临床前药物选择的决定因素的并发调度下药物服药

文摘

药物服药过程中起到了至关重要的作用在精神化合物的实验分析,如可卡因,50多年了。虽然有许多排列的过程,本文将特别关注选择程序使用并发静脉注射毒品自治的时间表。这篇文章的目的是首先突出药物选择的进化过程,然后检查后续的临床文献利用这些选择过程了解环境、药理和生物因素的强化刺激药物的影响。本文的一个主要原因是我们的命题,选择计划没有得到充分利用,在调查加强药物化验的自治制度的影响。此外,我们将与潜在的未来的发展方向和未知的科学结论的药物选择程序的使用空间。

1。药物选择的进化过程

药物服药过程中起到了至关重要的作用在精神化合物的实验分析,如可卡因,超过50年。一般而言,临床前药物自治程序用于两个主要的科学目的。精神的一个目的是在滥用倾向测试化合物潜在的调度控制物质的毒品管制机构,和已经有很好的评论使用药物的自治程序为此[1,2]。药物自治过程的另一个主要目的是在了解药理,吸毒行为的环境和生物因素作为模型药物成瘾。本文将重点讨论使用concurrent-choice时间表药物自治解决后者的目的。

虽然有很多排列药自治程序都使用操作性条件作用的经典3项应急调查毒品的刺激特性(3]。这3项应急可以说明如下: 在哪里指定一个辨别刺激,指定一个响应有机体的一部分,指定一个的刺激。箭头指定应急,歧视的存在刺激、性能的响应将导致交货所造成的刺激。作为一个简单的和从临床实验室常见的例子,一只老鼠植入长期留置导管可能会连接到一个包含精神药物的剂量输液泵并放在一个实验室包含刺激光和杠杆的回应。突发事件可以通过编程,如果刺激光照明(辨别刺激),然后抑郁响应的杆(响应)将导致交付的药物注射(顺向刺激)。相反,如果经济刺激光不是照亮,然后回应不会导致交付的药物注射。在这种情况下,对象通常学习辨别刺激呈现时做出反应。的刺激,增加反应导致交付操作上定义为强化物而刺激,减少反应导致他们被定义为交付惩罚执行者。有关的突发事件有识别力的刺激、反应和顺向刺激由钢筋明细表(定义4]。

第一个发表的报道静脉注射毒品自治制度,使用上面描述的正是这种类型的单个响应过程检查大鼠吗啡在morphine-dependent实行(5,6]。此外,这些开创性的研究展示了三个原则,在单个响应通常观察到药物自治制度程序。首先,这些研究表明,静脉注射吗啡可以维护计划适当的利率和反应导致其交付模式,表明吗啡作用作为强化物。第二,这个单个响应过程产生了双调的,“倒U型”量函数相关的单位剂量的吗啡在每个喷射率的措施(的反应率或注入交付)。因此,最大的自治是由中间吗啡剂量和较低的利率不仅保持了较低的吗啡剂量,而且高剂量。响应的重要的是,这种模式表明离解率之间的自治制度,由给定的刺激和刺激的加固效果7,8],因为如果研究课题是给定一个选择之间的低和高剂量的同样的药物,这个主题几乎总是会选择药物剂量越高表明较高的药物剂量是首选或更有效的强化物(9,10]。为什么上面的药物服药率减少随着剂量的增加一些明显的最佳水平呢?通常情况下在其他药理学领域,存在双调的量函数表明,多个和/或反对毒品的影响被集成到一个共同的因变量。例如,措施的实行率不仅可以影响加固效果的药物(会增加率)的影响,还受到其他影响自行的药物,可以增加或减少利率(例如,效果改善或损害运动能力或信息处理)。这些其他药物效应将统称为“reinforcement-independent rate-altering效应”在本文区别于加固效果,和最近开发的程序的一个目标是分离强化药物影响reinforcement-independent rate-altering效果。

第三个和最后一个原理揭示了这些早期研究吗啡自治制度,可以改变的是,利率与其他药物治疗。这些影响被解释为表明药物强化治疗效果(进而提供证据关于药物强化机制)。然而,正如自治制度,利率可以影响的多个影响自我治疗药物,所以这些利率也可以受到多种治疗药物的影响(或任何其他实验操作,如病变或转基因)(11,12]。更具体地说,这些实验操作可以改变服药率不仅自行药物通过改变钢筋的影响,而且还通过改变reinforcer-independent rate-altering自行药物的影响,或产生自己的reinforcement-independent rate-altering效果。总的来说,这些早期的研究说明药物自治的承诺作为模型药物成瘾,但它们也提供了一个挑战的解释率的措施所产生的单个响应程序。

自1960年代初以来,自身给药的研究蓬勃发展,临床前药物和静脉注射毒品实行技术迅速扩展到研究与其他药物类和其他物种的实验对象(13,14]。然而,在过去的几十年里,药物强化研究已经在三个不同的路径。自治制度研究的一个路径保留使用单个响应程序所使用的最初几周和他的同事们(5,6)和利用更多的要求和复杂的钢筋时间表,如速比和二阶时间,比简单的固定比率的日程安排由周和他的同事使用。一般来说,使用这些方法的研究已经证明许多药物类可以保持率和响应模式与假设一致的是,药物可以作为强化物(15]。然而,这些方法在生成相关的措施,显然不太成功分离强化药物影响reinforcement-independent rate-altering药物的效果。强调单个响应程序的流行在当前药品实行民族文学,我们使用关键字“自治”PubMed 4月11日,2012年,50检索最新的临床研究使用静脉注射毒品自治过程作为主要的独立变量。这种“快照”的文献显示,15 50个最近期的研究使用了单个响应药物服药过程。

第二路径自治制度的研究已经保留了简单的固定比率安排利用周和他的同事在一个响应杆,但包含的基本内容的选择通过引入一个“不活跃”反应的选择除了“活跃”药物的选择。例如,皮肯斯的早期研究和汤普森(16)使用two-lever自治过程中反应在一个“活跃”杠杆产生静脉注射可卡因交付FR1下钢筋的时间表,而反应在第二个“不活跃”杆没有预定的后果。计划适当的回应是保持完全的“积极”杠杆,和两个杠杆上的突发事件扭转时,老鼠迅速重新分配他们的应对新“活跃”的杠杆。快照中分析当前实行的文学,大多数药物自治制度,研究50(32)使用了一个“不活跃”manipulandum。微分的回应“积极”和“不活跃”manipulanda有助于调查顺向刺激的强化效应与“活跃”manipulandum;然而,这种简单的选择过程的效用是有限的至少两个主要原因。首先,尽管“主动/ inactive-response”程序技术采用的并发调度生成响应分配和选择的措施,这些措施很少计算和报告。相反,调查人员通常报告措施的反应或配筋率“活跃”manipulandum好像是唯一响应选择、药物等率措施强化容易受到所有reinforcement-independent rate-altering上述药物的影响。第二,基准利率的行为“积极”和“不活跃”manipulanda通常是截然不同的,与“不活跃”manipulandum率非常低。结果,“不活跃”响应数据对于只检测reinforcement-independent率——主要是有用的增加效果。然而,因为“不活跃”利率已经很低,他们麻木不仁reinforcer-independent率-减少实验操作的影响。这是一个关键问题,因为大多数药物自治研究旨在评估实验操作的能力,如药物、环境、或基因变量,减少药物在药物强化的减少服药率。因此,程序使用“积极”和“不活跃”manipulanda并不比上述单个响应自治程序不同。

第三、最常用药物自治道路的研究并发安排在两个或两个以上的回应是维护manipulanda由两个或两个以上的动机有关的刺激。例如,反应在一个manipulandum可能导致交付特定药物的剂量,并做出合适的反应不同,同时可用manipulandum可能导致交付不同剂量的同样的药物,不同的药物,或一个定性不同的刺激如食物(图1)。这些程序通常被称为“选择”过程,因为科目分配他们的行为,或之间的“选择”的刺激,和相对加固效果的药物相比,另一个来自行为指标分配(或“药物选择”)而不是行为。与任何其他类型的实行过程中,自行管理的药物或其他实验操作也可能影响整体服药率通过生产reinforcement-independent rate-altering效果;然而,这些其他的影响影响选择药物强化措施的适当使用可以最小化manipulanda,歧视,和替代强化刺激,钢筋和时间表。一个具体例子离解图所示1。可卡因与食物选择增加随着单位可卡因剂量的增加;然而,回应率显示被倒u形量函数。此外,选择程序产生不同的行为措施分配和行为率允许离解的加固效果reinforcement-independent rate-altering效果。例如,实验操作,减少加强功效的药物可能会减少药物的选择但增加选择的替代和无网整体配筋率的变化。一个具体的例子从文学如图选择性的影响2研究可卡因和食物选择与多巴胺(DA)在治疗慢性选择性释放者米-fluoroamphetamine [17]。相反,一个操作产生reinforcement-independent rate-altering效果(如运动障碍)可能会降低整体配筋率在不改变药物的选择。这个特定的例子如图效果的文献3研究可卡因和食物选择与mu-opioid受体激动剂在治疗慢性美沙酮(18]。这些不同的依赖措施强化效应的药物选择的措施(代表)和reinforcement-independent rate-altering效应(措施全面实行利率代表)类似于使用并发调度密切相关领域的药物歧视研究产生依赖的措施,允许离解的辨别刺激效应(代表drug-appropriate措施的回应)discrimination-independent rate-altering效应(代表整体回应率或强化措施)。尽管这个明显的优势,我们的PubMed搜索表明,只有3最近50静脉药物自治的研究使用并发钢筋明细表。这缺乏研究与并发调度研究的强化刺激影响药物形成鲜明对比的是几乎完全使用并发时间表在药物歧视研究表明并发调度研究中未得到充分利用的药物服药(19]。

尽管选择程序一直没有得到充分利用,其价值一直是感激。如上所述,最早的研究静脉注射药物自治制度,使用单个响应程序,但是这些研究被选择先于研究药物是由其他路线的管理。例如,二十多年前研究周和他的同事们,Spragg评估选择肌肉注射吗啡和水果morphine-dependent黑猩猩和证明,选择在很大程度上是受到了吗啡戒断状态(吗啡戒断是增加吗啡的概率选择)(20.]。同样,尼克尔斯和他的同事建立大鼠口服吗啡的回应,发现吗啡戒断增加吗啡的选择在水(21]。随后静脉给药引起人们自身给药的研究,因为它在药物促进快速的药物作用,促进了学习突发事件反应和药物输送之间。然而,静脉注射毒品自治的兴起也伴随着越来越依赖单个响应和“主动/活动”反应过程,也许是因为静脉导管选择过程的有限寿命要求最少的初始培训。尽管如此,使用选择的过程坚持,特别是在研究口服药物服药(13,22),在一个小而稳定的一系列的静脉注射毒品自治制度的研究。这里的目标是评估研究的历史和主要发现静脉注射毒品的选择。

在继续之前,其他两个点是值得提及。首先,尽管很少用于选择过程临床前研究药物的强化,他们已成为标准的方法临床研究药物强化(23,24]。因此,增加临床使用选择的过程可能会促进药物强化转化研究。其次,药物强化科学兴趣很大程度上源于其在药物成瘾假定的角色,和吸毒成瘾可以被定义为一个选择的障碍和行为分配(25,26]。此外,5的7对药物依赖诊断标准修订第四版的《精神疾病诊断和统计手册(DSM)是由分配行为对采购和使用的物质比其他行为由可循,而且可能更适应替代强化物(27]。《精神疾病诊断与统计手册》第五版中仍处于开发阶段,6的11诊断标准是由行为向采购和分配使用的物质28]。因此,上瘾意味着过多的药物选择牺牲更多的适应性行为。药理、环境和遗传因素影响药物的选择,导致药物成瘾可以直接使用选择过程进行了研究。

2。药物选择的决定因素

2.1。概述

虽然第一个药物的选择过程是在1940年出版20.]Spragg直到1972年,第一个静脉注射毒品的选择过程发表,大约十年后静脉注射毒品自治程序介绍了(5]。在他们的研究中,Findley et al。29日]研究了依赖和戒断对速可眠和利眠宁偏好的影响。自1972年以来,已经有66的出版物检查药物选择的决定因素,而这些出版物都总结在表1。主要药物研究一直可卡因(80%)和海洛因(15%)。此外,非人灵长类动物是主要研究对象(81%)在这些研究中,利用与恒河猴(70%)是最常用的物种。这个文献的结果和影响将在下面更详细地审查。

2.2。选择药物和本身

2.2.1。剂量的影响

的第一个基本研究问题需要回答是药物的选择是否存在剂量依赖的相关性。这个问题是非常重要的在确定药物的选择不同的独立的回应率随着药物剂量的增加,这样,选择将增加,反应率降低的函数增加药物剂量。尽管这个特定的实验问题只有被显式地检查使用静脉注射可卡因作为强化物和猕猴为研究主题,动物几乎总是选择较大的药物剂量(9,30.- - - - - -33]。此外,在做报告的回应率的手稿,没有系统化的可卡因的选择和利率之间的关系cocaine-maintained响应(30.,34]。总体而言,该文献支持结论,药物的选择是剂量依赖性,药物的选择可能比单个响应不敏感程序reinforcer-independent rate-altering药物的效果。

2.2.2。强化物交付的时间参数的影响

另一个基本问题是药物的选择是否交付的药物敏感操作。一般来说,当可用相同的药物剂量作为两个反应的选择结果,研究对象将分配他们的行为同样两个反应之间的选择。然而,如果注入速率是不同的两个反应之间的选择,主题几乎只会选择相关的剂量越短(快)输注速率32,35,36]。之间的延迟反应和药物传输是一个相关变量被操纵在选择研究[31日,37]。例如,伍尔弗顿和安德森(37)系统的变化之间的延迟完成的响应需求和交付静脉注射毒品注射。0秒延迟时和之间的选择是低(0.025毫克/公斤/注射)和高(0.05毫克/公斤/注射)单位剂量可卡因,受试者几乎只选择了高剂量可卡因。然而,增加延迟交付的高剂量可卡因产生单调降低可卡因剂量选择,增加相互的选择替代低剂量可卡因。总的来说,这些数据支持了这样的观点,即药物的选择是高度敏感的操作影响的时间或概率强化物交付和科目喜欢强化物迅速、没有延迟。

2.2.3。安排钢筋的影响

最后,第三个基本问题需要解决钢筋的设定时间表是否影响药物的选择。例如,当猕猴选择相同的剂量可卡因,但钢筋的概率降低,这样其他FR5(概率50%)或每四FR5(概率25%)导致交货完成注射可卡因的回答选项之一,猴子一直选择响应选项与强化的高概率(38]。一些实验室检查进度的影响下操作并发间隔(VI): VI时间表。根据钢筋VI的时间表,第一反应变量的时间已经过去了结果后表示的强化物。时间的可变性是固定在某个设定的时间间隔由调查员,平均而言,钢筋的间隔是固定时间,例如600秒。大多数的研究检查了可卡因和可卡因的选择(30.,33,39,40),但也研究过其他药物如mu-opioid受体激动剂alfentanil [41]或remifentanil [42)和巴比妥酸盐美索比妥(41,42]。总的来说,这些研究被用来证明药物实行程序遵循匹配法的预测,它假定两个回答选项将匹配之间的分配行为强化与这些选项相关的频率(30.,33,39- - - - - -41]。此外,正如预测的那样,受试者将选择强化物根据短与长VI交付时间表。与并发VI: VI时间表,只有发表的一项研究调查了影响操纵响应需求并发下固定比率(FR): FR选择药物和本身的时间表31日]。在这项研究中,只有三分之一的猴子FR是敏感操作,FR要求减少选择的增加产生的更高的单位剂量可卡因和增加相互的选择较低的单位剂量可卡因。因此,选择行为保持在并发FR: FR时间表似乎比选择量子行为保持在目前的VI: VI时间表。总的来说,这身体的文献表明,受试者更喜欢安排钢筋产生强化的概率就越高。

2.3。选择药物和备选方案

2.3.1。行为的经济因素

同时了解可用的强化物相互作用的一个方法是运用概念框架采用行为经济学(43,44]。根据经济理论,同时强化物可以互动的三个方面(44,45]。首先,同时强化物可以作为函数替代品;等,一个强化物的价格增加,选择的强化物减少,取而代之的是选择的替代品。完美的替代商品本身,所以研究上面的总结,认为选择药物和本身可以概念化之间选择替代品。然而,不同的商品也可以作为经济的替代品。例如,薯片和椒盐饼干可以作为替代品,这样随着薯片的价格增加,薯片消费减少和增加消费的椒盐卷饼。其次,同时强化物可以作为函数补充;在这种情况下,随着价格的强化物增加,强化物的选择,选择的补充也减少。例如,花生酱和果冻可以作为补充,花生酱的价格增加,选择两个花生酱和果冻的减少。最后,同时强化物可以作为函数无党派人士,这样一个强化物的价格和消费的变化不会影响选择一个独立的强化物。例如,花生酱和鞋子通常作为无党派人士,价格等,花生酱,增加和花生酱的选择减少和消费鞋不太可能改变。两个同时有效强化物之间的相互作用将是一个重要的考虑因素在以下部分。一般来说,替代强化物用于研究药物的选择将函数作为替代品,但这是一个实证问题。

2.3.2。药物与其他药物

确定两种不同药物维持的相对增强功效的行为,一个选择过程可以被编程。如前所述,选择过程的一个重要的优势是,主要依赖的测量(行为分配或选择)是减少混淆,reinforcement-independent rate-altering药物的效果。时需要考虑的关键因素之间的相对增强疗效评估两种不同的药物剂量,药物动力学和药效学。整个文献选择两种药物之间使用可卡因和“X”药物选择程序,“X”是多巴胺(DA)吸收抑制剂哌醋甲酯(10,31日),钠离子通道阻滞剂普鲁卡因(46),单胺引发者cathinone (47),DA受体激动剂(48],尼古丁[49),DA吸收抑制剂2β-propanoyl-3β-(4甲苯基)托烷(PTT) (50),或者mu-opioid受体激动剂remifentanil [51)和海洛因(52]。总的来说,这些研究报道,作为替代药物的剂量强化物增加,可卡因选择减少。这样的结果是一致的结论,另一种药物是可卡因的替代品。然而,有两个明显的例外。当之间的选择是可卡因和普鲁卡因(46)或可卡因和尼古丁49),可卡因的选择成为主流,尽管增加剂量的普鲁卡因或尼古丁或减少剂量的可卡因。此外,只有一项研究明确检验两种药物作为替代品,补充,或无党派人士。猴子选择可卡因和mu-opioid受体激动剂remifentanil remifentanil发现作为行为经济代替可卡因(51]。总的来说,可以用于药物和药物选择过程评估两种不同化合物的相对增强疗效和这个过程可能持有效用在滥用倾向测试。

2.3.3。药物而造成强化物

选择研究的分析表1显示,61%(41/67)使用造成强化物为93%(38/41)的这些研究使用食品和7%(3/41)使用糖精或蔗糖作为替代。第一药物而造成的选择过程中,恒河猴被允许选择注射可卡因和食物在一个封闭的经济,这样外没有其他食物来源的选择过程53]。8实验天,猴子几乎只选择可卡因对食品尽管体重减少6 - 10%的8天。最近的研究利用其他实验设计来评估多个剂量可卡因的影响与食物使用会话选择过程(17,54- - - - - -56]。例如,图1表明一个完整的可卡因和食物量函数可以确定在一个每日的实验。可卡因选择增加一个单调函数证明可卡因的相对增强疗效和食物摄入量有关。此外,可卡因的选择在这单调增加的响应率相比,倒u型剂量被显示功能。因此,示例如图1清楚地显示使用依赖的措施之间的离解行为分配(选择)和行为上面讨论率作为一个主要的理由使用药物的选择程序。

很明显在药物和药物选择上述过程,替代造成强化物的大小,设定时间表的后果,和延迟强化也重要的独立变量,可能会影响药物的选择(37,55,57- - - - - -60]。例如,增加替代食品强化物的大小显示减少可卡因的选择(55,57]。在另一个例子,海洛因和食物选择是减少通过增加intertrial区间[60]。这些结果表明,在经济条件下强化物获取受限,狒狒选择食物在低剂量的海洛因。此外,如果食物是下降了的强化价值提供补充了可卡因前获得的食物与食物选择过程,可卡因的选择增加(55,59]。

虽然大多数的药物与前面讨论的过程造成的选择使用非人灵长类动物作为研究对象,有一个小,但越来越多的文学啮齿动物的药物和食物选择程序。例如,最近的一项研究Thomsen et al。61年)建立了一个会话可卡因剂量和确保选择过程类似于会话可卡因剂量与食物选择过程如图1。其他啮齿动物研究已经证明,引入另一种造成强化物如葡萄糖/糖精解决方案(62年)或食物(63年,64年)将减弱可卡因和甲基苯丙胺的选择。相比其他啮齿动物的研究中,老鼠选择注射可卡因和0.2%糖精从未选择可卡因糖精的解决方案(65年]。这之后的结果表明,0.2%糖精是一个非常强大的和高度优先强化物的老鼠。总的来说,这文献表明,造成强化物可以减少药物的选择,但这强化物选择、强化物大小、延迟强化,强化物访问条件所有关键独立变量被认为是在药物而造成的选择过程。

2.3.4。药物和化合物的刺激

一般而言,两类研究调查药物选择的另一个复合的刺激。一类涉及到评估涉及药物的选择加上另一个假定的强化物(例如,药物+药物或药物+食物)。例如,当突发事件编程,这样一个反应选择生产高海洛因剂量和第二反应选项产生较低的海洛因剂量交付结合食物,猴子重新分配他们的行为远离高剂量的海洛因对降低海洛因剂量+食品(66年]。其他研究之间进行选择(一)食品和可卡因单独或可卡因+ mu-opioid受体激动剂,或(b)选择食物和μ受体激动剂单独或delta-opioid +μ受体激动剂(67年- - - - - -70年),一般来说,报道说,这些药物混合物的相对增强功效添加剂。

另一类涉及到配对与假定的惩罚者的选择之一,如电击(71年]或静脉注射组胺(72年,73年]。例如,约翰森(71年)检查选择独自可卡因和可卡因+电击。在所有这些研究中,惩罚者是有效地减少选择的强化+惩罚者和增加选择替代强化物(71年- - - - - -73年]。然而,药物选择惩罚的效果可以减轻通过增加药物剂量(71年与惩罚者,减少惩罚者的强度(72年,73年),或增加之间的延迟强化物的交付和交付的惩罚者73年]。此外,惩罚者搭配替代强化物还可以增加药物的选择。例如,在一项研究的可卡因和食物选择,组胺注射配合可卡因减少可卡因的选择,但如果组胺注射搭配食物,可卡因的选择增加(72年]。此外,这些研究强调潜在的可卡因使用受到环境突发事件,可能管理选择造成的强化物。总的来说,这些研究结果突出了实用程序的并发调度强化理解相对复杂的行为由复杂,复合的刺激。此外,使用选择的过程来理解多个药物的滥用,毒品混合物,和药物+其他的刺激是一种科学的空间仍然是相对未知的。

2.4。其他因素影响药物的选择

2.4.1。药物依赖和戒断症状的影响

大多数已发表的研究考察影响药物的选择都集中在阿片类药物依赖和戒断症状(66年,74年- - - - - -78年]。在当代实验设计考察选择μ受体激动剂海洛因或短效阿片类药物remifentanil这样的阿片样物质的总量在日常会话选择有限,足以防止重大阿片类药物依赖的发展。在这些nondependent条件下,可以有效地减少阿片类药物的选择治疗阿片类拮抗剂像纳洛酮76年]。然而,如果阿片类药物依赖是建立慢性次电影化阿片类药物治疗或通过允许补充每日访问或有阿片自治,然后对阿片类药物影响选择发生戏剧性的变化。只要依赖是由阿片受体激动剂曝光,阿片类药物选择在选择会议通常是维护(当另一种选择是食物,76年,79年])或减少某些科目(可卡因是替代时,78年])。然而,自发退出或antagonist-precipitated撤军产生强劲增加阿片类药物的选择,和这withdrawal-associated增加阿片类药物的选择可以被阿片受体激动剂如美沙酮,这是有效维护药物治疗阿片成瘾的75年,76年,78年,79年]。总体上,然后,阿片类戒断opioid-dependent学科增加阿片类药物的选择,和阿片受体激动剂,有效维护药物用于治疗阿片成瘾可以阻止这withdrawal-associated增加阿片类药物的选择。

上面引用的阿片类药物依赖文学相比,最小的影响研究进行了检查由其他药物依赖和戒断药物选择维护类。与上面描述的阿片类药物的研究一致,Findley和他的同事们(29日)报道,退出了巴比妥酸盐司可巴比妥secobarbital-dependent科目增加选择司可巴比妥剂量和较低的食物。然而,类似的结果尚未证明与可卡因。例如,银行和尼格斯酒(80年)评估可卡因和食物选择当受试者暴露于和退出补充日常使用可卡因自治条件下相同的那些用于建立阿片类药物依赖(76年]。补充可卡因访问期间,每日可卡因摄入量增加超过10倍,足以破坏性能会话期间的选择;然而,无论是接触还是退出补充可卡因显著改变可卡因和食物的选择。药物依赖和戒断的程度改变药物的选择其他药物类,如苯二氮卓类、单胺引发者,或N-methyl D-aspartate拮抗剂,仍有待阐明。

2.4.2。药理效应变量

另一个重要的文献研究了药物选择药理操纵的影响,评估候选人antiaddiction药物的影响或对药物强化机制进行评估。阿片受体激动剂和拮抗剂对阿片类药物的影响选择nondependent opioid-dependent恒河猴是上面所描述的那样,和额外的研究调查潜在的机制,可能构成withdrawal-associated增加阿片类药物的选择。例如,阿片类戒断函数作为激活内源释放压力与压力相关的神经递质dynorphin和促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)。这表明假设要么dynorphin代理型阿片受体或CRF代理CRF1受体可能导致withdrawal-associated增加阿片强化;然而,无论是kappa拮抗剂5′-guanidinonaltrindole和CRF的拮抗剂antalarmin和吗啡一样有效阻断withdrawal-associated增加阿片类药物的选择(79年]。

共有10个研究调查药理调制的可卡因和食物的选择。在研究候选人“兴奋剂”治疗可卡因成瘾,DA-selective单胺引发者,如d-amphetamine phenmetrazine,显著降低了可卡因的选择,而混合DA-serotonin (5 ht)排气装置或5 ht-selecitve释放者没有(17,55,81年]。重要的是,这些研究表明选择性降低可卡因的选择也没有降低利率的行为,和一个代表性的例子如图选择性的影响2治疗期间与DA-selective释放者米-fluoroamphetamine。非典型抗精神病药物和DA D2受体部分激动剂阿立哌唑也减少了可卡因的选择在大鼠急性治疗后,虽然这种影响并非持续重复治疗期间,阿立哌唑和急性和重复改变可卡因选择在恒河猴61年,82年]。与苯二氮受体激动剂治疗安定也减少了老鼠的可卡因的选择(83年]。与这些研究显示减少可卡因的选择,可卡因的选择与5 ht1a激动剂,增加了治疗型阿片受体激动剂,高剂量的多巴胺受体拮抗剂(55,84年- - - - - -86年]。最后,其他治疗方法,未能改变可卡因选择剂量抑制反应包括美沙酮和锂(18,87年]。总的来说,这身体的文献表明,选择敏感药物对急性和慢性药理操纵,药理作用,药物的选择可以从其他药物分离效果,而且显然需要更多的研究在理解药物的药理机制的选择。

最后一点有关药理作用的药物选择变量是值得一提的。一个包罗万象的理由临床前研究调查药物药理因素自治候选药物治疗药物成瘾的发展。此外,药物治疗的主要目标应该不仅减少吸毒的行为,但也重新分配行为活动由更多适应强化物(88年]。因此,在临床前研究,渴望评估候选药物药物成瘾,选择过程可以发挥重要作用在临床前药物开发过程中,以确定一个给定的实验操作产生这个关键重新分配的行为(19,24]。此外,人类实验室研究提供一个额外的关键步骤在动物实验和临床试验药物开发,和人类的实验室研究来评估候选药物药物服药的影响完全依赖药物而造成的选择程序(24]。因此,使用选择的过程在临床前研究可能促进人类实验室研究翻译选择过程的结果在这个关键时刻在药物研发过程中,和现有的数据显示良好的药物之间的一致性影响药物在动物和人类的选择(55,85年,89年- - - - - -91年]。

2.4.3。其他环境变量的影响

一个新兴的研究机构也解决后备环境变量的程度可能会改变药物的选择。在一个例子中,猴子被安置在一个社会背景建立dominant-subordinate层次研究社会地位对可卡因和食物选择的影响(92年]。本研究的一个主要理由是,最初的主要差异和下属的猴子cocaine-maintained回应在一个简单的FR进度消失了随着时间的推移可卡因自治的历史发展。并发FR: FR可卡因和食品强化的时间表,占主导地位的差异和下属的猴子被夺回。此外,可卡因选择社会安置猴子是减少操作被认为是丰富的环境变量(增加笼大小),而可卡因的选择是减少了环境变量被认为是压力(接触橡胶蛇)56]。另一个研究了环境温度的影响,选择3,4-methylenedioxymethamphetamine (MDMA)和食品在恒河猴93年]。与室温相比,凉爽的环境温度降低MDMA选择和温暖的环境温度增加之选择。相似的研究关于这些主题和其他环境变量将发挥关键作用在未来的研究来识别环境机制差异可能影响药物和基础的钢筋强度脆弱性从药物成瘾或保护。

2.4.4。与主体相关的生物的影响变量

静脉注射毒品的选择过程进行了在不同的物种,包括大鼠(62年],松鼠猴[82年],猕猴[92年和恒河29日猕猴,狒狒(66年]。然而,有大量的机会更系统地研究这些和其他的角色与主体相关的变量,如性别、基因型,或生理状态。我们所知,只有一个例子,一个与主体相关的变量是操纵在药物的选择。在这项研究中,外源性甲状腺激素在MDMA诱导甲状腺亢进状态管理和食物选择(94年]。尽管增强MDMA的产热的影响甲状腺激素治疗,这种治疗没有明显改变之选择。此外,药物的选择研究将提供重要的见解,可能不会很明显从单个响应或主动/ inactive-response程序。具体地说,正如上面一直反复强调的,药物的选择是强烈影响的钢筋强度取决于因素替代强化物。因此,它应该是预期,一些药物选择与主体相关的变量将会有深远的影响通过调制的钢筋强度替代强化物而产生很少或没有直接的变化加强力量的药物。

3所示。影响和未来的发展方向

研究加强效果的药物缓慢钢筋采用并发调度;然而,本文认为,选择过程可以发挥有益的作用在临床前研究药物强化和药物使用的决定因素。还有关键的差距在我们的知识,还有很多知识空间探索。一个未来的方向可能是建立药物而造成的选择过程涉及滥用药物以外的古典化合物可卡因和海洛因。药物选择的程度可以由其他小说类药物如苯二氮卓类、大麻类,尼古丁还有待阐明。另一个未来的方向可能是检查的影响造成食物以外的强化物。食物是一个简单的替代强化物来控制在临床实验室,当然还有其他造成强化物(例如,访问接受伴侣或社会交往)为研究工具,可用还有待探讨。作为选择的一个例子程序使用造成强化物以外的食物,一个有趣的研究调查了假定的厌食的药物选择食品的影响和视觉访问包含其他猴子的房间95年]。这种类型的社会强化物尚未处理的研究药物的选择。最后,第三个潜在的未来方向是药物强化物的集成决策“选择”任务通常用于评估认知功能。例如,受损的延迟折扣是一个认知特质通常与药物滥用(96年,97年,延迟折扣通常是评估功能型化验,比较选择延迟高震级强化物,立即震级较低强化物(98年]。引人注目的是,临床前研究这种类型的分析完全依赖食物的刺激。药物作为强化物引入延迟折扣和其他认知任务可能会提供新的视角认知功能之间的关系和吸毒。总的来说,文献引用本文主张,通过提供一个选择过程可以方便数据解释则独立测量药物强化,改善临床前和临床研究转化研究之间的一致性,并提供实验获得至关重要的独立变量,影响药物的选择和药物成瘾的自然环境。

确认

作者要感谢国家药物滥用研究所的资助下,美国国立卫生研究院的资助下R01-DA026946 R01-DA031718。

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