二氮卓类绑定到伽马氨基丁酸一个包含一个受体α1,α2,α3,或α5亚基,预计包含这些受体的表达α子单元(加上一个γ2亚基)改变。当然,这将取决于的细胞和解剖分布受体。已经在部分2.1gaba ergic子单元的分化和独特的分布在中枢神经系统进行了讨论。关于benzodiazepine-sensitiveα子单元,α1亚基在整个大脑广泛表达,而其他α子单元(α2,α3和α5)显示一个更受限制的模式表达式(见表1)。如果内化仅仅会使GABA受体一个受体密度,那么先天的区域分化预期将会基于受体分布。
过程控制总成,膜贩运和突触GABA的积累一个受体是复杂的(回顾,请参阅[One hundred.])。简而言之,伽马氨基丁酸一个受体组装从单个单元的后几分钟内内质网翻译,与n端氨基酸序列影响伽马氨基丁酸一个受体亚型(图2)。然后,受体贩运到质膜,通过多样化的助手GABA一个receptor-associated蛋白(在GABARAP、BIG2 PRIP, gephyrin,和radixin)。最终,(clathrin-dependent)内吞作用受体去磷酸化后,发生之后退化或回收可能随之而来(图2)。如果长期激活GABA系统,差别会导致受体对这些然后这可能是由干扰建立动态GABA的多个步骤一个受体生命周期。这些包括减少单元mRNA转录、单元退化的内质网(例如,通过ubiquitylation),减少GABA的表情一个receptor-associated辅助蛋白质,和特定GABA的内吞作用的改变一个受体亚型。发现蛋白质合成抑制剂放线菌酮和RNA合成抑制剂放线菌素D阻止慢性暴露于安定重组细胞表达的影响表明GABA受体一个受体合成(至少有一些重要87年]。
到目前为止,大量的研究已经试图解决是否确实影响了GABA慢性苯二氮卓类药物治疗一个受体表达(因此苯二氮结合位点)使用化合物与不同的亚型选择性配置文件在不同剂量和不同治疗时间。最近的一个优秀的回顾总结所有数据在GABA的规定一个慢性苯二氮卓类药物治疗后受体亚基主要是研究在老鼠102年]。重复是超出了本文的范围制定细致的工作。所有的子单元,α,β,γ子单元主要是检查。本文证实mRNA和蛋白亚基的水平,可用的证据导致发散,有时相互矛盾的,虽然大多数的研究本质上不显示任何显著差异在亚基表达102年]。此外,缺乏一致性出现亚基不同特定大脑区域的变化。此外,慢性的长度和方法治疗似乎自GABA的差异有关一个受体亚基mRNA水平慢性安定治疗后大鼠可以取决于注射安定作为日常管理系统或通过渗透微型泵(103年]。绑定研究也通常报告没有变化在苯二氮绑定慢性治疗后(92年,93年,104年]。在一起,伽马氨基丁酸一个受体表达(mRNA和蛋白水平)不一致,并有效地改变后各种长期的治疗方案。因此,甚至差别一般中央对这些区域改变GABA一致一个慢性苯二氮受体表达后使用不支持的文学。即使方法论的差异(例如,治疗方案,物种,给药途径,并应用药物)可能会占一些相互矛盾的结果,似乎总不一致的结果。此外,分子的结果往往不结合行为测试,防止行为宽容和分子之间的直接相关性变化。临床研究应用在活的有机体内绑定或后期GABA一个慢性苯二氮卓类药物治疗后受体表达作者的知识缺乏。
GABA的比率的变化一个受体的内吞作用、受体膜插入细胞内贩卖,并与助手GABA协会一个receptor-associated蛋白质仍然可以发挥作用,导致膜表面受体的减少而不影响整体的亚基蛋白表达(例如,看到105年])。另一个有趣的建议是一个可能的损失后突触功能的慢性接触可能是由于转向perisynaptic甚至GABA的extrasynaptic本地化一个受体,远离GABA的集群一个在突触受体(图2)[106年]。至少在酒精的研究中,这种动态的变化在抑制性突触可塑性已经被证明(107年]。此外,它不能排除特定亚基在宽容的发展中发挥作用长期治疗后没有直接了。差别,或者对这些使用前面提到的α亚单位点突变小鼠,敏锐地管理安定还是减少运动活动α5 (H105R)老鼠即使慢性每日总剂量的安定治疗八15毫克/公斤(27]。这表明α1亚基产生镇静作用仍然响应,表明同时激活的α1和α5亚基可能是必要的宽容locomotor-reducing古典苯二氮平类药物的影响。具体地说,它是假设增加相位的信号将改变extrasynaptic紧张性抑制介导的α5包含伽马氨基丁酸一个受体,而减少海马α5您绑定在diazepam-tolerant老鼠。同时,形成鲜明对比α1- - - - - -,α2- - - - - -,α3包含受体,α5包含伽马氨基丁酸一个受体位于extrasynaptically树突棘的底部,在那里他们可以调节兴奋glutamatergic输入。然而,α1 (H101R)小鼠急性镇静剂苯二氮卓类药物不敏感效应,使得比较孤立α1亚基激活不可能的。此外,只有宽容安定镇静效果的报道。因此,它仍然是可能的,宽容其他苯二氮效应是由其他的子单元。
4.3。谷氨酸系统假设
4.3.1。一般
从前面几节,我们得出这样的结论:补偿变化仅仅起源于GABA系统最多可以部分解释后的公差引起慢性苯二氮平类药物治疗。谷氨酸是一种兴奋性神经递质作用于谷氨酸受体。GABA系统一起,他们构成了两个快速、反对神经递质系统能够调节突触可塑性。在支持,密切的神经解剖学的神经元gaba ergic和glutamatergic之间存在的连接(108年,109年]。在至少30 - 50%的突触在中枢神经系统,抑制GABA和兴奋性谷氨酸在一起协调平衡,大脑的兴奋性。因此,毫不奇怪,这两个对立的和快速的神经递质系统形成一个微妙的平衡,慢性(增加)的激活gaba ergic系统苯二氮卓类药物治疗期间可能pertubate glutamatergic传播。苯二氮卓类药物耐受的基础就可以躺在敏感的glutamatergic系统假定的过程可能占慢性苯二氮卓类药物停药后的戒断症状(5,110年]。等敏感让人回想起自适应glutamatergic过程出现在点火实验,虽然应该注意,火种只发生间歇性和不持续治疗后111年]。Glutamatergic敏感可能扮演一个角色发展的宽容以及戒断症状在停止治疗。Glutamatergic改变苯二氮撤军后将不讨论,但有迹象表明Glutamatergic系统扮演了一个角色在撤军州伴随增加焦虑和癫痫活动(审查[5])。然而,谷氨酸受体信使rna和蛋白质在撤军可能会动态变化,不变的水平在早期阶段撤军,但几天后发生变化(112年]。这因此复杂化撤军的研究及其意义的解释我们对苯二氮的理解宽容。
gaba ergic系统相似,谷氨酸系统是多样和复杂的,通常被分为ionotropic和metabotropic受体类型。Ionotropic谷氨酸受体形成一类heteromeric ligand-gated阳离子通道,加强K的涌入+,Na+,或2 +谷氨酸离子后绑定。三个类的ionotropic谷氨酸受体发生在het中枢神经系统:门冬氨酸受体(n -甲基- d), AMPA受体(alpha-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole-4-propionic酸),kainate受体(最近看到[113年])。功能包含两个义务GluN NMDA受体1和两个监管GluN2/3子单元和突触可塑性是至关重要的(回顾,请参阅[114年])。每个GluN亚基包含细胞外循环,coagonists甘氨酸或D-serine (GluN1和GluN3子单元)和谷氨酸(GluN2子单元)可以绑定115年]。虽然通道被毫克2 +离子膜电位的改变可以使通道渗透Na+、钙2 +和K+离子。中央GluN分布2子单元最终确保NMDA受体系统的异构性。AMPA受体广泛heterotetrameric ligand-gated四种亚基组成的离子通道(),是至关重要的长期突触可塑性等长期势差现象(审查[116年])。尽管谷氨酸具有降低AMPA受体的亲和力与NMDA受体相比,快excitation-inducing动力学AMPA受体存在。相关的综述,研究表明,AMPA受体脱敏是破裂引起的域接口允许离子通道关闭,提供一个简单而优雅的解释117年]。Kainate受体是由四个亚基,GluR5,GluR6,GluR7,卡1,卡2类似于AMPA, NMDA受体亚单位,可以以不同的方式排列,形成一个功能四聚物(审查,请参阅[118年])。NMDA和AMPA受体相比,突触kainate受体表现出缓慢的增长和衰减特性。
4.3.2。机制3:角色Ionotropic Glutamatergic受体
几项研究已经解决了补偿谷氨酸致敏假说在慢性苯二氮接触占宽容的发展(如审核(5,110年])。
在啮齿动物,宽容的发展古典苯二氮卓类镇静效果的安定、利眠宁被共同阻止的NMDA受体拮抗剂CPP dizocilpine, mk - 801,氯胺酮(119年- - - - - -121年]。同时,lorazepam-induced容忍其急性抗惊厥的影响是通过同时CPP治疗部分预防(122年]。相比之下,宽容的发展以社会安定的抗焦虑作用交互测试没有被伴随dizocilpine管理局(123年]。这表明机制耐安定的抗焦虑作用不同于底层宽容的镇静效果。增加皮质NMDA NR的信使rna1和子单元在老鼠宽容安定(已报告124年,125年),由伴随治疗预防NMDA受体拮抗剂mk - 801 (126年]。然而,另一项研究显示减少海马子单元慢性安眠药治疗后,即使门冬氨酸受体的总量是不变的127年]。
在支持,长期(但不是急性)氯羟去甲安定治疗,没有发现差异在NMDA受体的亲和力或密度,尽管增加了在体外谷氨酸释放和NMDA-induced cGMP射流在海马体被报道128年]。在一起,这些数据表明,NMDA-dependent机制为苯二氮宽容的发展作出贡献。然而,随着抗焦虑的宽容不是被NMDA受体拮抗,NMDA系统也可以发挥微分作用公差取决于特定行为的影响(123年]。此外,一个简单的谷氨酸致敏可能过于简化,宽容的镇静剂氯羟去甲安定的影响21天治疗后与减少而不是增加谷氨酸盐敏感性(谷氨酸(绑定)129年]。
尽管52466年AMPA受体拮抗剂GYKI并不影响宽容的发展安定的镇静效应(121年),AMPA受体亚基的变化已报告长期接触苯二氮(后被改变130年]。具体来说,显著减少mGLuR1(皮层和杏仁核)和mGluR2 mRNA(杏仁核)被报道在长期治疗大鼠与安定,即使影响是复杂且依赖治疗路线(皮下或腹腔内注射)。增加发布数据的复杂性,另一项研究没有显示海马GluR1-3亚基蛋白的变化后慢性安眠药治疗,尽管mEPSCs被发现并使用AMPA受体特异性的结合增加ro48 - 8587 (131年]。与GluR基因的方法1基因敲除小鼠显示subchronic后安眠药治疗,这些老鼠发达肌肉的减少和不完整的宽容放松和镇静安眠药的影响,即使急性安眠药效果可比淘汰赛与野生型小鼠(132年]。
关于glutamatergic kainate受体,我们没有发现药物或基因研究调查宽容的发展。
一起,证据不支持通用和可复制glutamatergic组件,尽管有迹象表明NMDA受体封锁可以防止宽容至少一些行为苯二氮效果。然而,分子数据不同,有时不一致,这让人想起分子GABA系统慢性苯二氮卓类药物治疗后的变化(见部分4.2.2)。
4.4。其他机制
4.1.1。机制4:转录和神经营养因子
尽管下游信号事件的假设调整以应对慢性暴露于苯二氮卓类似乎是可信的,一个令人惊讶的缺乏的数据存在于这一领域。人们很容易推测不同辅助GABA的表达一个receptor-associated蛋白质(包括GABARAP BIG2、PRIP gephyrin,和radixin)后长期使用苯二氮(图2)。此外,改变细胞位于cAMP-response-element-binding蛋白质(分子)或钙、多种第二信使系统的至关重要的,可以对其进行修改,和长时间的GABA浓度在一个文化已经被证明能够影响神经元电压门控钙通道(133年]。然而,直到进一步的研究提供更多证明慢性benzodiazepine-induced下游细胞内的变化,这一过程中发挥作用的证据是不确定。
神经营养蛋白支持神经元生存、突触生长和分化在整个大脑通过酪氨酸激酶受体(载重汽车),较低的亲和力,通过我受体(p75NTRs) [134年]。神经营养因子,发现到目前为止包括脑源性神经营养因子(BDNF)、neurotrophin-3 (NT-3)和neurotrophin-4(请)和神经生长因子(神经生长因子)。因为他们作为强有力的突触抑制因子在调节快,适应性导致公差后慢性苯二氮卓类药物治疗在一定程度上可以通过这些神经营养因子介导的。在支持,BDNF(请)被发现严重减少突触后伽马氨基丁酸一个通过激活TrkB受体受体免疫反应性(135年- - - - - -139年),即使一项研究报告增加(140年),而另一项研究报告称,慢性脑源性神经营养因子治疗增强gaba ergic抑制(141年]。这降低了免疫反应性假设是由于GABA的减少一个表面受体表达和伴随着直接GABA减少突触后反应一个受体激动剂muscimol [142年]。从力学上看,BDNF-induced抑制GABA ergic信号是源于改变GABA假设一个GABA受体成分,增加一个受体磷酸化、亚基合成减少或增加突触后受体内化或扩散139年]。有趣的是,所有这些提议已经探讨了机制。因此,neurotrophin-induced变化可能不是一个独立的机制,但是一个球员在一个事件的因果链。据我们所知,没有研究存在于慢性苯二氮卓类药物治疗对神经营养和功能表达的影响。
10/24/11。机制5:5 -羟色胺、多巴胺、乙酰胆碱系统
有充足的证据表明,5 -羟色胺,多巴胺和乙酰胆碱受体系统可以调节GABA一个受体功能(143年- - - - - -146年)(图3)。例如,C激活的受体激酶(RACK-1)强PKC-dependent GABA的磷酸化一个受体介导的激活毒蕈碱的乙酰胆碱受体(145年羟色胺神经传递,抑制GABA ergic通过GABA信号一个PKC-dependent受体磷酸化,RACK-1的参与(144年]。总之,这些神经递质系统行为通过G-protein-coupled受体激活蛋白激酶(PKA和PKC)和支架可能随后调节GABA的蛋白质一个受体β和γ2亚基磷酸化(图3)[95年]。
然而,研究调查5 -羟色胺的作用,多巴胺和乙酰胆碱系统,以应对慢性苯二氮卓类药物治疗是稀缺的。三周的安定治疗(25毫克/天)在健康男性志愿者导致公差的催乳素和生长激素反应诱导5 -前体—l -色氨酸即使镇静剂色氨酸的影响仍然存在(147年]。另一项研究表明,慢性安定治疗结果不仅在安定的宽容,也在一个非常适度的减少的效果受体激动剂8-OH-DPAT诱导平身体姿势和前爪触犯148年]。相比之下,只有急性但不是慢性安定治疗大鼠基底细胞外多巴胺水平下降,尽管这两个急性和慢性治疗方案可能扭转压力诱导皮质多巴胺水平的崛起149年]。
4.4.3。机制6:Neurosteroids
有足够的和令人信服的证据表明neurosteroids内生监管机构与GABA交互的变构一个受体调节主音(extrasynaptic)和阶段(突触)抑制(评论,看到150年,151年])。此外,急性或慢性neurosteroid治疗可能会改变GABA一个受体亚基表达,尤其是extrasynapticα4和δ子单元(151年]。根据plasticity-inducing neurosteroids行为抑制性信号,与苯二氮卓类长期增强GABA系统可能会引起的变化neurosteroids系统例如neurosteroid合成和代谢的变化,尽管传统的苯二氮卓类可能有不同的力量导致这种变化(152年]。在支持,卵巢切除术减毒宽容的发展安定的抗惊厥的行为(153年]。此外,合并施打neurosteroids allopregnanolone或孕烯醇酮(但不是脱氢表雄酮)预防慢性治疗后宽容的发展与三唑仑和安定154年]。增加的复杂性假定neurosteroids参与苯二氮宽容,GABA等因素一个受体亚基组成,磷酸化机制和((额外)突触)定位都是因素已经被发现参与宽容development-influence neurosteroid的具体动态活动。
4.4.4。结论
从我们回顾文献的各种机制或许构成了苯二氮宽容,它发生在公布的数据中有相当大的差异。数据的异构性在于应用不同的方法,物种,治疗方案和苯二氮卓类。具体地说,我们认为经典同质药物类苯二氮卓类,因为它们都导致非特异性增强GABA的一个包含一个受体α1,α2,α3,或α5亚基。然而,在活的有机体内药效学药效和药代动力学半衰期差异可以极大地影响公差过程(7]。在支持,subchronic治疗不同的古典苯二氮卓类导致老鼠,微分FG7142-induced癫痫倾向与三唑仑、氯硝西泮,和安定生产在癫痫发作约80%的老鼠,而阿普唑仑和咪达唑仑在动物和氯羟去甲安定的60% 40%的动物(155年]。令人惊讶的是,利眠宁没有导致任何引发癫痫,虽然类似的GABA一个受体的入住率。因此,假设古典苯二氮卓类作为均匀的类可能复杂的解释当前的文学。
完全,似乎没有提出假定的机制可以充分解释宽容的发展。因此,多个机制可能(协同)共存,或者一个额外的可能存在未被发现的机制。然而,复杂的和自适应的本质GABA系统和现有异构苯二氮宽容文献表明,一个统一的耐受机制可能是一个巨大的oversimplication。在任何情况下,该宽容机制并不完全独立,以神经营养因子和neurosteroids受到GABA的影响一个受体成分和磷酸化状态,自己提出参与苯二氮宽容。不幸的是,目前的文献不一致支持一个明确的药理GABA的建议一个受体概要文件(例如,亚基偏好)在小说的发展援助,更有选择性缺乏宽容的苯二氮卓类发展,适合长期治疗。
5。宽容新Subtype-Selective苯二氮卓类
在这里,我们将审查的证据宽容GABA与新发展一个受体亚型选择性化合物提供直接的机会来评估他们的角色在宽容。随着subunit-selective苯二氮平类药物的发展,它已成为可能的解剖古典的不同影响苯二氮卓类(见部分2.2和表2)。然而,疗效随时间下降是一个复杂的过程,可能不是很容易归因于一个特定的α亚基。不过,如果小说药物具有降低导致宽容发展倾向,这将是很受欢迎从临床的角度来看。继续与这些药物疗效将推动临床用药GABA的表演一个苯二氮受体网站。不幸的是,没有多少研究直接解决公差开发使用这些新颖的化合物。我们实验室的近期数据显示,没有急性低温有抗药性,抗焦虑、镇静安定作用与GABA在小鼠治疗28天一个- - - - - -α2/α3有选择性的复合TPA023(表2)[156年),这表明慢性激活GABA一个- - - - - -α2/α3受体后不会导致抗焦虑药宽容急性安定挑战(未发表的数据)。与吗啡,没有镇痛耐受发生在治疗后于老鼠α2/3亚型GABA一个受体阳性变构调制器L838,417使用模型的神经性疼痛157年]。从这些数据看来,宽容发展后GABA的长期管理一个- - - - - -α2/α3亚型选择性药物可能不会发展,或者,或者,宽容安定镇静的行动需要相伴的GABA激活一个- - - - - -α1/ GABA一个- - - - - -α5受体。支持后者的假设,不结合的配体α5亚基唑吡坦有减少趋势产生宽容(158年,159年),由研究慢性治疗与唑吡坦(但不是咪达唑仑)不产生任何宽容镇静剂和抗惊厥的影响在小鼠和大鼠160年- - - - - -162年]。
除了研究直接评估宽容,几项研究已经调查了沉淀撤军后(子)慢性治疗subtype-selective化合物。化合物与选择性的功效α2,α3,α5伽马氨基丁酸一个受体亚型被证明导致老鼠微分癫痫易感性的反向激动剂fg - 7142 (155年]。慢性与唑吡坦治疗,以及选择性化合物l - 838417(部分激动剂α2 GABA一个,α3 gaba一个,α5 gaba一个受体)和SL651498(完整的兴奋剂α2 gaba一个和α3 gaba一个受体部分激动剂α1 gaba一个和α5 gaba一个受体),并没有导致癫痫发作后fg - 7142管理(31日,155年)(表2)。同样,慢性治疗TPA023(部分激动剂α2 gaba一个,α3 gaba一个,α5 gaba一个受体)也没有导致老鼠fg - 7142诱导癫痫发作(156年]。然而,因为这些研究没有具体地址宽容发展,而一般从这些研究结论是,部分或选择性GABA的调制一个受体导致身体依赖性减少责任。因此,重要的是要注意,虽然唑吡坦似乎并没有产生任何明显的宽容发展,唑吡坦可能导致戒断症状,慢性后古典媲美的苯二氮卓类药物治疗(29日,77年]。因此,宽容和苯二氮卓类药物依赖戒断症状可能构成独立的实体。支持,一项研究表明,戒断症状出现在突然停药治疗慢性clorazepate狗,虽然宽容是目前一个非常有限的范围内(163年]。
在一起,就可以得出结论,到目前为止,α2/α3亚型选择性化合物没有被发现导致宽容也没有戒断症状。这将构成一个重大的进步超过目前使用苯二氮卓类,即使这些化合物的抗焦虑的形象还有待决定(164年),和滥用责任依然存在(8]。然而,解释应该小心,因为慢性治疗和非选择性部分积极的变构调节剂如bretazenil并没有导致抗惊厥的公差(54,59,60)或fg - 7142引发癫痫发作(155年]。这些研究结果表明效力的古典和subtype-selective化合物,此外,或尽管亚型选择性,也可能是重要的发展的宽容。它还可以假设低功效的α1子单元,而不是选择性或降低功效α2/α3亚型,可能是因果机制防止宽容的发展。此外,临床抗焦虑药的功效α2/α3亚型选择性化合物尚未建立。除了特定的功效,宽容发展也取决于一个复合的亲和力在某些GABA一个受体亚型。这样,宽容与affinity-selective流程可能不同的化合物相比,唑吡坦efficacy-selective TPA023等化合物。间接证据源于这一事实α1唑吡坦优惠affinity-selective化合物产生身体依赖性(165年),即使化合物TPA123拥有23%的功效α1亚基(但不亲和选择性)也导致身体依赖性8]。然而,根据目前的证据,没有可以得出明确的结论对于亚型参与宽容。也不可能区分宽容过程选择性绑定(亲和力)和选择性激活(功效)。
6。结论
在本文中,我们总结了关于一些神经递质系统的变化而不一致的数据解释宽容的发展。具体来说,我们解决的可能改变GABA (i)一个受体(受体亚基表达和耦合),(2)细胞内变化源于转录和神经营养因子,(3)ionotropic谷氨酸受体(iv)其他神经递质(5 -羟色胺、多巴胺和乙酰胆碱系统),和(v) neurosteroid系统。从大方差,在研究中,看来要么是不同的(同时)宽容机制发生取决于苯二氮的效果,或一个致耐机制取决于GABA激活一个受体亚型。这不是不可能,因为宽容是一个异构的过程发生在不同的利率的各种影响和还取决于(亚型选择性)苯二氮的概要文件。适应性可以发生在不同的时间尺度取决于受体亚型和大脑区域参与。符合这一假说,宽容的发展相对较快的苯二氮卓类镇静和抗惊厥的行动,而耐抗焦虑药和失忆的效果很可能不发展。令人吃惊的是,经典的苯二氮卓类抗焦虑药的影响可能不会下降在长期治疗。除了亚型选择性,额外的因素可能是重要的(subtype-selective)苯二氮产生耐受性,包括伽马氨基丁酸一个受体(功效)和效力在活的有机体内随着时间的推移受体入住率。发现部分与总体受体激动剂,但可比低功效αGABA的子单元一个受体如bretazenil并未导致抗惊厥的容忍度提高的可能性,长期的临床使用这些化合物的容忍度较低有关。
一个重要的问题是如何减少对苯二氮卓类的宽容的发展。一个有趣的建议可能比间歇使用的相当,可以被定义为一个个人发展计划给药苯二氮不同剂量包括安慰剂。这可能导致持续的临床疗效(显然取决于标志)和利用安慰剂效应。减少公差的另一种可能性是当前发展和前途subtype-selective GABA的文献一个受体PAMs。从文献回顾,似乎α2/α3亚型选择性化合物不会导致公差或戒断症状。然而,这种现象的潜在机制(减少α1功效和普遍降低功效)是未知的。此外,它目前还不清楚这是否也适用于缺乏容忍α1- - -α5选择性gaba ergic积极变构调节器,尽管广泛和不具体的公差造成选择性(通常是低效力)化合物似乎不太可能。
总之,慢性苯二氮卓类药物治疗后宽容的发展是一个复杂的过程,多个进程同时采取行动可能导致不同利率的公差根据学习效果和服用药物。没有令人信服的证据,subtype-selective化合物苯二氮现场行动导致公差水平与古典苯二氮卓类。如果这确实是这样,其中一个后果可能是这样subtype-selective化合物不太可能产生临床耐受性,这将是一个临床显著改善古典苯二氮卓类。