, 5-week) were divided into four groups: (1) control ( ), (2) ovariectomized (OVX, ), (3) testosterone implants with intact ovaries (T, ), and (4) ovariectomized + testosterone implants (OVX+T, ). T was given immediately after OVX and replaced every two weeks and they were fed a 3% NaCl diet. BP was measured weekly and plasma norepinephrine (NE) analyzed by HPLC. OVX+T females exhibited the greatest elevation in BP (190 ± 4.0 mmHg) compared to controls at 15 weeks of age (140 ± 3.4 mmHg, ) and a pattern of hypertension development similar to that of male SHR. Females with T treatment showed evidence of glomerulosclerosis. In conclusion, T accelerated the development of hypertension similar to the BP pattern observed in males; the presence of ovaries attenuated the T induced increase in BP; T increased renal sodium reabsorption, and T increased glomerulosclerosis. "> 睾酮增加:钠重吸收、血压和肾脏病理学在雌性自发性高血压大鼠高钠饮食 - raybet雷竞app,雷竞技官网下载,雷电竞下载苹果
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药理和制药科学的进步
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药理和制药科学的进步/2011年/文章

研究文章|开放获取

体积 2011年 |文章的ID 817835年 | https://doi.org/10.1155/2011/817835

贝,丹尼尔伊利, ”睾酮增加:钠重吸收、血压和肾脏病理学在雌性自发性高血压大鼠高钠饮食”,药理和制药科学的进步, 卷。2011年, 文章的ID817835年, 8 页面, 2011年。 https://doi.org/10.1155/2011/817835

睾酮增加:钠重吸收、血压和肾脏病理学在雌性自发性高血压大鼠高钠饮食

贝刘1和 丹尼尔·伊利1

1阿克伦大学生物学系,阿克伦,哦,44325 - 3908,美国

学术编辑器:阿卜杜勒•a .任
收到了 09年2月2011年
修改后的 2011年2月21日
接受 2011年2月21日
发表 2011年4月26日

文摘

雌激素(E)和睾酮(T)是重要的性别差异的血压(BP)发展模式。目的是检查E内生和外生T的影响在高血压发展的女性(月)在自发性高血压大鼠的高钠饮食。女性月( ,5周)被分为四组:(1)控制( ),(2)切除卵巢的(OVX), ),(3)与完整的卵巢睾丸激素植入物(T) ),(4)切除卵巢的+睾酮植入物(OVX + T, )。T OVX后立即被取代每两周他们美联储3%的氯化钠的饮食。BP测量每周和血浆去甲肾上腺素(NE)分析了高效液相色谱法。OVX + T女性表现出最大的海拔BP (190±4.0 mmHg)相比,控制在15周的年龄(140±3.4毫米汞柱, )和高血压发展的模式类似于男性的萎缩。女性和T治疗显示肾小球硬化症的证据。总之,T加速高血压类似于英国石油公司的发展模式中观察到男性;卵巢的减毒T诱导增加在英国石油公司;T T肾钠重吸收增加,增加肾小球硬化症。

1。介绍

两性异形的血压(BP)存在于大多数哺乳动物种群雄性有更高和更快速的海拔比雌性BP (1,2]。在大多数的老鼠用于研究,英国石油(BP)这样的性别差异存在,如在血压正常的Sprague-Dawley老鼠(3),在达尔salt-susceptible和聚合老鼠4),在自发性高血压大鼠(月)5]。还有BP在人类高血压发展的性别差异,男性有更高的英国石油(BP)在早期年龄比女性。然而,高血压的患病率是高年龄调整女性,和当前高血压患病率的上升主要是由女性(6]。基因和生理系统的触发激活调节BP,如肾素血管紧张素系统,交感神经系统和氧化应激通路最有可能监管不同的女性比男性(7]。

雄激素和雌激素被更广泛的使用,和研究需要做正确评估心血管和肾脏系统益处和风险。使用雄激素是发生在女性作为治疗性功能障碍和骨量丢失和加强认知老化8]。然而,更多的研究需要探索以来,女性在一生中雄性激素剂量需求和生理效应改变(9,10]。的潜在风险之一女性长期使用雄激素与受损的血管反应性相关基因中发现了女性(变性人口)11]。虽然没有很多研究慢性雄激素在女性,使用范Kesteren et al。12)显示,293年变性病例没有增加心脏疾病的风险与一般人群相比,但生理指标和肾疾病没有检查。非人灵长类动物的研究表明,切除卵巢的雌性与雄性激素治疗8个月增加了冠状动脉斑块大小控制相比,这种效应并没有解释为脂质变化(13]。进一步描述之间的关系性类固醇和BP,去势和激素替代试验已经完成。在雄性阉割降低BP, T替换增加BP和肾病理(14- - - - - -16]。不仅,而且雄激素受体的存在影响高血压的发展。我们实验室表明混合萎缩(国王Holtzman雌性的雄性后代携带一个月男性的睾丸女性化突变培育)没有雄激素受体功能与功能相比显著降低BP雄激素受体(17]。

尽管大多数的文献支持的概念,E T强化而变弱高血压的发展,有关机制存在争议在英国石油公司监管由类固醇(18]。同时,我们实验室和其他人的影响进行了探讨不同高钠饮食的发展BP在萎缩和WKY动物(19]。我们的结果和其他主要集中在男性和只有少数的研究已经研究了E和T的影响女性在高钠饮食。本研究测试的假设外生T将增加英国石油公司BP在月女性与男性模式高钠饮食这将导致减少钠排泄和肾病理。

2。材料和方法

2.1。动物,饮食,和治疗

女性月( )从哈伦的雄性sd(印第安纳波利斯,印第安纳州)中获得4周的年龄。在5周的年纪,动物被安置两个每笼(聚乙烯动物的笼子里, 厘米)和钢盖子和床上用品每周改变(p . j .墨菲,森林产品,蒙特维尔NJ)。他们保持在一个恒定的温度(25日至27日°C)和湿度40 - 50%。照明自动控制的定时器允许照明每天从早上6点至下午6点。所有的老鼠被喂食高钠的鼠粮(3%氯化钠)制成的细粉啮齿动物blox(实验室啮齿动物饮食48904 - f4, Harlad Teklad,麦迪逊,威斯康辛州)。高钠饮食的目的是比较月女BP和病理反应的月男性先前研究在相同的高钠饮食(19]。食品和自来水随意。所有人道对待动物的国家卫生研究院的指导方针后,和所有协议被IACUC Akron大学的批准。

老鼠被随机分为四组在年龄和五个星期收到以下治疗:虚假的操作与空白植入=控制(C, (OVX),切除卵巢的, ),睾酮植入物(T) ),切除卵巢的植入和T (OVX + T, )。植入物改变每2周麻醉(Brevital钠50毫克/公斤,i.p。礼来公司,印第安纳波利斯)。OVX组前切除卵巢的他们被认为是成人约8周的年龄。虚假的老鼠给T可能有他们的发情周期的影响,但涂片发情阶段没有了。BP在发情周期检查时,它并没有改变基于未发表的另一项研究的数据在我们的实验室。

植入物的硅橡胶医用级油管(1.19毫米,身份证。16毫米,长度;陶氏公司米德兰,MI),挤满了丙酸睾酮(T) 20毫克/胶囊,σ,圣路易斯,密苏里州)和密封硅橡胶胶粘剂类型如前所述(道康宁公司米德兰,MI) [17]。这个长度的植入了T剂量控制水平T和以前相似的BP和雄激素受体实验(17]。植入物被孵化的白蛋白底漆的缓冲溶液在5°C 12小时,浸泡在75%的乙醇酒精2小时前插入。虚假的植入给OVX组。

2.2。血压和肾脏组织学

英国石油公司每周测量,从6到15周的年龄,tail-cuff方法使用血压计和physiograph记录器(缉查毒品,生物系统,休斯顿,德克萨斯州)[20.]。老鼠单独放置在一个预热室(39°C) 15分钟。老鼠抑制剂用于动物保持在适当的位置的时候,他们的英国石油公司。五个连续的BP度量值的平均值作为平均每个老鼠BP。体重决定每周同一天BP测量。所有动物都牺牲了15周后和肾脏重和加工(Tissue-Tek的vip 1000处理器)的组织学和嵌入式石蜡(16]。部分被削减时5嗯,放在玻璃幻灯片,和与苏木精和伊红染色。定性的范围内(0)、i ii和iii iv用于分数肾小球,0是正常的肾小球,充满了肾小球囊,i ii代表温和肾小球硬化症的肾小球减少了20 - 40%,和iii iv代表严重的肾小球硬化症肾小球降至40 - 60%,(16]。得分为100每肾脏肾小球是由三个人蒙蔽治疗和平均成绩。

2.3。血浆去甲肾上腺素和钠的措施

所有血液样本被收集在冰和离心机(5000×G, 10分钟)。等离子体是获得和储存在−70°C进行进一步分析。血浆NE在15周的年龄测定的高效液相色谱电化学检测(如前所述)(21]。简单地说,自己的笼子里的动物被一套手术和麻醉Brevital retro-orbital穿刺执行。约2.5毫升的血液被收集在不到一分钟。的等离子体水平不高而收集的其他技术也许是因为笼子的移动到一个新的房间,麻醉剂的应用,事实上,动物是高钠饮食,将会提升血浆NE (22]。我们得到血浆NE值约1500 pg / mL男性萎缩的殖民地环境相比,2500 - 3000 pg / mL在这些实验21]。收集尿钠排泄分析,动物被放入代谢笼8点24小时和15周。尿钠测定使用钠敏感电极(费舍尔,匹兹堡,PA)。

2.4。统计分析

英国石油(BP)的差异,钠排泄,病理学分数,肾脏重量,和T水平在不同的时间间隔测量,和统计实验和对照组之间的比较分析。双向方差分析与重复并采取适当的措施 测试(克鲁斯卡尔-沃利斯)是用于控制和治疗组之间的比较和肾病理单向方差分析和后续邓恩的方法成对比较(σ统计,Jandel科学、科尔特大学ㄧ,CA)。所有数据被当作意味着±SEM。意义是水平的 。

3所示。结果

BP组随时间变化的图所示1(双向方差分析:治疗: , , 年龄: , , 互动: , , )。英国石油公司在15周的最高年龄OVX + T组(190±4毫米汞柱)相对于控件(138±3毫米汞柱, )。T集团也相比,BP升高控制在15周(156±5毫米汞柱和138±3毫米汞柱,分别地。 )。OVX组没有明显的英国石油公司不同的控制在15周(146±5毫米汞柱相比,138±3毫米汞柱)。图2表明,钠排泄在所有治疗组相比显著降低控制在8 - 15周50 - 84%不等。有更少的总体钠排泄时间,在15周OVX + T组减少了84%。双向方差分析重复措施表现出显著的治疗效果( , ),但不是一个年龄效应( ,不显著),没有明显的相互作用。


图1
= 1 9 。 6 = 3 < 。 0 0 1 = 1 4 。 7 = 9 < 。 0 0 1 = 2 。 3 = 2 7 < 。 0 0 1 = 8 = 6 = 6 = 7 收缩压女性萎缩的治疗和时间(意味着±SEM)。双向重复测量方差分析:治疗-,,、年龄,,,相互作用,,,。固体圆:控制()、固体三角形:ovarectomy-OVX (),打开圈:睾酮treated-T (),打开三角形:ovarectomy和睾酮treatment-OVX + T ()。

图2
= 9 。 1 = 3 < 。 0 0 1 = 3 。 1 = 9 < 。 0 5 = 8 = 6 = 6 = 7 < 。 0 5 < 。 0 1 < 。 0 0 1 尿钠排泄(24小时)按年龄和治疗(意味着±SEM)。双向重复测量方差分析:治疗-,,、年龄,,,交互作用不显著。开放酒吧:控件(C,),固体黑条:ovarectomy (OVX),灰色酒吧:睾酮(T)治疗),条纹酒吧:ovarectomy和睾酮治疗(OVX + T,)(*,* *,* * *而控制)。

关于血浆NE,均有显著的治疗和年龄效应(治疗: , ;年龄: , ;没有互动意义,图3)。治疗效果是一致的,OVX + T增加了NE在7周( 在14周)和( )相对于各自的控制。在7周,OVX组显著减少,没有观察到14周。


图3
= 8 = 6 = 6 = 7 = 9 。 6 = 3 < 。 0 5 < 。 0 5 + + < 。 0 1 血浆去甲肾上腺素的实验治疗组(意味着±S.E.M.)。开放酒吧:控制,固体黑条:ovarectomy (OVX),灰色酒吧:睾酮(T)治疗),条纹酒吧:ovarectomy和睾酮治疗(OVX + T,)。单向方差分析:,,,*控制相比,相比,睾酮治疗。

图4是一个代表肾脏的显微图的四个治疗组。肾小球是退化它们之间创建一个更大的距离和肾小球囊肾小球的疤痕。

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(一)
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(b)
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(d)
图4
代表肾显微图苏木精和伊红染色,治疗组(控制,OVX: ovarectomy, T:睾丸激素,OVX + T: ovarectomy和睾丸激素)显示肾小球硬化症(箭头指向肾小球,放大= 100 x)。

表1显示了治疗组肾小球的得分。在所有组,有一些肾小球改变很可能由于高钠饮食。治疗之间的单向方差分析是重要的( , , )。控制和OVX组显示,多数肾小球i ii类(96%)和iii iv类只有1.7 -3%。然而,有一个显著增加T和OVX + T组结构变化与类别iii iv和89年9.7 - -15.6% - 83%,分别在类别i ii。
集团 0 i ii iii iv
控制( = 8 ) 1.9±0.6 96.4±0.8 1.7±0.2
OVX ( = 6 ) 0.6±0.08 96.4±0.9 3.0±1.0
睾酮( = 6 ) 1.0±0.4 * 89.3±2.1 * 9.7±2.4
OVX + T ( = 7 ) 1.4±1.0 * * 83.0±2.8 * * 15.6±3.4
(意味着,±S.E.M.,* < 。 0 5 ,* * < 。 0 1 控制相比,OVX: ovarectomy, OVX + T: ovarectomy和睾酮治疗,0:正常的肾小球,i ii:温和的肾小球硬化症,iii iv:严重的肾小球硬化症)。
表1
肾小球的分数通过治疗和严重性。

4所示。讨论

4.1。血压

在目前的研究中,我们表明,除E (ovarectomy)结合T (OVX + T)治疗显著升高BP在女性月控制相比,OVX,或T组高钠饮食(3%)。这代表着英国石油(BP)男性模式随时间上升。例如,在我们以前的研究表明,BP在月男性5至15周上涨,从138年到190毫米汞柱约5毫米汞柱/周(23]。月女性在当下研究OVX + T组在9周上涨了145 - 190毫米汞柱约5毫米汞柱/周。BP OVX + T集团的模式增加每周到最后3周,然后到达了一个高原。控制和OVX组到11周达到峰值BP,然后趋于平稳,而T组降低BP 11周后,从170下降到150毫米汞柱在14周。BP在T组下降从星期11到12和11到13不显著,但11周和14周之间均有显著差异( )。解释这种减少是未知的,但T植入并不是问题。每两周,植入物被取代,总有剩下的植入。还没有改变环境条件,可以解释英国石油公司。可能有一个补偿由E降低BP血管舒张,因为这组仍然有卵巢功能。使用正常的钠饮食,陈和孟24)发现相似的结果关于T的影响在男性和女性高血压的发展月在4周的时代。为了解释潜在的机制,英国石油(BP)效应,高钠饮食的影响应该检查。Caplea et al。22)表明,高钠饮食相比,增加了71%的血浆NE动物与可乐定规范化控制饮食和钠治疗血浆NE上升。因为所有的组在相同的高钠饮食这个变量无法解释的差异。所有组的血浆水平不高而不水平从有意识的收集月老鼠由于几个因素:笼子里的移动到一个新的房间可以激活SNS和释放更不;麻醉的应用也可以激活SNS和动物是高钠饮食,提高血浆NE (22]。我们得到血浆NE值约1500 pg / mL男性月在群体环境中使用这种技术相比,2500 - 3000 pg / mL与女性(这些实验21]。我们也表明,高钠饮食本身不会增加BP在萎缩,如果动物不强调社会互动在殖民地环境(田野闭锁与男性和女性交流)(22,25]。殖民地环境结合高钠饮食并显著提高遥测BP在血压正常的WKY和混合月男性但没有殖民地的刺激(22]。这就引出了T参与英国石油(BP)的效果。在上面研究Caplea et al。22]当殖民地男性(在一个开放的领域社会互动环境)有一个雄激素受体拮抗剂(flutamide)英国石油公司被淘汰的夜间上升尽管高钠饮食表明T时必然会产生的雄激素受体BP升高。我们知道,阉割降低BP在男性和T替换提高BP (14- - - - - -16]。不仅,而且雄激素受体的存在对于高血压的发展是必要的。Holtzman王混合月男性(雄性后代女性携带一个月男性的睾丸女性化突变培育)没有雄激素受体功能与功能相比显著降低BP雄激素受体(17]。

4.2。Testosterone-Norepinephrine交互

如果等离子体不被T, T可以影响BP升高,T-NE交互的证据吗?在月雄性,琼斯等人表明,T增强肾部分释放不阉割(> 100%)从肾脏26]。Kumai等人证实雄激素去势月男性管理提高肾上腺髓质中酪氨酸羟化酶(27)在主动脉和肠系膜动脉(28导致增加NE和BP升高。T可以提升英国石油公司通过增加反应阻力血管的交感神经刺激通过几种机制。例如,增加Tα肾上腺素能受体在平滑肌细胞(29日),T增加血管收缩剂的释放去甲肾上腺素(NE) [30.]。我们实验室已经验证了这个结果,发现T肾NE含量增加,部分释放不针对肾神经刺激(26]。这可能是一个重要的机制,增强肾脏的重吸收钠(31日]。T已经涉及肾钠排泄减少,可能涉及削弱pressure-natriuresis关系(31日]。其他研究者已经证明,通过抑制T引起延迟失活不不上升的机制(32),而这一行动将增加的可用性不绑定到α受体血管,促进血管收缩。

4.3。雌激素

E在英国石油公司监管也有一个角色的女性。E放松血管通过增加合成(33和释放34一氧化氮),一个强有力的内皮血管舒张药(35]。此外,E可以放松冠状动脉通过刺激large-conductance Ca的闸门+ +和voltage-activated K+平滑肌通道,阻碍组织的收缩性(36]。我们的数据表明,在BP自T E有保护作用确实提高BP一样如果卵巢在场与缺席时相比。E放大也可以预防高血压的血管舒张血管紧张素(1 - 7)的贡献,同时减少血管紧张素II的形成和血管收缩剂操作(37]。一些E的保护作用可能是否定的T, T为巨噬细胞减少亚硝酸盐释放减少诱导一氧化氮合酶可增加血小板聚集和血栓形成风险(38]。

基于这项研究的结果,我们不能排除E以外的卵巢激素的影响,如孕激素,在BP两组卵巢。然而,这一天,英国石油公司是随机测量关于卵巢周期应该最小化干扰对BP由于孕激素。重要的是要注意,与OVX过程,不仅是E丢失,而且其他卵巢激素被这可能有一个对BP和肾功能的影响。

4.4。钠重吸收

关于钠重吸收,数据显示,T E和增加肾脏钠的重吸收。OVX组没有E但它确实有一些肾上腺产生T;T组E和T, OVX + T集团主要是T。在所有这些团体,钠重吸收增加。有数据表明这些类固醇可以影响肾钠处理?阉割增加钠排泄和T替换恢复钠排泄的控制水平和WKY月/ y男性(39]。也有缺陷的雄激素受体在肾和抗雄激素flutamide增加钠排泄(39,40]。在六个月大的雌性Sprague-Dawley老鼠,OVX导致减少钠排泄(> 50%)相比,控制显示E效应(41]。潜在机制E对钠排泄的影响可能通过1而在2受体和肾上皮细胞钠离子通道(钠)。在WKY雌性1而在2受体表达依赖E [42]。Wistar鼠,博亚基表达女性高于男性,差异是废除由E (OVX和恢复43]。由于钠钠的主要路线在哺乳动物远端小管吸收,它很可能起着重要的作用在钠处理和由E。

4.5。肾组织学

关于肾损伤,一个潜在的机制来解释T影响BP和肾脏之间的交互是T和交感神经系统(SNS)。我们有报道说,新生儿交感神经切除术减少肾小球硬化症分数在我们consomic Y染色体应变,WKY遗传背景与一个月Y染色体(44]。我们也表明,女性一个月常染色体的背景有一个肾NE流动率高于男性相同的应变(45]。这表明女性可能有更多的肾交感神经活动但从肾损伤的保护E .然而,当T E是删除或添加在存在高钠饮食,还有进一步增加社交活动和加速度的肾损伤。在另一个模型使用雄性sd大鼠中,提升社交活动(由注入去甲肾上腺素诱导)产生salt-dependent高血压(遥测)后停止输液和肾损伤(46]。受伤并不主要是肾小球但tubular-interstitial。不可以通过生产导致肾小球损伤肾缺血和肾小球崩溃和损伤可以造成很高的肾小球NE(升高所产生的静水压力47]。

T和不影响肾脏的结合可能更重要比BP升高启动肾损伤。大量的证据支持这一概念,肾脏功能障碍发生第一,紧随其后的是高血压的发展(48]。Reckelhoff和格兰杰假定的结合T和血管紧张素ⅱ肾钠重吸收增加,肾小球毛细血管压力升高产生肾小球损伤(40]。高BP似乎并不唯一作用自ACE抑制肾病理发展的有效控制BP在月只是推迟了肾脏疾病的发病49]。事实上,在男性月当我们与肼苯哒嗪降低了英国石油公司,但没有改变,我们还观察到肾病理(16]。在月男性控制,最高的肾小球损害了10周后,英国石油(BP)达到220毫米汞柱。删除T显著降低BP和肾损害。此外,删除T结合肼苯哒嗪进一步降低肾小球损害但不是英国石油公司。当T添加阉割后,英国石油(BP)和肾小球伤害增加(16]。

同时,血压正常的维珍Munich-Wistar雌性和雄性阉割了10周的年龄老化期间免受肾损伤(18 - 20个月)(50]。女性比男性更保护可能是由于金属蛋白酶保护女性(50]。同样,在血压正常的老化纯种和Sprague-Dawley老鼠,阉割男性预防老年性肾小球硬化症的支持机制,并不一定需要高血压为了肾小球硬化症发生但确实需要T (51]。

在老鼠,转基因对人类肾素和血管紧张肽原基因,高血压和肾脏损害发达,在很大程度上是独立于BP海拔但依赖于雄激素组件(51]。例如,雄激素受体封锁(flutamide)显著减毒高血压女性的发展和降低血浆肾素活性和大鼠肾脏肾素mRNA (52]。尿白蛋白排泄减弱,胶原蛋白三世mRNA明显减少,而且没有观察到终末器官损伤的组织学特征在肾脏治疗后52]。这些结果表明,雄激素受体被阻塞时,有防止高血压和终末器官损害不仅在男还女转基因老鼠(TGRmREN27) [52]。

总之,外生T和卵巢雌激素的缺乏增加了英国石油公司BP在月女性生育男性模式上升导致减少钠排泄,升高血浆NE和肾病理。E的损失没有导致英国石油(BP)上升,血浆NE、肾病理。然而,E的损失和T的增加导致了BP升高血浆NE和肾肾小球的变化。

确认

这项研究由美国国立卫生研究所的支持(roi - hl - 48072 - i)和俄亥俄州评议委员会(没有。5 - 33983)。作者感谢太太Fieke布赖森的人,此人名叫盖尔丹菲,和哈米德Daneshvar技术支持。

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