氧化应激在神经退化

文摘

它已经表明,氧化应激在神经退行性疾病有一个无处不在的作用。氧化应激的主要来源,由于活性氧(ROS)与线粒体作为一个内生的来源。虽然有充分的证据从组织形态的神经退行性疾病患者,生物化学,分子异常线粒体,它仍然不是很清楚氧化应激本身导致的发病神经退化或神经退化过程的一部分是次要的表现。本文首先概述如何发生氧化应激,讨论各种氧化剂和抗氧化剂,氧化应激在疾病中的作用。它突出了氧化应激的作用在神经退行性疾病如阿尔茨海默氏症,帕金森氏症和亨廷顿氏病和肌萎缩性脊髓侧索硬化症。论文的最后一部分介绍了氧化应激的作用导致细胞周期蛋白依赖性激酶5的管制(Cdk5)多动症与神经退化有关。

1。氧化应激:氧化剂和抗氧化剂

氧化应激是由不平衡引起的活性氧的生产和生物系统无法消除这些物种和维修产生的伤害。氧化应激的影响取决于它对细胞的影响系统,系统是否能够处理好,恢复原状。然而,高水平的氧化应激可引起坏死,ATP耗竭,和预防控制凋亡的死亡1]。在正常情况下大部分的细胞保持酶在减少环境中保存。正常的氧化还原状态中的任何不平衡导致毒性通过生产自由基和过氧化物(构成活性氧和氮物种)破坏蛋白质、脂质、细胞的DNA。

ROS的两种类型:更少的活性和咄咄逼人。大多数这些少生产活性物种在低水平的有氧代谢正常,和他们造成的破坏细胞不断修理。然而,在某些情况下甚至更少的活性物种如超氧化物很容易转化为氧化还原反应与过渡金属或其他化合物氧化还原循环更激进的激进的物种,导致广泛的细胞损伤,包括损害DNA (2]。像在哺乳动物细胞的线粒体内的有氧呼吸,按顺序生成过氧化物和过氧化氢和羟基自由基所带来的长期影响DNA造成严重的损害,最终导致基因突变(3]。

ROS扮演着一个重要的角色在细胞信号,这一过程称为氧化还原信号。因此,要保持适当的细胞内稳态,美国必须达成一种平衡生产和消费之间的活性氧。过多的活性氧自由基或需要被转换成新陈代谢无损分子淬火或回收/中和后形成。这种保护机制被称为抗氧化防御系统防止自由基介导的损伤导致各种疾病和衰老的细胞(4]。

最常见的天然抗氧化剂维生素A(视黄醇),C(抗坏血酸)和E(生育酚),除了多酚抗氧化剂类黄酮。一些酶也起着重要的作用在对抗氧化应激和最好的研究之一是超氧化物歧化酶(SOD)。过氧化氢酶、谷胱甘肽过氧化物酶、醛脱氢酶,sulfiredoxin都属于一类酶抗氧化剂(5,6]。预防疾病的抗氧化剂的使用是颇有争议的一些研究也表明二次侧的影响,使用这些抗氧化剂。

2。氧化应激和疾病

如前所述,反应性氧/氮物种形成之间的不平衡和淬火导致细胞/组织损伤最终成为许多疾病的根源。在人类中,氧化应激与疾病相关联以不同的方式。氧化应激可能产生的次生效应既存的患病情况、可能引起的疾病本身。

除了涉及老化的活性氧和线粒体DNA突变的积累(mtDNA),氧化应激与各种病理条件相关联。过程中扮演着重要的角色在慢性肺疾病(CLD)通常在早产儿接受高氧浓度(7,8]。高水平的炎症和感染和低水平的抗氧化剂在这些婴儿导致CLD的发展。组织损伤也由辐照后氧化应激和氧过多引起的。低氧和氧过多ROS增加贡献者。充分的证据表明,氧化应激是一个关键的球员由于氧气在缺血再灌注损伤后缺氧,导致心血管疾病和中风(9,10]。过多的自由基在患者的慢性疲劳综合症(CFS) (11]。由于高血糖糖尿病开始有一个广泛的疾病表现,因为它会导致最终的易感性增加氧化应激损害各种器官(12- - - - - -16]。内皮细胞功能障碍在糖尿病患者也少与一氧化氮(NO)的生产重要的使动脉血管放松的状态。在政府的抗氧化剂如超氧化物歧化酶(SOD)和过氧化氢酶提高内皮细胞功能表明氧化应激作为一种重要的辅助因子在糖尿病12]。

3所示。氧化应激在神经退化

身体的新陈代谢最活跃的器官是大脑,包括脊髓由中枢神经系统(CNS)估计,即使在休息的时候,利用总耗氧量的20%。在活动状态这个比例大幅增加,为了进行正常的生理行为,它需要一个不间断的富氧的血液供给。任何堵塞或剥夺这种氧气供应甚至几秒钟可以有严重和不可逆转的不利影响大脑的细胞(神经元和神经胶质)。氧自由基导致的生产和消费的大脑要求更高的氧会导致更高的反应性氧/氮物种的数量。尽管氧气不料中枢神经系统有很高的要求,是相对缺乏的酶代谢的oxygen-based反应物无害的物种(17]。相反,中枢神经系统是高度富含多不饱和脂肪酸容易氧化的有毒的氧衍生品(18]。额外的缺点是血脑屏障的存在,其目的是保护大脑免受毒素通过限制扩散到神经元和神经胶质,也防止/减少一些抗氧化剂如维生素E的吸收,进入大脑。这些特性创建一个累加效应使神经元和神经胶质很容易被破坏,自由基物种。进步的损失或损害(通过这些激进分子)引起的神经元的结构和功能被称为神经退化。线粒体是细胞的动力室,直接和容易受到氧化应激有关。这不仅是由于其与线粒体ROS也因为效率不受保护的组蛋白和修复导致线粒体DNA的变异率高(mtDNA)。已经有越来越多的证据表明突变期间获得由mtDNA老化导致生理发生随年龄下降和老年性神经退化7]。因此,氧化应激是神经退行性疾病的一个重要因素,作为神经元的损伤可能是由于在氧化过程中增加或减少抗氧化防御或两者兼而有之。尽管它很难区分是否mitochondrial-derived氧化应激是毒性的主要原因还是反映神经退化的结果,最近的证据表明,氧化应激是主要的事件(7]。

等三个主要的神经退行性疾病是阿尔茨海默病(AD)、帕金森病(PD)和肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)不仅是零星的,但也有罕见的家庭形式。这些疾病主要发生零星的(90%),因为家族的原因通常是有限(10%)。零星的形式发生由于复杂和异构混合遗传,环境因素和生活方式的压力。亨廷顿氏舞蹈症(HD)相比,另一个神经退行性疾病完全是遗传的。高清主要是继承和严格常染色体疾病。在下面几节中氧化应激的作用在所有上述简要描述神经退行性疾病。

3.1。氧化应激在阿尔茨海默氏症

临床上,阿尔茨海默病(AD)的特点是晚发性,年龄相关性,进步的认知能力下降导致不可逆转的特别是在大脑皮层和海马神经元的损失。广告的主要病理特征是细胞外老年斑的形成由于42β淀粉样蛋白肽(Aβ42)聚集和细胞内神经丝缠结(非功能性测试)由过度磷酸化形成微管相关蛋白,τ(τ)[19]。在广告中,氧化应激有关的早期事件。由于氧化应激,应用程序或处理τ可以改变通过激活不同的信号通路。

通常大部分的广告案例是晚发型和零星的但是有5 - 10%家族广告(时尚)为早发性,以常染色体显性遗传的方式发生。时尚可以在三个基因突变引起即淀粉样前体蛋白(APP), presenilin 1和2 (PS1, PS2)。在正常生理条件下蛋白水解劈理的应用是由α分泌酶紧随其后γ分泌酶产量nonamyloidogenic片段(20.]。应用突变导致改变蛋白水解处理更换α分泌酶的β分泌酶(BACE1),紧随其后的是γ收益率amyloidogenic分泌酶β42这聚合形成不溶性斑块。各种细胞培养的研究显示β42引起毒性和细胞凋亡细胞死亡通过(21]。

老年斑相比,非功能性测试到目前为止与突变无关,但由于调节激酶和磷酸酶活动。正常情况下τ功能调节微管(MT)组装和运输。而在广告τ是过度磷酸化和太分离,导致不稳定的MTs和损伤的轴突运输。的含磷的τ聚合形成配对螺旋细丝(公积金),进一步结合形成不溶性非功能性测试(22]。τhyperphosphorylation异常反映的异常活化激酶,以及磷酸酶活性降低(23]。在各种激酶,细胞周期蛋白依赖性激酶5 (Cdk5)过程中起着重要作用导致异常hyperphosphorylation(在本文后面讨论)。销1中发挥着重要作用后的磷酸化proline-directed Ser / Thr-residues参与调节蛋白质功能。在细胞培养中,抑制Pin1减少氧化应激细胞凋亡(24]。构象改变催化Pin1影响应用程序和τ处理。在动物实验中,Pin1基因敲除小鼠显示增加amyloidogenic应用处理从而增加的水平β42也表现出τhyperphosphorylation,神经元变性,电动机,和行为赤字(25,26]。

过度磷酸化τ是广告病理学的主要原因之一,因为它不仅不稳定微管的正常功能,但也表现出“增益有毒函数”由于其隔绝正常吗τ。没有正常的τ结果的干扰微管(27,28]。过度磷酸化τ积累形成了不溶性intraneuronal公积金-τ这可能反映了蛋白酶体抑制氧化损伤蛋白绑定到。在生理条件下任何可能是一个潜在的有毒的总蛋白酶体系统清理。清理过程的抑制蛋白酶体是足以引起神经元的变性和死亡29日]。同时,各种证据表明,至少在部分形成的高度不溶性非功能性测试与氧化应激(30.,31日]。过去两年来各种小鼠模型和人体临床试验的基础上,多疗法被用来对抗广告从抗氧化剂的使用,神经营养因子,他汀类药物的使用激素替代和基因治疗32]。然而,最有效的药物治疗或方案尚未确定所有当前的治疗有很强的副作用或不是非常有效。

3.2。氧化应激在肌萎缩性脊髓侧索硬化症

肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)在临床上表现为进行性乏力,肌肉组织的萎缩,痉挛状态。病理上,ALS是一个成人神经退行性疾病反映上下运动神经元的变性皮层,脑干和脊髓33]。像广告,ALS也出现两个小家族形式(歧视)和主要(大约90%)零星的形式(sALS)。主要的遗传缺陷约占3 - 20%的歧视是由于突变基因编码无处不在的铜/ Zn-superoxide歧化酶(SOD-1)的酶。已经有超过100个突变中确定SOD-1基因。除了SOD-1的一些相关基因歧视包括Alsin (ALS2) VAMP-associate蛋白B (VAPB) dynactin (DCTN1)、焦油dna结合蛋白43 (TDP-43),在肉瘤融合蛋白(付),和脂质磷酸酶图(图三)。研究进行的尸检组织sALS和歧视患者清楚地表明蛋白质氧化损伤的积累,脂质和DNA表明氧化应激的直接作用在肌萎缩性侧索硬化症34- - - - - -36]。同时,ALS是多因素疾病发病的疾病发生不仅由于氧化应激也会引起,聚合形成,炎症,生长因子缺乏,神经丝无序,使其改善ALS复杂的疾病尤其是[37]。

为了更好地理解ALS发病机制,大多数最近的研究集中在小鼠模型,表达了人类SOD1突变形式。这些动物经验年龄相关性运动神经元变性和细胞和生化神经纤维损伤和脊髓组织以及增加蛋白质和脂质氧化38]。转基因小鼠overexpressing G93ASOD1突变已经受损的线粒体能量代谢在大脑和脊髓疾病的发作,也有一个瞬态空泡的增加线粒体变性前运动神经元死亡(39,40]。所有这些证据指向的参与线粒体异常引发ALS发病。最近的报告显示的证据SOD1的本地化为mutSOD1线粒体只有在受影响的组织和优先,因此调节线粒体功能(41]。MutSOD1可能干扰元素的电子传递链(等)生成有毒活性氧通过异常超氧化物化学和促进氧化损伤的线粒体蛋白质和脂质(42,43]。MutSOD1也可能破坏机制线粒体缓冲胞质钙含量。

的证据mutSOD1小鼠模型,最接受的理论是,不同的点突变创建一个错误折叠缺陷,导致小amyloid-like总量出现在疾病的晚期。这些错误折叠的蛋白质可能产生对神经元的毒性作用,类似于其他amyloidoses出现的神经毒性44,45]。错误折叠聚合物不溶性和不被蛋白酶体降解,因此他们最终削弱并最终压倒系统(46,47]。MutSOD1总量积累在线粒体外膜,可能阻止蛋白质进口机器,汤姆和蒂姆(41]。同时,mutSOD1物种bcl - 2绑定和隔离的线粒体和胞质热休克蛋白呈现他们为凋亡功能不可用48,49]。

类似于mutSOD-1,更多的证据提出变更与信使rna代谢相关的蛋白导致蛋白质错误折叠的显著特征ALS发病机理(50,51]。在各种sALS和歧视的情况下,不正常的亚细胞分布和胞质聚合焦油的DNA结合蛋白(TDP-43)是广泛报道和额颞叶大叶性变性(52,53]。在正常情况下,TDP-43调控相关基因表达的不同过程包括转录、剪接、mRNA稳定通过RNA和DNA结合活动(50,51,54]。蛋白质组学分析TDP-43透露对RNA代谢相关蛋白(55]。同时,TDP-43与组件交互的压力颗粒在氧化应激TDP-43重新分配本身压力颗粒;然而,这些观察的生物学相关还不清楚(55,56]。大多数ALS与突变TDP-43映射到c端glycine-rich地区,这是参与蛋白质TDP-43和其他ribonuclear蛋白质之间的相互作用(57]。在ALS和额颞叶大叶性变性衍生组织,c端片段TDP-43专门积累和高进细胞内聚集的倾向,夹杂物(52]。转基因小鼠表达人类变异TDP-43发展进步和致命的神经退行性疾病让人想起ALS,显示运动神经元损失,运动损伤,肌肉萎缩,轴突退化,线粒体功能障碍(53,58]。同时,特定的神经元数量额叶皮层和脊髓的小鼠模型显示积累ubiquitinated蛋白质总量,暗示表达TDP-43突变导致错误折叠蛋白质的积累(53]。

上述数据表明,一种有毒的增益函数由于蛋白质聚合/ mislocation一起正常生理功能的丧失在突变导致疾病发病机理。有混合的结果在活的有机体内ROS的生成和氧化损伤的研究,和抗氧化剂治疗的试验令人失望37]。如果蛋白质错误折叠的主要原因是SOD1-ALS或TDP-43发病机制有关,那么药物可以稳定SOD1或其他蛋白质错误折叠将会是一个更好的治疗方法。像广告,目前尚不清楚潜在的治疗策略在多大程度上基于鼠标模型将转化为人类疾病的治疗。

3.3。氧化应激在帕金森病

帕金森病(PD)是一种常见的神经退行性运动障碍,临床表现为进行性刚性,动作迟缓,震颤。病态PD的特点是失去melanin-pigmented nigral伴随着损耗纹状体的多巴胺神经元和路易小体的存在59,60]。路易是detergent-insoluble和嗜酸性丝状intraneuronal夹杂物通常为泛素阳性α-核蛋白(61年]。尽管许多证据表明没有多少区别PD的零星的和罕见的家庭形式,但确切的发病机理的分子机制尚不清楚。就像其他神经退行性疾病,线粒体功能障碍,氧化损伤,环境因素和遗传易感性可能一起参与在零星的家族性帕金森病。

连锁分析导致致病突变的发现或多态性mtDNA在9个基因可能占5 - 10%的病例的家族性帕金森病。这些基因,两个常染色体显性(编码α-核蛋白和dardarin)和三个常染色体隐性(包括帕金)(62年,63年]。相关的其他基因突变在PD包括泛素carboxy-terminal水解酶L1,DJ-1、磷酸酶和tensin同系物(PTEN)诱导激酶1 (PINK1),leucine-rich-repeat激酶2 (LRRK2),核受体NURR1,HTRA2,和τ(7]。这些mtDNA突变与PD可以大规模重组,点突变,或微小缺失64年- - - - - -68年]。的正常生理功能α-核蛋白是维持突触可塑性但突变导致的过度α-核蛋白是神经毒素,诱导细胞凋亡(69年,70年]。在体外有一种强烈的联系α-核蛋白fibrillization和τfibrillization和更多的证据表明频繁的疾病重叠古典tauopathies(例如,非功能性测试形成广告)和synucleinopathies(例如,路易体形成PD) (71年- - - - - -73年]。

后期组织PD患者显示证据表明线粒体电子传递链的缺陷在复杂的我在黑质,导致30 - 40%减少活动可能是零星的PD的核心原因74年]。活动的减少可能是由于某些复杂的减产1子单元,复杂1拆卸或self-inflected氧化损伤(75年- - - - - -77年]。氧化应激和PD的更多证据来自对黑质地区人类PD的大脑显示氧化损伤DNA和蛋白质以及蛋白质硝化采用证据和糖化(60,78年- - - - - -83年]。也最重要的脂质氧化产品4-hydroxy-2-nonenal (HNE)修改在PD的大脑84年,85年]。的零星的PD的其他原因包括点突变α-核蛋白导致沉积的路易小体通过改变转译后的修改α-核蛋白(86年]。线粒体功能受损、氧化应激增加和增强nigral MPP +引起的病理,注射的代谢物MPTP药物(1号4-phenyl-1, 2, 3, 6-tetrahydropyridine)抑制复杂1转基因小鼠overexpressing的特点α-核蛋白(87年]。相反,α-核蛋白零老鼠注射对MPTP药物显示在调节注射毒性作用的MPTP药物(一个重要的角色88年]。

泛素,另一个重要的蛋白质中发现零星的PD的路易小体与蛋白水解压力ubiquitin-proteasome过程是受氧化损伤的产品像HNE59,89年]。这也与其他遗传缺陷与家族性帕金森病;E3泛素连接酶称为帕金。线粒体损伤和氧化应激增加观察parkin-null果蝇和老鼠菌株(90年,91年]。类似于帕金突变,突变DJ-1和PINK1也与常染色体隐性少年PD (92年- - - - - -95年]。两,DJ-1 PINK1防止细胞死亡。DJ-1充当消极监管机构PTEN抑癌蛋白,增加细胞生存和DJ-1零老鼠注射是高度敏感MPTP药物和氧化应激93年]。像DJ-1 PINK1过度表达可以防止细胞凋亡在基底和staurospoine-induced条件下(96年]。

除了突变,过度暴露于多巴胺或铁(Fe)和锰等金属(Mn)也扮演着一个重要的角色在偶发性帕金森氏病的病理。在细胞培养中,多巴胺是有毒的PC12细胞通过氧化应激导致细胞凋亡(97年]。多巴胺氧化导致一个已知的神经毒素的形成:6-hydroxy-dopamine (6-OHDA) [98年]。两个兴奋剂甲基苯丙胺(冰毒)和3,4-methylenedioxymetham-phetamine (MDMA)也非常高剂量服用导致多巴胺能神经毒性(99年]。在PD的大脑,一个非常高水平的铁是发现与疾病的严重程度增加One hundred.]。高铁超载可能是由于封存由嗜酸性蛋白质总量以及铁与促进α-核蛋白聚合(101年]。

从上述各种因素导致PD,很明显,PD不仅源于遗传和环境因素之间的复杂相互作用,而且线粒体功能障碍和氧化应激方面发挥非常重要的作用。为了更好的治疗PD的策略,所有的原因及其相互作用需要考虑药物,针对PD。

3.4。氧化应激在高清

如前所述,亨廷顿氏病(HD)是在一个常染色体基因遗传方式。临床上高清的特点是精神障碍,进行性认知障碍和舞蹈。病态高清的特征是长投射神经元,导致尾状核的逐步萎缩,壳核和苍白球(102年]。

CAG三核苷酸重复的高清突变是一个扩张杭丁顿蛋白的外显子1(内计画)基因、细胞质蛋白质的未知函数103年]。因为CAG三联体密码谷氨酰胺扩展,在突变,蛋白质n端受到多麸醯胺酸了呼吸道,导致蛋白质的构象变化,最终导致异常蛋白质的相互作用。在人类中,成人高清发生在有超过40个CAG重复,相比正常数量小于36个重复。在青少年的情况下扩张上升到70重复以上(104年]。突变体计画带来一个占主导地位的“增益函数”的蛋白质,由于受到多麸醯胺酸扩张段,最终导致神经退化(105年]。各种证据表明基因扩张的一个主要的后果可能是线粒体代谢缺陷导致能量代谢障碍(106年]。受损的线粒体能量可能会增加更多的自由基的生产进而导致增加氧化损伤。

许多HD患者最近的证据表明线粒体功能障碍的发病机制。HD患者的大脑显示增加生产乳酸的大脑皮层和基底神经节在核磁共振成像光谱(107年,108年]。另一项研究报道减少复杂的活动,活动中没有改变的复合体ii iii和IV血小板(109年]。生化研究脑组织从人类大脑高清显示多个尾状的缺陷:减少复杂的二世和复杂II iii活动没有复杂的变更我或IV活动(110年,111年]。在线粒体超微结构异常也被描述在HD皮质组织(112年,113年]。虽然氧化应激并没有一个非常深刻的影响在HD与其他主要的神经退行性疾病相比,HD患者表现出低过氧化氢酶的活性在皮肤成纤维细胞培养114年]。进行突变HTT-knock-in小鼠胚胎研究中,显著损伤线粒体呼吸和观察ATP生产(115年]。

总之,计画突变导致影响正常的线粒体功能异常蛋白质相互作用导致氧化应激和其他下游excitotoxic和炎症活动,导致神经元死亡。

4所示。放松管制的Cdk5由于氧化应激导致神经退化

管制造成的异常磷酸化活性细胞周期蛋白依赖激酶5 (Cdk5)与各种神经退行性疾病如广告密切相关,ALS,高清,PD。Cdk5 proline-directed丝氨酸/苏氨酸激酶,在神经元中扮演多个角色发展,神经元生存,细胞骨架蛋白的磷酸化和突触可塑性116年,117年]。Cdk5的活性形式是主要发现在神经系统由于其激活神经元细胞中特异表达蛋白质p35区域或p39 [118年- - - - - -120年]。活动Cdk5管制十分严格,它扮演着一个重要的角色在中枢神经系统通过磷酸化的特定的丝氨酸或苏氨酸网站发展众多衬底与神经元迁移密切相关的蛋白质,突触发生和突触传递以及突触可塑性。然而,在不同压力条件下氧化应激、线粒体功能障碍的影响,会引起,β曝光,钙dyshomeostasis和炎症导致细胞内钙的增加^{2 +}。高钙^{2 +}浓度激活calpain p25哪个劈开p35区域形成一个更稳定的但活跃Cdk5 / p25复杂[119年,121年- - - - - -128年]。各种细胞骨架蛋白的异常过度磷酸化通过这个复杂的最终导致神经元死亡/神经退化[122年,123年,129年- - - - - -131年]。

4.1。Cdk5在广告中的作用

Cdk5氧化应激激活的广告,导致过度活跃和异常引起hyperphosphorylation Cdk5 / p25活动τ神经丝(NF)和其他细胞骨架蛋白(123年,132年,133年]。氧化应激和线粒体功能障碍是最早的事件在AD病理前出现的非功能性测试(134年]。积累的βp35区域的皮质神经元诱发乳沟p25导致激酶激活和抑制磷酸酶进行非功能性测试的形成(21,123年]。在神经与一个侮辱β或谷氨酸,初级皮层神经元显示增强Cdk5活动。与抑制剂治疗后像roscovitine或Cdk5抑制肽(CIP),细胞显示减少活跃Cdk5 [21,135年,136年]。同时,细胞培养结果显示β和谷氨酸毒性引起Cdk5促进线粒体损伤和p38激活通过增加活性氧(137年,138年]。在广告的大脑显著增加p25 Cdk5和p38是观察到的水平和活动139年,140年]。此外,线粒体去极化导致更多的活性氧的形成和Ca^{2 +}释放,最终激活Cdk5 [122年,127年]。因此,多动症Cdk5通过反馈回路参与促进细胞死亡机制,作为上游调节器以及下游效应器的线粒体功能障碍(137年]。更多的证据从细胞培养的研究显示不同基质的Cdk5导致更多的活性氧产量。两个这样的基质peroxiredoxin-I (Prx-I)和peroxiredoxin-II (Prx-II)属于氧化物酶家族,在生理条件下的插件可以有效地清除活性氧(141年- - - - - -144年]。Cdk5-mediated Prx-I Prx-II减少酶活动的磷酸化导致细胞内活性氧积累(137年]。

沉默Cdk5通过RNA干扰(RNAi)使用慢病毒或adenoassociated病毒载体转基因AD小鼠的大脑中模型显示减少的磷酸化τ和海马体的非功能性测试数量减少145年]。除了参与hyperphosphorylationτ和形成非功能性测试,Cdk5 / p25也参与磷酸化的应用在Thr668胞质域(146年]。增加应用Thr668磷酸化在p25观察转基因小鼠相比正常p35区域/ Cdk5活动(147年]。这些研究综合起来强烈建议Cdk5激活可能是一个早期事件广告,因此,广告可以作为一个潜在的治疗目标。

4.2。Cdk5在肌萎缩性侧索硬化症中的作用

异常Cdk5多动症由于氧化应激也与运动神经元变性和肌萎缩性侧索硬化症损害NF动力学(129年]。在培养的神经元,当暴露于氧化应激通过治疗与过氧化氢,Cdk5磷酸化的高分子量NF (NF-H)。这种抑制NF轴突运输和诱导perikaryal积累NF phosphoepitopes通常局限于轴突(148年- - - - - -150年]。在抑制roscovitine或CIP Cdk5活动,这些影响是预防指示Cdk5在ALS病理中的作用[127年]。SOD1突变与ALS,促进氧化应激增加,增加活性氧的生产(151年,152年]。转基因小鼠表达人类SOD1突变体显示增加比p25 / p35区域除了异常定位和hyperactivation Cdk5 [153年]。这些老鼠也摄动轴突运输和显示异常NF积累在perikarya [154年]。所有这些证据表明氧化应激的主要角色Cdk5多动症导致perikaryal NF磷酸化抑制NF轴突运输造成运动神经元变性。

4.3。Cdk5在PD的角色

Cdk5多动症与帕金森病相关的证据来自于研究涉及回cinguli(脑区胼胝体以上)的PD患者表现出更高p25 / p35区域比由于calpain激活年龄组相比155年]。如前所述帕金磷酸化和泛素化调节路易小体的形成,相关疾病。转基因小鼠模型的研究已经表明Cdk5作为一个新的监管机构的帕金ubiquitin-ligase活动自131已被确定为主要的Cdk5丝氨酸磷酸化帕金网站。的Cdk5 phosphorylation-deficient S131A帕金变异显示autoubiquitination增加,更容易对蛋白酶体抑制聚合。此外,这款鼠标增加synphilin-1 /的形成α-核蛋白夹杂物表明磷酸化的帕金Cdk5减少其E3 ubiquitin-ligase活动和调节胞质包体的形成与PD (156年]。由Cdk5磷酸化可能导致有毒帕金基质的积累,降低多巴胺能细胞的能力,以应对在PD有毒的侮辱。

4.4。在高清Cdk5的角色

相反的角色Cdk5在上述神经退行性疾病如广告,ALS, PD, Cdk5显示高清的神经保护作用。如前所述导致polyQ高清的扩张在杭丁顿蛋白(http)的蛋白质。超过40 polyQ大片计画会导致蛋白质错误折叠,使其毒性,导致聚合物的形成和引起疾病。抑制polyQ聚合HD患者的症状缓解,报道果蝇和小鼠模型的高清157年,158年]。短片段的计画扩大polyQ重复显示更大的毒性和聚合与全身变异结构,足以导致细胞培养细胞死亡或疾病动物模型159年,160年]。因此,突变的计画还存在解理通过,钙蛋白酶或其他蛋白酶导致有毒片段生产可能是一个重要的病原反应一步HD发病机理(160年- - - - - -162年]。各种证据表明,计画不仅相互作用和与Cdk5 colocalizes细胞膜分数也在434丝氨酸磷酸化导致减少计画caspase-mediated n端乳沟在513年残留,导致降低聚合(163年]。同时,Cdk5磷酸化Serine1181和Serine1201防止有毒的获得活动(164年]。这些结果也表明Cdk5磷酸化的能力来防止计画乳沟,聚合和毒性,损害的细胞表达有毒的碎片计画(163年]。另一项研究进行细胞系和大鼠或小鼠皮层神经元文化显示了Cdk5 / p35区域的激酶活性抑制包含polyQ蛋白质的形成通过扰乱微管(MTs)。Cdk5-dependent监管的组织参与聚合形成的发展和后续polyQ疾病的发病机理165年]。这个计画Cdk5抑制聚合物提供了一个新颖的机制,因此可以作为一个潜在的治疗目标为高清。

图1简要描述了Cdk5的作用在生理和病理。在正常生理情况下,Cdk5在各种神经功能起着非常重要的作用。然而,由于各种压力和侮辱,管制Cdk5活动导致病理状态。

5。结论

最近的证据对广告大大增加我们的知识,ALS, PD,高清,主要评估神经退行性疾病。从不同的研究,它已成为明显的,所有的神经退行性疾病在某种程度上是多因子的、和氧化应激与疾病机制不可避免地交织在一起。除了生物因素,如炎症,会在一定程度上作用的基因参与的情况下,环境的贡献,比如饮食和生活方式也在这些疾病的发生的重要因素。

这些疾病有许多共同的因素。其中一个因素是放松管制的Cdk5如图1。Cdk5在这些神经退行性疾病中起着非常重要的作用。在正常生理条件下,Cdk5连同其特定神经元激活p35区域参与各种神经过程正常功能所必需的。在神经压力和侮辱这可能是由于很多因素如氧化应激和释放活性氧β或谷氨酸毒性、炎症和线粒体功能障碍,细胞内钙的增加^{2 +}浓度。这导致了激活proteases-like Calpain劈开p35区域成p25。p25协会与Cdk5导致病变条件下Cdk5 / p25活动管制导致异常hyperphosphorylation各种像神经丝蛋白,τ、帕金α-核蛋白,杭丁顿蛋白。Hyperphosphorylation这些蛋白质会导致的错误折叠和聚集导致构象变化。错误折叠的蛋白质self-aggregate扰乱正常运输和突触活动最终导致神经元变性和病理学。

由于氧化应激参与神经退化,选择抗氧化剂、金属螯合剂或其它化合物促进内源性酶和非酶的防御机制似乎是一个显而易见的选择是治疗这些疾病。然而,使用抗氧化剂维生素E(生育酚)等作为治疗目标有一个警告大多数抗氧化剂有金属还原能力。因此,设计一个成功的方案的抗氧化剂,延缓这些疾病的发展仍是一个复杂的目标。除了使用抗氧化剂作为治疗靶点,Cdk5与所有参与上述神经退行性疾病似乎潜力和理想人选作为治疗神经退行性疾病的目标。

引用

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