微分神经保护的选择性雌激素受体受体激动剂在永久对自主神经功能障碍和脑缺血细胞死亡和再灌注损伤

文摘

在目前的研究中,我们测试的假设选择性激活雌激素受体亚型(ERα和ERβ)将缺血和/或缺血再灌注后神经保护,以及防止自主神经功能失调有关。选择性呃α受体激动剂,PPT,当管理前30分钟大脑中动脉闭塞(pMCAO),导致神经保护存在剂量依赖的相关性来衡量6小时postpermanent MCAO,但不是MCAO后5.5小时30分钟后再灌注(I / R)。相比之下,30分钟预处理与选择性β受体激动剂,DPN,导致I / R后神经保护存在剂量依赖的相关性,但pMCAO后没有防护。这两种药物防止ischemia-induced自主功能障碍以减少压力感受性反射敏感性(BRS)。这里给出的数据表明微分作用,所以每一个ER亚型在目标细胞死亡的机制发生在缺血和再灌注损伤。

1。介绍

使用雌激素治疗在神经退行性疾病,特别是中风,已在过去的十年里调查。我们的实验室,以及其他几个人,已经证明,雌激素可以显著减少ischemia-induced细胞死亡后大脑中动脉闭塞(MCAO)使用多个啮齿动物模型的永久性和短暂性脑缺血中风(1- - - - - -5]。不幸的是,这种成功对缺血后细胞死亡等临床前研究中观察到的雌激素对动物没有翻译成功的人类临床试验结果(6]。虽然它是有争议的,如果有些持有有效性临床试验设计(7,8),许多研究人员仍然相信,雌激素,或一些中间分子目标(s)的雌激素,扮演一个关键的角色在缺血性中风后神经保护,和缺血再灌注(I / R)9,10]。因此,许多当前的调查研究雌激素神经保护机制。

雌激素已被证明导致快速和急性和长期、慢性神经生理学改变,这可能是由于微分激活雌激素受体(ER)亚型,其中一个可能驻留在细胞膜。有两种主要的雌激素受体亚型识别,ERα,呃β,假定的膜结合受体GPR30 [11]。到目前为止,这个问题的ER亚型在estrogen-mediated神经保护起着主要的作用还没有被解决。这些研究表明,ERα和ERβ受体亚型表达在成年鼠大脑皮层(12,13]。有几个实验室提出,ERα受体亚型在estrogen-mediated神经保护更重要的脑缺血动物模型(14- - - - - -16]。Merchenthaler和他的同事们(14)确定,呃α负责调停永久MCAO后雌激素的神经保护行动。这些作者也表明半影含有大量的免疫反应性的和mRNA-expressing ERα阳性细胞,这只是身体的同侧的观察,而不是侧的一面。进一步支持ER的神经保护作用α来自迪拜铝业和他的同事们(15)报道,删除β,使用呃β基因敲除小鼠,没有影响雌激素保护缺血后,而雌激素的保护措施是完全废除α基因敲除小鼠。在最近的一项研究中,迪拜铝业和他的同事们(16调查的时间表达ERα永久MCAO后和报告显著诱导ERα信使rna在缺血性梗塞早期发展的区域。相比之下,法尔和他的同事们(17)没有观察ER的神经保护作用β激活永久性局灶性缺血大鼠模型。然而,激活ERβ已被证明对谷氨酸会促进神经保护海马神经元(18]。

我们实验室曾表明,系统性雌激素管理显著增强自主功能以增加的敏感性压力感受性反射(BRS)在雄性和雌性大鼠(19- - - - - -22]。进一步,我们已经表明,雌激素作用集中改善sympathovagal平衡减少同情的语气和提高副交感(23- - - - - -25]。br是抑郁发作后几位心血管疾病26,27]包括中风和管理系统性雌激素都已经被证明可以减少stroke-induced萧条的br和stroke-induce缺血(4]。

这些实验的目的是确定一个二分法之间存在ER的能力α或呃β受体亚型调节脑缺血的神经保护的永久性和瞬态模型在一个单一的研究。同时,我们着手确定选择性ER受体受体激动剂也间接保护stroke-induced自主功能障碍以ischemia-induced萧条br的敏感性。

2。方法

所有实验进行了按照指南的加拿大委员会批准的动物保健和爱德华王子岛大学动物保健委员会。

2.1。一般外科手术

所有实验在男性Sprague-Dawley老鼠(90老鼠;250 - 350克;查尔斯河;加拿大蒙特利尔PQ)。所有的动物、食品和自来水随意。老鼠与钠麻醉thiobutabarbital (Inactin;Sigma-Aldridge;美国密苏里州圣路易斯;100毫克/公斤;ip)提供一个稳定的麻醉平面的全部时间实验时间(不需要动物麻醉补充)。监测血压和心率,聚乙烯导管(PE-50;粘土亚当斯,美国新泽西帕西帕尼)插入到右股动脉。通过静脉注射毒品,聚乙烯导管(PE-10;粘土亚当斯,美国新泽西帕西帕尼)插入到右股静脉。 Arterial blood pressure was measured with a pressure transducer (Gould P23 ID, Cleveland, OH) connected to a Gould model 2200S polygraph. Heart rate was determined from the pulse pressure using a Gould tachograph (Biotach). These parameters were displayed and analyzed using PolyviewPro/32 data acquisition and analysis software (Grass; Warwick, RI, USA). An endotracheal tube was inserted to facilitate spontaneous breathing on room air. Body temperature was monitored and maintained at 37 ± 1°C using a Physitemp feedback system (Physitemp Instruments; Clifton, NJ, USA).

4,4′,——(4-propyl - [1 h] -pyrazole-1 3 5-triyl) trisphenol (PPT;Tocris生物科学)和2,3 -二(4-hydroxyphenyl)丙腈(DPN;Tocris生物科学)被用来有选择性地激活雌激素α(ERα)和β(ERβ)受体,分别。

2.2。大脑中动脉遮挡(MCAO)

我们实验室之前发表的详细方法的瞬态阻塞大脑中动脉(1]。短暂,动物被放置在一个大卫·科夫立体定位框架(美国CA Tujunga)和右大脑中动脉(MCA)通过rostral-caudal接近皮肤切口,在近似水平的前囱额的肌肉。通过MCA血流阻碍了手术缝合的位置在MCA沿着暴露船在3指定位置。末端缝合线的位置,这样每个缝合的中间压力适用于MCA,阻碍血液流动。这三分手术缝合线的位置产生一个高度可再生的和一致的焦点缺血性病变局限于同侧大脑皮层。促进切除缝合的阻塞时间(30分钟),几滴温热生理盐水(37°C)首次应用于MCA在接触的地方缝合。血液被允许reperfuse区域一个额外的5.5小时(I / R)。最后6小时闭塞(pMCAO)或I / R,所有动物都灌注transcardially磷酸缓冲盐(PBS;0.1米;200毫升),删除和切成1毫米日冕部分大脑使用老鼠大脑矩阵(哈佛装置; Holliston, MA, USA).

2.3。心脏压力测试

确定雌激素受体激动剂的效果和MCAO或I / R反射心动过缓压力感受器激活后,压力感受性反射是诱发使用丸的静脉注射α肾上腺素能受体激动剂盐酸去氧肾上腺素(Sigma-Aldridge;0.1毫升;2.5μg / mL;iv)。峰值的比值变化的大小反应心动过缓的大小phenylephrine-induced加压反应(ΔHR /ΔMAP)被用作衡量可以。BRS测试使用PE注射药物注射和MCAO之前每隔10分钟,然后每隔一定时间后闭塞和/或再灌注。

2.4。PPT和DPN永久或Reperfusion-Induced梗塞体积

在第一个实验中,研究雌激素受体α的影响永久性缺血和ischemia-reperfusion-induced激活细胞死亡,注射PPT(0.01、0.05、0.1或1.0毫克/公斤;1毫升/公斤;第四;/组)或二甲亚砜(DMSO溶液;50%;1毫升/公斤;第四;)是由30分钟MCAO之前(−30分钟)。在第一组中,缝合了30分钟,其次是5.5小时再灌注(I / R)。在第二组,缝合了6小时(pMCAO)。心脏的BRS测试每隔10分钟之前和期间pMCAO和I / R。在第二个实验中,研究雌激素受体β的影响永久性缺血和ischemia-reperfusion-induced激活细胞死亡,注射DPN(0.01、0.1或1.0毫克/公斤;1毫升/公斤;第四;6 /组)或二甲亚砜(DMSO溶液;7.5%;1毫升/公斤;第四;)是由30分钟(−30分钟)pMCAO之前或I / R。心脏BRS测试如上所述。

2.5。组织程序

部分被孵化的2%解决方案2,3,5-triphenol四唑氯(TTC);Sigma-Aldrich;圣路易斯;美国密苏里州)5分钟。梗塞体积计算使用大脑扫描数字图像的每一个部分。梗塞区域计算使用计算机辅助成像系统(Scion公司;美国马里兰州弗雷德里克)。每一方的梗塞区域为每个单独的部分被平均,乘以每个部分的宽度(1毫米)给每个部分的梗塞体积。的总和所有个人梗塞卷提供了为每个大鼠梗死体积。

2.6。统计分析

数据分析使用统计软件包(SigmaStat SigmaPlot;美国CA Jandel科学、Tujunga)。所有数据提出了作为一个平均值±标准平均误差(S.E.M.)。被认为具有统计显著性差异由方差分析(方差分析),后跟一个Bonferroni因果分析或重复措施(BRS)。当只有两组学生的相比以及使用。

3所示。结果

3.1。的影响政府的PPT梗塞体积永久MCAO后和I / R

以下实验是为了确定的影响雌激素受体α(ERα)受体激动剂,PPT pMCAO和I / R。30分钟前用PPT紧随其后的是I / R没有产生显著的神经保护车辆(相比;图1(一))。相比之下,6小时前预处理与PPT pMCAO导致神经保护存在剂量依赖的相关性,与剂量的0.1和1.0毫克/公斤导致显著减少梗塞体积相比,车辆管理的通知》(;数据1 (b)和1 (c))。

3.2。政府DPN的梗塞体积的影响永久MCAO后和I / R

以下实验是为了确定雌激素受体β的影响(ERβ)受体激动剂,DPN pMCAO-induced缺血和I / R。DPN(1.0毫克/公斤)产生显著的神经保护相比,当管理I / R(前30分钟;数据2(一个)和2 (c))。相比之下,DPN预处理pMCAO 6小时之前并没有导致显著的神经保护相比,车辆管理的通知》(;图2 (b))。

3.3。Preadministration PPT在心血管和自主的影响参数

以下实验是为了确定preadministration的神经保护的作用剂量的PPT(1.0毫克/公斤)对血压、心率,br pMCAO 6小时之前和期间。Preadministration PPT或车辆(50% DMSO)没有显著改变平均动脉血压和平均心率之前,期间或之后阻塞(pre-pMCAO值相比,数字3(一个),3 (b)和3 (c))。车辆治疗组,有显著减少BRS从10分钟post-pMCAO到实验的最后(6小时post-pMCAO;每个时间点;图3 (d))。管理PPT完全封锁了抑郁症的BRS时间间隔测量post-pMCAO (;每个时间点相比基线和车辆在同一时间点;图3 (d))。

3.4。Preadministration DPN的心血管参数的影响

以下实验是为了确定的神经保护剂量preadministration DPN的影响(1.0毫克/公斤)对血压、心率,br之前和之后30分钟的MCA闭塞其次是5.5小时的再灌注(I / R)。Preadministration DPN或车辆(7.5% DMSO)没有显著改变平均动脉血压和平均心率之前,期间或之后阻塞(;数据4(一),4 (b),4 (c))。vehicle-treated组、br显著降低在MCAO(30分钟),之后再灌注()I / R)和持续低迷的保持实验(;每个时间点;图4 (d))。管理DPN 30分钟前MCAO完全封锁了这个萧条的br在30分钟的缺血和再灌注的5.5小时。BRS仍不显著不同的基线值测量之前DPN管理整个post-MCAO 5.5小时(;每个时间点;图4 (d))。

4所示。讨论

目前的调查结果表明,选择性的激活雌激素受体亚型,ERα或呃β大脑皮层内,不同提供神经保护和闭塞的再灌注损伤,分别作为永久或临时MCAO后。我们的观察表明,在最初的6小时后缺血性侮辱,ERα防止pMCAO-induced细胞死亡,而ERβ只提供神经保护与I / R-induced细胞死亡。此外,激活的ERα或呃β可以防止抑郁的BRS pMCAO或I / R后观察。这些结果表明,雌激素受体亚型在保护中扮演着不同角色对细胞死亡与缺血与再灌注损伤;然而,无论是受体可以参与的预防stroke-induced自主功能障碍。

确切的事件导致的缺血细胞死亡并不完全理解。然而,令人信服的证据支持的建议会是中风后的缺氧和血糖过低的条件(28]。雌激素已被证明能够防止ischemia-induced excitotoxic损伤在不同在活的有机体内和在体外中风的模型(3]。雌激素使神经保护的确切机制仍在研究了几个实验室,包括雌激素受体亚型的角色。雌激素已经证明是一个有效的neuroprotectant类似的永久和临时MCAO模型(1,4]。现在提供的数据表明,激活的ERα亚型可能导致了雌激素的神经保护作用的永久MCAO模型,而激活β可能发挥更突出的作用在神经保护与短暂缺血后再灌注损伤。

ER的重要角色α受体亚型在estrogen-mediated神经保护脑缺血的动物模型已经被很好地记录下来了(14- - - - - -16]。我们目前的结果是符合这个建议的前政府α受体激动剂、PPT、提供显著的神经保护pMCAO在我们的模型中,虽然政府相同的剂量范围的ERβDPN,受体激动剂是不能够提供显著的神经保护反对pMCAO-induced缺血。这个建议是由迪拜铝业提供进一步证据和他的同事们(15)报道,删除β,使用呃β基因敲除小鼠,没有影响雌激素保护缺血后,而雌激素的保护措施是完全废除α基因敲除小鼠。这一发现后来由迪拜铝业和他的同事们(16)以下的调查时间ER的表达αpMCAO和报告重要的感应ERα信使rna在缺血性地区4小时内发展的梗塞。在Merchenthaler和他的同事们进行的一项研究[14),他们证明了半影包含大量的ERαmRNA-expressing和ERα免疫反应性的细胞,这只是身体的同侧的观察,而不是侧的一面。最后,Sampei和他的同事们(29日]排除ER的角色α参与estrogen-mediated神经保护观察缺血的瞬态模型。这些研究支持我们的观察,ERα负责调停pMCAO后雌激素的神经保护行动。

尽管大量证据支持ER的角色α在雌激神经保护缺血的动物模型,ERβ也已被证明能够调解大脑中雌激素的有利影响。王先生和他的同事们(30.]证明了ER的重要性β在神经元生存发育异常发生在急诊室β基因敲除小鼠。此外,激活β使用DPN被证明对谷氨酸会促进神经保护海马神经元在大鼠(18),在全球缺血的小鼠模型31日]。我们现在报告,选择性激活ERβ导致神经保护在瞬态MCAO模型而不是一个永久的MCAO大鼠模型。这些结果一致与法尔和他的同事们发表的(17]谁也没有观察ER的神经保护作用β激活永久性局灶性缺血大鼠模型。

在一个闭塞的小插曲,缺氧和低血糖产生缺血性核心ATP-dependent泵的失败导致中断的离子平衡,钙稳态,会引起,最终细胞死亡(32]。恢复血液流向underperfused神经元(例如,用溶栓疗法)可以导致的神经元缺氧reperfusion-injury补偿,导致有毒的氧化自由基的生成(33,34导致脂质过氧化,逮捕蛋白质合成和细胞死亡34]。雌激素已被证明具有抗氧化能力(35,这可能表明雌激素对reperfusion-injury介导神经保护机制。有可能是管理β受体激动剂可能在半影和缺血区作为一种抗氧化剂,或通过增加细胞抗氧化能力,这种能力可能是也可能不是相关的激活雌激素受体亚型。这两个调查的分子机制协调ERβ全身的神经保护以及发展的选择性β对手将在回答这个问题是有益的。

临床上同情音调升高(sympathoexcitation),抑郁副交感,异常心电图已经观察到后1 - 2小时内溶栓或出血性卒中发生涉及MCA [36,37),这种自主功能障碍会增加心源性猝死的风险(36,37]。Arrhythmogenesis和心脏性猝死发生在人类与抑郁的BRS pMCAO后(27]。Sympathoexcitation [38)模型大鼠和低迷的BRS可以模仿pMCAO [4]。从我们实验室以前的工作表明,雌激素的前政府完全封锁了pMCAO-induced增加同情的语气和br(减少4]。进一步,我们还证明了这estrogen-mediated防范pMCAO-induced自主功能障碍是雌激素受体依赖的,是被之前的影响或伴随管理选择性雌激素受体拮抗剂,ici - 182780 (4]。我们演示了在这项研究中,前政府的选择性雌激素受体激动剂对ERα(PPT)或ERβ(DPN)亚型产生功能保护通过阻止大萧条后的BRS观察pMCAO和I / R。选择性的使用α和ERβ受体拮抗剂将允许我们确认如果发现的保护功能是通过选择性激活ER介导α或呃β受体亚型或通过PPT和/或DPN-induced nonreceptor-mediated效果。额外的研究在我们实验室将重点的潜在机制激活雌激素受体亚型在预防减毒br。可能的选项包括一个行动直接在交感和副交感节前神经元在大脑和/或脊髓,行动上系统性动脉血管甚至直接行动在心脏细胞表达雌激素受体亚型已被证明。

在目前的研究中,我们观察到的最有效剂量的ERα受体激动剂PPT, ERβ受体激动剂DPN、神经保护和自主保护pMCAO或I / R后是1.0毫克/公斤,100倍的最佳剂量17β雌二醇(0.01毫克/公斤)中观察到的类似的研究在我们的实验室4,5]。大剂量的要求这些选择性受体激动剂相比,雌二醇表明两种受体亚型的激活同时通过雌二醇可能产生协同效应的神经保护机制激活或雌二醇是威力更强大的抗氧化剂和自由基清除剂选择性受体激动剂(nonreceptor-mediated效应)。

总之,我们的研究结果表明,雌激素受体亚型选择性和不同预防永久性或再灌注损伤大鼠MCAO后。同时,我们认为选择性ERα和ERβ受体激动剂调节功能保护stroke-induced自主功能障碍以br的抑郁。这些结果可以提供洞察靶向治疗策略的发展对缺血和I / R-induced中风后细胞死亡和随后的心血管的后果。

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