文摘
的内皮细胞在血管内稳态中起着举足轻重的作用,内皮功能障碍是心血管疾病的主要特性,如动脉高血压、动脉粥样硬化和糖尿病。最近,尿苷腺苷tetraphosphate (4一)已被确认为一种新颖有效的endothelium-derived收缩因子(EDCF)。向上4嘌呤和嘧啶结构包含两根,激活purinergic受体。有一个积累的证据表明4调节血管功能的内皮细胞和平滑肌细胞上的动作。在本文中,我们讨论的影响4对血管功能和潜在作用4在心血管疾病。
1。介绍
健康的内皮表达和释放各种分子,帮助维持血管结构和内稳态1,2]。内皮细胞积极调节基底血管张力和血管反应性在生理和病理生理条件下,通过对机械力(如剪切应力)和神经体液的介质的释放各种放松的因素(endothelium-derived放松的因素(EDRFs))或收缩因素[endothelium-derived收缩因素(EDCFs)] [3- - - - - -5]。内皮功能障碍中起关键作用的起始和发展宏观和微血管病动脉高血压患者,inflammatory-associated疾病(动脉粥样硬化),高胆固醇血症,中风,糖尿病,以及在这些疾病的动物模型4- - - - - -12]。的机制调节EDRFs之间的平衡和EDCFs对血管健康很重要。机制,增加EDRFs和/或减少EDCFs的释放和/或生物利用度是很有前途的药物靶点来减轻内皮功能障碍造成的损害。到目前为止,有几个因素被称为EDCFs如endothelin-1、血管紧张素ⅱ,血管收缩的前列腺素类,和活性氧4,5,13]。
二核苷酸的尿苷腺苷tetraphosphate (4)(图1扬科夫斯基)是被et al。14强有力的EDCF]作为一个小说。向上4一个被隔离的上层清液刺激人类内皮和被质谱鉴定。向上4从内皮释放乙酰胆碱(ACh),钙离子载体A23187, endothelin-1,三磷酸腺苷(ATP)、尿苷三磷酸(UTP)和机械应力。因此,4可以促进血管监管作为endothelium-derived因素(14]。向上4等离子体浓度在健康受试者中发现高足以导致血管收缩(14]。此外,4一个是第一个二核苷酸生物中发现含有嘌呤和嘧啶(图半个1)。
Purinergic信号不仅是重要的短期调节血管张力,还在长期的监管血管重建(即。、血管细胞增殖、迁移和死亡)[15- - - - - -21]。此外,包含两个嘌呤二核苷酸根是已知的,他们在血管舒缩性监管的角色越来越认可(20.,22,23]。然而,vasoactivity4可能不同于那些专门含有嘌呤二核苷酸(20.,24]。因此,4血管系统发挥功能作用的生理和病理生理条件下。
本文关注的影响4对血管张力及其假定的角色在血管功能。
2。向上4在生理条件下和血管的语气
一些报告表明4调节血管舒缩活动nondisease动物模型使用的船只在体外(即。,perfusion or myograph system) and在活的有机体内技术(表1,图1)。自了4一个具有嘌呤和嘧啶基,这些研究主要关注了之间的关系4和purinoceptor信号。
Purinoceptors已经分为两个亚型(即P1受体(或腺苷酸受体)和P2受体)基于分子克隆和药理属性(25- - - - - -28]。腺苷及其磷酸盐,ATP和ADP,被确认为P1和P2受体的内源性配体,分别。四个亚型metabotropic P1受体的克隆和命名A1,负责,A2B, A3 (25,27]。P2受体存在的两个主要家族:ionotropic (P2X受体)和metabotropic (P2Y受体)26- - - - - -30.]。目前,至少有7个克隆P2X受体和至少8克隆P2Y受体(15- - - - - -18,21,25- - - - - -30.]。P2X受体主要由ATP激活及其类似物,而P2Y受体可以激活ATP, UTP,和UDP,取决于所涉及的P2Y受体亚型(15- - - - - -18,21,25- - - - - -30.]。大多数这些受体能够调节反应几个核苷酸,导致多个受体有重叠的配体的偏好。此外,这些受体的分布不同而不同组织(15- - - - - -18,21,25- - - - - -30.]。因此,purinergic信号是复杂的。在本节中,我们将描述报告表明4影响血管张力和讨论相关的机制4一个响应。
2.1。主动脉(老鼠)
林德et al。31日)特征的影响4从大鼠胸主动脉使用等距张力记录。在完整的主动脉环预约与去甲肾上腺素,4治疗导致温和endothelium-dependent放松。另一方面,在基础条件下,4诱导浓度收缩。这个收缩会使内皮一氧化氮合酶(NOS)抑制剥蚀或暗示EDRF(主要是没有)既定的抑制4A-induced在胸主动脉收缩。林德et al。31日)进一步发现4A-induced收缩抑制了P1 (8-PST [32])或P2X (NF279 [33])受体拮抗剂,l型通道封锁(硝苯地平(34]),Rho-kinase抑制(Y27632 [35])。这些结果表明,4A-induced收缩被没有调制,由P1和P2X受体激活,包括l型渠道和Rho-kinase激活平滑肌细胞。此外,4A-induced收缩减弱了膜渗透过氧化物清除剂(tempol)和NADPH氧化酶的抑制剂(apocynin)暗示过氧化物产生影响4A-induced收缩反应(31日]。
2.2。肺动脉(老鼠)
Gui et al。36)特征的影响4从大鼠肺动脉使用等距张力记录和调查相关的信号机制4一个响应。向上4分离大鼠肺动脉收缩诱导浓度。向上4是有效的UTP和UDP endothelium-denuded动脉,而比UTP更为有效和UDP endothelium-intact制剂(36]。向上4全身收缩被苏拉明,但不是P2X受体拮抗剂(Ip5我)或P2X受体的脱敏α,β-methylene-ATP [36]。向上4全身收缩被预处理的抑制剂所抑制从肌浆网发布(thapsigargin)通道阻断剂(nitrendipine)和一个螯合剂(EGTA),但影响Rho-kinase抑制剂(h - 1152) [36]。此外,与ATP和UTP,4不诱导血管舒张的endothelium-intact准备合同与去甲肾上腺素(36]。这些结果表明,4是一种有效的血管收缩剂,但不是在大鼠肺动脉血管舒张药,这样的收缩主要是通过suramin-sensitive P2Y受体。的收缩效应4一个涉及到细胞外的条目和释放的从细胞内的商店而不是敏化由于RhoA /ρ激酶途径的激活血管平滑肌细胞。因此,4可能起着重要的作用在肺血管张力的调节。
2.3。肾动脉(大鼠和小鼠)
扬科夫斯基等。14)观察到大鼠模型包括肾脏,4一个主要通过P2X刺激血管收缩1通过P2Y受体和可能2和P2Y4受体。最近,发现从这同一组表明,灌注大鼠肾脏,除了平滑肌P2X1受体介导血管收缩,4一个显示浓度P2Y2受体介导,持久的血管收缩37]。此外,他们证明了4A-induced血管收缩,血管舒张由P2Y紧随其后1和P2Y2受体激活内皮细胞导致的释放没有(37]。
在小鼠血管,4作为一个强大的vasoconstrictive中介传入小动脉,但没有重大影响的语气传出小动脉(38]。选择性preglomerular血管收缩剂的活性4可能是由于缺乏P2X1受体,它们的主要目标4在postglomerular,小动脉(39]。因此,它可能是假定4一个导致肾小球灌注的规定,intraglomerular压力和肾小球滤过率。此外,4合成和分泌不仅由内皮也由肾小管细胞。刺激的小管细胞oleoyl-2-acetyl-sn-glycerol (OAG、蛋白激酶C催化剂)的释放率增加4小管细胞约10倍(38]。释放了4从肾小管细胞可能影响肾灌注。向上4发布可能会进一步导致肾血管自动调整机制(19,40]。
这些结果表明,4可能发挥重要作用在肾脏血液动力学和血压调节。
2.4。主动脉(鼠标)
汉森et al。41)特征的影响4从小鼠主动脉使用记录和等长张力在活的有机体内在有意识的小鼠和大鼠动脉压测量(见下文)。向上4一个放松和收缩的影响取决于4浓度、precontraction的存在和刺激的模式(即单与累积剂量/浓度)。向上4小鼠主动脉产生收缩。与去甲肾上腺素戒指订婚,4诱导放松。明显的瞬时收缩时观察到的米了4添加作为一个丸,而血管舒张时主要4添加累计。收缩引起的低浓度4被废除的环氧酶抑制剂(消炎痛),这表明了4A-induced收缩可能归因于环氧酶代谢产物。因此,4可以唤起松弛和收缩在小鼠主动脉以及大鼠主动脉(31日]。
2.5。向上4影响动脉血压在活的有机体内(大鼠和小鼠)
扬科夫斯基等。14)研究的影响4一个大鼠的平均动脉压。去甲肾上腺素和了4增加平均动脉压,当注入intra-aortically麻醉大鼠。尽管去甲肾上腺素诱发一把锋利,而且持续增加,动脉血压,相同数量的上升4显示更多的长期影响动脉血压。
汉森et al。41)确定的影响4一个在有意识的小鼠和大鼠平均动脉压。静脉注入剂量的增加4的老鼠和意识,训练大鼠造成降低平均动脉压在较高的政府与明显antinatriuretic伴随的效果。两项研究之间的差异可以解释方法之间的差异(即无意识与意识)和管理的差异4(即单剂量和升压剂)。未来实验需要执行来解决这个问题。
3所示。向上4一个和病理生理状态
有证据表明4可能会影响在人类动脉高血压的发病机理。扬科夫斯基等。42]证明了等离子体浓度4在青少年高血压增加人类与血压正常的受试者相比。向上4浓度显著与左心室质量和内膜/媒体在高血压患者(壁厚42]。因此,4一个可能与高血压和hypertension-related血管异常。
如上所述,到目前为止,研究的4只一个调解的反应进行了正常的动物,并没有研究表明血管的影响4在病理生理情况下,如动脉高血压。由于血管反应4高血压州还有待开发/未知,我们(43)最近解决这个问题用去氧皮质酮acetate-salt (DOCA-salt)大鼠,一个著名的动脉高血压[salt-dependent实验模型44- - - - - -47]。使用等距张力记录(肌动描记器),我们观察到4段的浓度产生收缩肾和肺在基底动脉静息张力(43]。在DOCA-salt老鼠和其控制uninephrectomized (Uni)老鼠],4A-induced收缩在肺动脉和更大的类似肾动脉(43]。向上4A-induced萎缩肾动脉DOCA-salt和对照组是由一个非选择性抑制P2受体拮抗剂(苏拉明),但不是由P2X受体拮抗剂(Ip5我)。此外,选择性P2Y2P2Y受体激动剂(2-Thio-UTP -)2/ P2Y4受体激动剂(UTPγS -)和P2Y6受体激动剂(MRS2693)诱导宫缩都增加肾动脉从DOCA-salt老鼠。肾动脉P2Y的蛋白表达2,P2Y4和P2Y6两组受体之间的相似。细胞外信号调节激酶(ERK)通路在血管张力的调节中扮演重要角色(46,48- - - - - -50),它已经表明,P2Y受体激活能引起ERK通路激活(18,28,51]。在DOCA-salt肾动脉,增强起来4A-induced收缩降低了ERK通路抑制剂(PD98059)和ERK活化刺激了4从DOCA-salt老鼠在肾动脉增强。增强P2Y受体的信号和激活ERK通路代表可能调解机制增强了4A-induced DOCA-salt高血压大鼠的肾动脉收缩。此外,我们最近发现,在DOCA-salt老鼠(对Uni老鼠),4A-induced收缩增加基底动脉和股动脉,减少小肠系膜动脉,在胸主动脉不变(52]。这些结果表明,4A-induced收缩不均匀影响几个DOCA-salt高血压大鼠血管床。这些结果表明,异常4A-induced收缩可能与血管功能障碍有关的高血压。
扬科夫斯基等。42还发现了4一个可能导致人体血管平滑肌细胞的增殖(VSMCs)。这cell-cycle-dependent过程包括刺激的S期条目,并且由于P2Y受体而不是P2X受体的激活。最近,Gui et al。53也暗示了4的刺激增殖VSMCs通过P2Y受体的激活和pi3激酶/ Akt和增殖蛋白激酶(MAPK)通路。自扩散增加VSMCs不仅反映了内膜/媒体对动脉粥样化形成的壁厚也[54- - - - - -57),4一个可能在动脉粥样硬化的发展中发挥潜在的作用。
Schuchardt et al。58)研究的影响4在形成的单核细胞化学引诱物蛋白1 (MCP-1),这是一种重要的炎症反应在动脉粥样硬化的早期组件和氧化应激引起的(56,59- - - - - -61年]。作者还在老鼠VSMCs底层特征信号转导机制。向上4诱导MCP-1表达和分泌VSMCs通过P2Y的激活2受体浓度的方式。MCP-1形成取决于ROS的生成。向上4A-induced MCP-1形成抑制了NAD (P) H氧化酶抑制剂(apocynin和diphenyl-iodonium)和核对NOX1 (NAD (P) H氧化酶的组成部分62年- - - - - -64年])。此外,4一个刺激Rac1激活和p47phox易位从胞质质膜(这些过程所需的装配和激活氮氧化物)。的激活MAPKs(即。,ERK1/2 and p38 MAPK) is essential for Up4一个调解的胞内信号转导(58]。这些结果清楚地表明4诱发NOX1-dependent ROS的生产,进一步刺激MCP-1形成通过MAPK在VSMCs磷酸化。这个过程需要P2Y的激活2受体。因此,4不仅是一种有效的EDCF也是一种强有力的血管壁中促炎反应的诱导物。
此外,4有刺激作用的氧化破裂(ROS生产)nonstimulated和响应N-formyl-methionine-leucine-phenylalanine——(fMLP)激活单核细胞以及佛波醇后12-myristate 13-acetate (PMA)刺激单核细胞和淋巴细胞65年]。慢性炎症在慢性肾脏疾病或动脉粥样硬化与氧化应激有关,和白细胞是ROS的重要来源56,57,66年]。向上4一个潜在影响血管炎性疾病的发生和发展,可能代表血压调节和动脉粥样硬化之间的连接。
4所示。结论
目前的工作评论报道研究的影响4对血管功能的生理和病理生理状态。尽管起来4肯定有一个重要的角色在血管功能,目前一些问题仍然没有解决。例如,合成和分解代谢的机制是什么4一个吗?在多大程度上存在地区差异4动力学?有机制在血管的生理和病理生理状态进行修改?如何以及在多大程度上做了4受体(s)相互作用4一个假定的退化形式(例如,单核苷酸,核苷酸)在血管系统吗?血管的行为如何4在老化改变?有性别差异在应对二核苷酸吗?由于离子通道(例如,P2X受体)和G protein-coupled受体(例如,P2Y受体和腺苷受体)参与multiprotein复合物与其他信号分子和受体(化学受体或未知4还应该研究一个特定的受体)在生理和病理生理状态。血管的影响的理解4在其他心血管疾病,如动脉粥样硬化、糖尿病和中风应该鼓励。
更好的理解的作用4的血管功能和监管4信号可能负责心血管疾病的机制提供新的视角,最终导致小说与潜在的治疗策略,提高心血管疾病的预后。
披露的信息
没有利益的cinflicted,金融或否则,由作者声明。
确认
这项工作是由美国国立卫生研究院的支持部分(赠款R01 hl - 071138和R01 dk - 083685),日本Naito基金会。