文摘
越来越多的证据表明,炎症可能是骨质疏松症的原因之一。等细胞因子il - 1、il - 6、RANKL功能,csf与骨质疏松症的发病机理。这些细胞因子是重要的破骨细胞分化和骨吸收活动的决定因素。Anticytokine疗法使用细胞因子拮抗剂如IL-receptor拮抗剂和TNF-binding蛋白能够抑制各自的细胞因子的活动,防止骨质疏松。一些动物的研究表明,维生素E的形式palm-derived tocotrienol和α生育酚可以预防骨质疏松症大鼠模型中抑制il - 1和il - 6。自由基被激活转录因子NFκB导致骨突起细胞因子的生产。维生素E,一种强有力的抗氧化剂,能中和自由基之前他们可以激活NFκB,因此抑制细胞因子的生产和骨质疏松症。维生素E也已被证明能够抑制cox - 2酶参与炎症反应。研究的两种类型的维生素E, tocotrienol似乎比生育酚抑制微细胞因子的能力。
1。介绍
骨质疏松症是一种骨骼疾病,其特点是低骨密度和骨折的风险增加(1]。能够很好的接受,骨质疏松症可引起各种内分泌,代谢和机械因素。然而,最近,有意见,可能有炎症组件在骨质疏松症的病因2,3]。有大量的证据表明炎症骨质疏松症。骨质疏松症的流行病学研究已经确定了更高的发病率在各种炎症条件如强直性脊柱炎、类风湿关节炎、系统性红斑狼疮(4- - - - - -7]。这个协会也观察到临床,骨质疏松的程度相当于炎症的程度。如果炎症是系统性的,骨质流失将出现在所有骨骼部位,如果炎症只是局限于一个网站,骨质流失只会发生局部炎症在那个网站(3]。老年患者更容易骨质疏松,这被认为是连接到生产促炎细胞因子升高与衰老(8,9]。
炎症的发生是由炎症标记物的存在表明细胞因子和c反应蛋白等。生化研究表明海拔的促炎细胞因子TNF -α和il - 6在关节炎的疾病如痛风性关节炎、风湿性关节炎、银屑病关节炎(10,11]。一个明显的炎症和骨质疏松症之间的关系是类风湿性关节炎,即促炎细胞因子释放导致骨质流失影响关节(12]。c反应蛋白的水平,一个敏感的系统性炎症的标志,还发现与骨矿物质密度(13]。炎症可能导致骨质流失,影响骨重塑过程,有利于破骨细胞的骨吸收活动,而不是由成骨细胞骨形成活动(14,15]。骨吸收是由两个细胞因子之间的平衡决定的,受体激活核因子κB配体(RANKL), osteoprotegerin(功能)16]。RANKL对破骨细胞的分化和激活至关重要17]。更高的RANKL水平降低男性的骨矿物质密度(18]。政府给小鼠血清RANKL与促进破骨细胞增长和激活,导致骨质疏松症(19]。另一方面,功能对抗RANKL绑定RANKL和防止绑定到受体。通过这样做,功能能够抑制osteoclastogenesis和骨吸收20.]。巨噬细胞集落刺激因子(MCSF) osteoclastogenesis的另一个重要的决定因素,但其机制来调节osteoclastogenesis还不清楚(20.]。
“上游”细胞因子il - 1、il - 6和TNF -α(21,22)和“下游”细胞因子如RANKL、功能和csf (23- - - - - -25骨重塑中发挥了重要作用。不平衡的生物活性可能导致骨质疏松和骨质疏松症。细胞因子是小到中型蛋白质或糖蛋白分子量从8到40000道尔顿。它们作为生物中介对于大多数细胞和10之间的函数在低浓度−10和10−5摩尔。他们有一个短的半衰期小于10分钟,和他们的血清水平可以低至10 pg / mL。在炎症和感染的细胞因子水平显著增加。测量细胞因子水平密切附近骨骨髓等重要研究骨质疏松症等骨骼疾病。在绝经后妇女,细胞因子的生产由单核细胞和细胞因子分泌相关外围骨髓单核细胞。因此,血清中细胞因子水平的代表当地单核细胞(26]。基质细胞和成骨细胞产生interleukin-1、白细胞介素- 6和肿瘤坏死因子-α。这些促炎细胞因子也称为微细胞因子或proosteoclast细胞因子促进破骨细胞分化和活动(27- - - - - -30.]。这些细胞因子的骨吸收活动在老鼠的骨质减少anticytokine治疗如il - 1受体拮抗剂和TNF-binding蛋白(31日]。维生素E,一种强有力的抗氧化剂维生素,还发现抑制或抑制细胞因子的生产(32,33]。这种维生素E的行动可能负责的能力,防止炎症和骨质疏松,在几项研究骨质疏松症使用动物模型(34]。
脂溶性维生素E是一群强大的,连锁中断抗氧化剂。它可以分为生育酚和tocotrienol基于化学结构。棕榈油,从纸浆中提取的油棕的水果Elaeis guineensis在tocotrienols丰富。Tocotrienol具有不饱和通过类异戊二烯侧链,而生育酚饱和植基侧链(35]。
维生素E发生在八个亚型α- - - - - -,β- - - - - -,γ- - - - - -,δ天然维生素e或tocotrienols。这是认为这两个γ和δ同分异构体的生育酚有抗氧化和抗炎活动比α同分异构体(36,37]。维生素E在小肠被吸收后,它将通过淋巴系统进入循环,运送到肝脏乳糜微粒(38]。维生素E是代谢细胞色素P450,然后在尿液中排出(39]。
在人体和动物模型,高剂量的维生素E被发现具有抗炎作用,降低c反应蛋白(CRP)和抑制促炎细胞因子的释放40]。这是明显的在对冠状动脉疾病患者的一项研究中,c反应蛋白和肿瘤坏死因子α(肿瘤坏死因子-α)浓度明显降低α补充维生素e与安慰剂相比(41]。维生素E还发现抑制cyclooxygenase-2活动以来,它被认为是能够发挥抗炎和抗癌的活动,特别是在冒号(42]。这是证明了杨et al。43),他们发现,维生素E能显著降低结肠炎症指数和减少azoxymethane结肠腺瘤小鼠的数量。
本文将关注维生素E对微细胞因子的影响与特别注意在il - 1和il - 6的分泌。
2。(il - 1)
il - 1中扮演一个重要的角色在各种对感染的反应,炎症和免疫激活。细胞因子是由多种细胞产生但主要生产商是单核细胞。在生理条件下,单核细胞分泌il - 1,但在病理条件下,如脓毒性休克,il - 1迅速释放,直接作用于血管。肿瘤坏死因子等细胞因子-α干扰素、细菌内毒素、病毒和抗原也可以刺激释放il - 1。超氧化物自由基等活性氧可以诱导il - 1生产(32,44]。il - 1参与了发病机理与骨质疏松相关的各种疾病如骨质疏松症(45,46癌症,骨质溶解(47),类风湿性关节炎48],骨质溶解的骨科植入物(49]。在il - 1也是一个重要因素在活的有机体内和在体外骨吸收(50,51]。它能刺激破骨细胞的形成和活性,导致过多的骨吸收。须et al。52]表明成骨细胞和基质细胞il - 1在破骨细胞的形成至关重要。汤姆森et al。53)也报道,成骨细胞分泌因子,刺激大鼠破骨细胞的微活动。然而,徐et al。54)表明,老鼠破骨细胞信使rna表达il - 1受体,而玉和兽医(55)发现,破骨细胞的il - 1的靶细胞。这些研究证明il - 1可以直接作用于破骨细胞,成骨细胞和基质细胞的存在。il - 1也可能促进破骨细胞的形成(56]。它通过激活核因子κB (NFκ(B)的破骨细胞,防止细胞凋亡57]。发现estrogen-deficient状态在绝经后妇女或老鼠的骨质导致增加生产由骨髓单核细胞和其他细胞il - 1 (58,59]。雌激素替代或IL-receptor拮抗剂能够阻止il - 1的海拔在老鼠的骨质60,61年]。维生素E还发现有能力抑制il - 1生产激活单核细胞(62年]。在不同的研究中,超氧化物歧化酶和维生素E的组合是有效抑制il - 1生产由人类单核细胞(32]。维生素E抑制il - 1的能力在骨环境中可能有预防骨质流失。
3所示。白细胞介素- 6 (il - 6)
细胞因子il - 6是另一个人类与各种病理生理过程相关联。haematopoetic和nonhaematopoetic细胞产生的是当他们接触到各种类型的刺激。在骨重塑,il - 6产生摩尔浓度由基质细胞和成骨细胞的影响下甲状旁腺激素、维生素D3、生长因子和其他细胞因子(63年]。il - 6也报道称成骨细胞刺激时产生的il - 1、TNF -α和脂多糖64年]。McSheeny和室65年)报道,成骨细胞被当地il - 1刺激产生il - 6,这是负责破骨细胞的激活。il - 6促进破骨细胞的分化其前体和骨质疏松症的发病机制中发挥了重要作用由于雌激素缺乏66年,67年]。绝经后妇女的il - 6海拔降低雌激素替代疗法(68年]。的il - 6可能与自由基活动尤其是活性氧。活性氧被发现提高il - 6水平直接通过核转录因子的激活κB (NFκB) (69年]。细胞因子水平高也会导致NF的激活κB和促进osteoclastogenesis [70年]。
4所示。维生素E为Anticytokine的代理
维生素E的影响对预防和治疗骨质疏松症的骨再吸收细胞因子研究了使用FeNTA和尼古丁鼠模型(34,71年]。这些模型代表骨质疏松症引起的氧化应激和吸烟,分别。然而,类似的研究在人类仍然缺乏。铁nitrilotriacetate (FeNTA)是一种氧化剂通过芬顿反应产生自由基(72年,73年]。氧化应激可以诱导大鼠通过与FeNTA注射,使自由基的有害效应在不同的器官和组织包括骨研究。突起的骨细胞因子,il - 1和il - 6,发现高氧化应激大鼠模型,说明炎症。这是伴随着骨质疏松性变化的测量骨标记和histomorphometric参数(34]。的细胞因子可能是通过激活cytokine-encoding像STAT3基因或核factor-kappaB自由基(74年,75年]。因此,自由基之间的存在关系,炎症和骨丢失从而导致骨质疏松症。当维生素E tocotrienols和的形式α生育酚补充这些老鼠,il - 1和il - 6海拔被抑制。并发,骨质疏松性变化也被抑制(34,71年,76年]。因此,有可能,维生素E,一种强有力的抗氧化剂,防止自由基引起炎症和骨质疏松症。Tocotrienols似乎更优越α生育酚在FeNTA鼠模型中抑制促炎细胞因子和保护他们对骨质疏松症的骨34]。生育酚和tocotrienol可能通过清除自由基生成的实现FeNTA之前可以激活单核细胞和成骨细胞,细胞产生il - 1和il - 6。
吸烟是一个温和的骨质疏松症的危险因素(77年]。尼古丁是香烟的焦油阶段中发现的4700种化学物质(78年]。尼古丁注入大鼠骨质疏松症可以用作模型与吸烟有关。各种动物实验已经证实尼古丁在骨重塑的有害影响79年- - - - - -85年]。尼古丁抑制成骨细胞活动和增长86年,87年)但刺激破骨细胞活动(83年]。尼古丁也已被证明能够诱导氧化应激在两种在体外和在活的有机体内动物研究[88年,89年]。Crowley-Weber et al。90年)报道说,除了氧化应激,尼古丁还核转录因子激活κB (NF -κB)组织的吸烟者。NF -的激活κB-signaling通路可能是骨质疏松的机制,因为它负责破骨细胞分化[76年,91年]。尼古丁被证明能显著提高大鼠的促炎细胞因子il - 1和il - 6。使用相同的模型,tocotrienol能够防止nicotine-induced海拔il - 1和il - 6,而生育酚没有显著影响两种细胞因子(71年]。Tocotrienol生育酚相比是更有效的行动骨突起细胞因子,因此更有效地降低炎症和骨质流失。
5。抗炎作用的维生素E在预防骨质疏松症
细胞因子的研究结果给了我们一些见解机制保护维生素E对骨质疏松症。自由基被激活转录因子NFκB导致骨突起细胞因子interleukin-1和白细胞介素- 6的生产。这些促炎细胞因子被认为提供之间的联系炎症和骨质疏松症。维生素E可能清除和中和自由基之前激活转录因子NFκb这是在氧化应激模型(FeNTA模型)中维生素E的含量降低了微细胞因子(34]。另外,维生素E可能阻止NF的激活κB通过加强内部抗氧化酵素骨头。这是证明了Maniam et al。92年),维生素E补充剂降低股硫代巴比土acid-reactive物质(TBARS)和增加了谷胱甘肽过氧化物酶活性。
由于骨质疏松症与炎症有关,还有一个可能性,维生素E可能有抗炎作用。山药et al。93年]发现tocotrienol能够抑制cyclooxygenase-2 (cox - 2)表达原始264.7细胞暴露在脂多糖。cox - 2是一种诱导酶表达在炎症。原始细胞是macrophage-like细胞转化成preosteoclasts当RANKL补充道。这表明维生素E可以作为抗炎剂保护骨头不要过度的监测活动。先前的研究表明,阿司匹林或其他非甾体类抗炎药(非甾体抗炎药)抑制NFκB (94年]。类似于tocotrienol,这些抗炎药物抑制cox - 2。NF的激活κB与促炎细胞因子和炎症,它进一步提供证据的抗炎作用tocotrienol在预防骨质疏松症。
基于上述研究结果,tocotrienol比生育酚更优越的抑制骨突起的细胞因子的能力。更优越的tocotrienol的行动可能造成的更强有力的抗氧化特性。它有更好的互动与膜脂质和脂蛋白是均匀分布在膜层相比,生育酚(35,95年]。Tocotrienol也更好地维护中的抗氧化状态大鼠骨相比,生育酚(92年]。因此,antiosteoporotic tocotrienol效果可能部分解释其抗炎和抗氧化作用。
确认
作者要感谢大学Kebangsaan马来西亚(UKM)赠款和Arizi阿齐兹先生和药理学部门人员的技术支持。