铁代谢的调节异常在阿尔茨海默氏症,帕金森氏病和肌萎缩性脊髓侧索硬化症

文摘

铁代谢失调已经被观察到患者的神经退行性疾病(NDs)。利用一些进口商和出口商在大脑细胞铁运输帮助维持铁体内平衡。铁体内平衡的失调会导致神经毒性物质和活性氧的生产,导致铁诱导氧化应激。在阿尔茨海默病(AD)和帕金森病(PD),间接证据表明,脑铁体内平衡的失调会导致异常的铁积累。一些遗传研究揭示了突变基因与铁吸收增加有关,增加氧化应激和炎症反应的改变在肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)。在这里,我们审查最近的发现脑铁代谢的共同点,如广告、帕金森病、肌萎缩性侧索硬化症。我们也总结了传统和小说类型的铁螯合剂,可成功地减少脑损伤的积累过量的铁。例如,iron-chelating药物有神经保护作用,防止神经细胞凋亡,并激活细胞的抗氧化应激的途径。神经胶质细胞通过分泌抗氧化剂和保护神经元凋亡的物质。这些新发现的实验和临床研究可能提供一个科学NDs的药物开发的进步的基础。

1。介绍

铁(Fe)是一个重要的但可能有害微量元素对动物、植物、人类,和微生物。哺乳动物细胞要求基本生化活动,如铁氧运输、能量代谢和DNA合成。在人类中,铁商店主要分布在网织红细胞,巨噬细胞和肝脏1,铁的吸收和输出之间的平衡是由小肠(2]。

饮食nonheme铁通常是发现在铁(Fe^{3 +})状态,它需要减少铁(Fe^{2 +}为吸收)状态。减少从铁^{3 +}对菲^{2 +}是由一种铁还原酶(3,4)称为十二指肠细胞色素b (5,6),位于肠吸收细胞的支架表面。一旦减少,铁^{2 +}运输在肠上皮细胞顶膜的二价金属转运蛋白1 (DMT1) [7]。内化菲^{2 +}处理肠上皮细胞,最终导出穿过基底膜进入血液通过溶质载体和铁吗^{2 +},1 (FPN1)[运铁素8]。菲^{2 +}然后铁氧化^{3 +}通过膜结合铁氧化酶,hephaestin身体与红外系统,及其等离子同系物,血浆铜蓝蛋白(CP) [9]。铁的FPN1-mediated外排^{2 +}从肠上皮细胞为系统性铁稳态等离子体是至关重要的。这个过程是肝脏抗菌多肽负监管,liver-derived肽激素结合FPN1并促进其磷酸化,内化,溶酶体降解10]。由循环转铁蛋白铁送到组织(Tf)发布的运输车,抓住铁等离子体主要来自肠肠上皮细胞或网状内皮组织的巨噬细胞。具体来说,膳食铁排出肠上皮细胞和网织红细胞与Tf结合过程中催化CP和交付所有的器官和组织,包括大脑细胞。循环iron-laden Tf结合具有高亲和力的Tf受体1 (TfRl)在细胞表面,导致内吞作用和内化TfR-Tf-iron复杂的细胞。一个质子泵促进核内体的酸化,导致铁的释放^{3 +}来自仍必将TfR1特遣部队。菲^{3 +}减少到铁^{2 +},这是穿越的膜,通过DMT1细胞质可以通过铁蛋白隔离。铁也可以直接运输到线粒体在能源综合利用或铁硫簇的形成铁感应。在细胞中,最iron-sensing机制的mRNA转录后的调控的结果。信使rna序列称为iron-responsive元素(IREs)都包含在信使rna序列编码铁蛋白和总生育率。IRE-binding蛋白质(IRE-BP1或IRE-BP2)绑定到这些信使rna序列和转录后调节这些铁代谢相关mRNA的表达。具体来说,当细胞铁水平很低,IRE-BP存在3 fe-4s铁硫簇和结合IREs位于5′和3′未翻译区(utr)铁蛋白和总生育率的信使rna,分别。这个绑定抑制铁储存蛋白质的翻译,铁蛋白。当细胞铁水平很低,IRE-BP包含3 fe-4s集群也稳定总和生育率mRNA,导致增加生育率蛋白mRNA的翻译。一旦生成,这些蛋白质是嵌入在细胞的质膜,促进细胞铁吸收。当细胞铁含量很高,IRE-BP交替的变化4 fe-4s集群; in this form, its mRNA-binding activity is repressed, and IRE-BP is released from IRE. Without the binding of IRE-BP (4Fe-4S), ferritin mRNA undergoes translation. TfR mRNA is rapidly degraded, decreasing translation, which results in the production of fewer TfR proteins. Other known genes that encode IREs in their mRNA 5′-UTRs include DMT1, 5-aminolevulinic acid synthetase, hypoxia-inducible factor 2a (HIF-2a), and amyloid precursor protein (APP). Recent studies have shown that IRE-BP2 is degraded by SKP1-CUL1-FBXL5 ubiquitin ligase protein complex in HEK293 cells [11,12]。这个复杂的直接感官铁水平通过FBXL5盒的适配器蛋白家族的一员,铁扎hemerythrin-like域在其N末端。因此,铁稳态还包括蛋白水解途径夫妻IRE-BP2-dependent转化调控在细胞。

2。大脑的铁代谢

铁吸收在大脑中由总和生育率的表达在细胞腔的血脑屏障内皮细胞表面。如图1,总生育率结合Tf-bound菲^{3 +}从肠上皮细胞来源于饮食和排泄,网织红细胞。这是紧随其后的是内化的Tf-TfR复杂到核内体。内体的酸化促进铁的释放^{3 +},这是减少铁的铁还原酶^{2 +}(1,3,13]。一旦铁^{2 +}运输到内皮细胞的胞质endosomal DMT1 (13),它是由FPN1出口到中枢神经系统。在菲^{2 +}释放,总和生育率是血液中绑定iron-laden Tf回收。

图1

^{3 + 3 + 3 + 2 + 2 + 2 + 3 + 2 + 3 +} 大脑的铁代谢。转铁蛋白(Tf)绑定到三价铁(Fe)被Tf受体(TfR)在内皮细胞腔的膜,和铁暗中特遣部队和总和生育率复杂的内化成核内体。菲绑定Tf是减少十二指肠细胞色素b二价铁(Fe)。菲可能是运送到细胞溶质的二价金属转运蛋白l (DMT1)膜并出口到细胞外液l运铁素(FPN1)。FPN1与淀粉样前体蛋白(APP),可作为铁氧化酶神经元,质膜的小胶质细胞和星形胶质细胞。在菲释放,Tf是绑定到铁回收血液中。血浆铜蓝蛋白(CP)星形胶质细胞氧化膜的铁对菲为后续的绑定到Tf结合。神经元占用Tf-bound non-Tf-bound铁(NTBI)。NTBI也可以绑定到柠檬酸和ATP由星形胶质细胞功能为少突胶质细胞和星形胶质细胞铁的来源。少突胶质细胞合成特遣部队,在胞内运输中发挥作用。胞质铁贮藏蛋白铁蛋白陷阱和商店NTBI脑细胞。

神经元表达总生育率,DMT1应用,FPN1,监管机构和铁蛋白铁但不表达CP。因此,神经元占用Tf-bound和non-Tf-bound铁(NTBI)。有趣的是,小说在神经元称为iron-regulatory信号级联N-methyl D-aspartate (NMDA) receptor-nitric氧化物(NO)信号通路生理诱导铁吸收通过glutamine-NMDA激活(14]。下游的级联,DMT1身体与外围苯二氮receptor-associated蛋白质7,在信号中扮演重要角色的Dexras1 S-nitrosylation NMDA受体在核内体和等离子体膜。此外,他却等人表明overactivation NMDA受体导致神经毒性,防止的铁螯合。

星形胶质细胞专门表达CP [15)和氧化菲^{2 +}对菲^{3 +}绑定到Tf。尽管星形胶质细胞是中枢神经系统的主要细胞表达Tf,少突胶质细胞也表达特遣部队(16]。在Tf是高度饱和的情况下,铁,NTB1可能大量存在,并可能作为一个重要的铁来源少突胶质细胞等细胞不表达TfR1。NTBI结合柠檬酸(17]或ATP由星形胶质细胞功能为少突胶质细胞和星形胶质细胞铁的来源。小胶质细胞表达DMT1,程序,和铁蛋白,这表明胶质细胞帮助大脑中的神经元维持铁稳态环境。一旦异常铁稳态诱发氧化应激在大脑中,独自受损神经元产生的神经毒性,导致神经退行性疾病的发展(NDs)。然而,不同的神经胶质细胞功能可能调节铁代谢保护神经元的正常功能。机制的说明大脑中的神经元和神经胶质细胞之间的相互作用可能导致更好的理解细胞内的铁内稳态,及其在NDs失调。

3所示。铁代谢和神经退行性疾病

3.1。铁代谢在阿尔茨海默氏症

阿尔茨海默病(AD)是一种缓慢进展的疾病的大脑记忆障碍和干扰在推理、规划、语言,和感知。广告的主要风险因素是先进的年龄。典型病理特征的广告总量的不溶性淀粉样β蛋白(Ab),和神经原纤维缠结(非功能性测试)组成的沉淀或过度磷酸化蛋白的聚集。菲^{3 +}结合减少过度磷酸化tau蛋白质和铁^{2 +}生产,导致非功能性测试(18]。Redox-active铁(铁^{2 +}/铁^{3 +}复合物)沉积在Ab斑块和非功能性测试广告的大脑(皮层的19]。Ab触发神经炎的退化在和突触(神经突20.,21]。应用程序,一种跨膜蛋白,一个著名的前体蛋白(Ab),无所不在地局部神经元,神经胶质和其他细胞(22,23)(图1)。

愤怒在APP信使rna的存在表明铁代谢与广告(24]。应用愤怒与规范化愤怒同源RNA抑制回路,结合IRE-BP1 / IRE-BP2为了调节细胞内铁稳态的调节铁蛋白mRNA翻译和总和生育率mRNA的稳定性。应用愤怒与IRE-BP1交互,而沉重的铁蛋白亚基(H-ferritin)愤怒IRE-BP2结合神经细胞系,人类大脑皮层组织,和人类血液溶菌产物(25]。IRE-BPs都涉及铁调节大脑;IRE-BP1结合应用的愤怒,26)和IRE-BP2移植应用基因表达在IRE-BP2老鼠的海马(−−)[27]。最近,首领et al。E2内显示一个主题域的应用同源H-ferritin拥有铁氧化酶活动。此外,应用程序与红外系统和协助铁排出细胞外液(23]。此外,alpha-cleavage程序是由铁负荷在体外,这表明iron-mediated氧化应激导致应用misregulation [28]。然而,目前还不清楚如果应用misregulation广告和其他NDs的根本原因。此外,应用程序和CP mrna转化受促炎细胞因子:分别为(il - 1)及干扰素γ(29日,30.),表明广告与炎症反应在大脑主要由活化的小胶质细胞。因此,研究铁的影响在神经细胞和小胶质细胞之间的相互作用可能为我们提供潜在的生理原因AD发病机制。

3.2。铁代谢在帕金森病

帕金森病(PD)是一个ND在黑质多巴胺能神经元细胞死亡所致(SN)。PD患者的主要症状是颤抖的手和脚,动作迟缓,刚性,姿势不稳定。帕金森病的神经病理特征在SN胞浆内包涵体,称为路易小体,广泛分布在旁边缘和皮层区域。磷酸化a-synuclein路易小体的主要组成部分。SN的神经元数量减少导致纹状体中的乙酰胆碱水平的增加,导致正常的体内平衡的崩溃。铁沉积在多巴胺能神经元在SN [31日- - - - - -33]。SN也能合成neuromelanin,这是一种不溶性色素来自胞质儿茶酚的颗粒形式。Neuromelanin与铁储存和隔离大量的铁结合iron-forming稳定复合物在多巴胺能神经元,导致铁水平升高。根据衰老的进程作为一个风险因素,黑色素在SN色素减少。因此,铁螯合和封存是有效保护神经元。过量的多巴胺神经元中的铁可以加速有毒a-synuclein原纤维形成,导致细胞功能障碍(34]。铁蛋白和neuromelanin可能导致神经保护35),因为免费的胞质铁可以引发氧化应激和促进a-synuclein沉积在路易小体(24,36]。铁螯合和超表达iron-sequestering铁蛋白的保护作用在动物PD模型(24]。

最近的一次在体外研究报道,upregulation DMT1没有愤怒引起的l - 3, 4-dihydroxyphenylalanine(左旋多巴),以及由此产生的增加在L-DOPA-induced DMT1-IRE-mediated铁涌入发挥关键作用在大脑皮层神经元(神经毒性37]。更重要的是,高表达的DMT1同种型已经发现在SN的PD患者38),这可能是与铁积累有关。类似地,在1-methyl-4-phenyl-1, 2、3、6-tetrahydropyridine-treated老鼠,PD模型,增加DMT1表达式被发现在腹侧中脑,紧随其后的是相应的铁沉积和多巴胺能细胞损失。因此,DMT1发挥着重要的作用在铁积累和后续氧化stress-mediated细胞损伤。神经元和胶质细胞出现出口铁通过GPI-anchored CP。最近,金等。报道称,降低血清CP水平可能专门促进铁沉积在SN的PD患者39]。遗传和药理实验证明,过多的铁螯合物可能是一种有效的治疗PD (40]。这些发现导致治疗的发展NDs的铁螯合剂治疗(见部分4。“铁螯合治疗神经退行性疾病”)。

3.3。肌萎缩性脊髓侧索硬化症的铁代谢

类似于AD和PD,过量的铁含量也被观察到具有中枢神经系统(CNS)的肌萎缩性脊髓侧索硬化(ALS)患者(41]。铁含量异常会导致炎症反应,小胶质细胞激活,和脑组织氧化损伤,这进一步支持的报告显示改变表达式的几个监管机构(如铁。,DMT1 TfR1 FPN1 H-ferritin,线粒体铁蛋白和IRE-BP1)在肌萎缩性侧索硬化症(42]。然而,异常的其他铁TfR2等因素,NM, CP,和τ从未被报道在肌萎缩性侧索硬化症,表明ALS铁失调的病理生理学机制涉及不同于其他NDs。最经常报道的基因突变在ALS涉及超氧化物歧化酶1 (SOD1)、自由基清除剂,是在家族性肌萎缩性侧索硬化症约20%的情况下,对于一个整体ALS发病率约为2%。从我们的原始搜索结果,127种不同SOD1基因突变被确定在总共172例ALS数据库(43]。SOD1酶催化的转换来啊₂和H₂O₂,因此功能失调SOD1导致自由基和离子失衡,最终以增加细胞的氧化应激。潜在的代谢是广泛的后果,影响细胞线粒体电子传递等过程,细胞增殖和铁的新陈代谢。最近的报告表明,人类的共济失调2型ATXN2基因,受到多麸醯胺酸一个疾病基因突变在脊髓小脑的共济失调2型(SCA2)与增加患肌萎缩性侧索硬化症(44]。在检查915例,ALS患者显示ATXN2基因CAG重复序列的扩张。ATXN2直接与43-kDa transactive-response——(TAR) dna结合蛋白质(TDP-43),一种蛋白质,这种蛋白质的TAR-DNA元素绑定到人类免疫缺陷病毒1型和调节RNA拼接45]。病理上,TDP-43也发现cytosomal-ubiquitinated夹杂物在额颞叶痴呆大叶性(FTLD),一些家族性肌萎缩性侧索硬化症,和一些零星病例。当cocultured神经和脊髓细胞暴露于药物诱导细胞氧化应激等压力(H₂O₂),ER应激(thapsigargin)或蛋白酶体抑制(epoxomicin) TDP-43把从核胞质。这是伴随着细胞生存信号通路包括增殖作用的失活蛋白激酶(MAPK) /细胞外signal-regulated激酶(ERK1/2) [46]。在一起,这些结果表明,细胞压力的关键因素与障碍ATXN2和TDP-43 ALS的发病机理。根据ALS基因突变数据库(https://reseq.lifesciencedb.jp),有额外的ALS诱发基因,包括vesicle-associated膜相关蛋白蛋白B和C(鞋),融合(付),dynactin 1 (DCTN1), ALS2基因,共27 ALS-related基因。而这些基因之间的功能关系和ALS仍不清楚,结果符合最近进行了全基因组基因表达谱的分析神经胶质细胞和运动神经元在两个常见的肌萎缩性侧索硬化症小鼠模型(47]。这项研究显示,在最重要的基因集,ALS-related基因的功能通常与蛋白质相关修改/磷酸化,肌肉收缩的规定,和压力反应或参与神经胶质闲暇的函数(免疫反应)。

肌萎缩性侧索硬化症研究当前的实验证据表明氧化应激反应和炎症的重要性系统NDs的病理生理机制17,48,49]。有趣的是,最近的研究表明,macrophage-recruiting趋化因子、单核细胞化学引诱物蛋白1 (MCP-1或CCL2),神经胶质细胞中调节SOD1的脊髓组织^G93A转基因小鼠肌萎缩性侧索硬化症(48),暗示大脑的先天免疫系统的作用及相关炎症在ALS病理生理学。作为一个大脑先天免疫系统的效应细胞,小胶质细胞调节氧化应激和炎症反应的细胞因子和趋化因子在神经系统和体内平衡调节铁49]。与此一致的是,我们证明了一个温和的神经保护作用对过剩NTBI被发现,当神经元没有星形胶质细胞和小胶质细胞cocultured [17在肌萎缩性侧索硬化症),这表明神经元和胶质细胞之间的相互作用从根本上是与氧化应激和炎症反应有关。

4所示。铁螯合治疗神经退行性疾病

随着越来越多的证据表明铁的角色失调导致神经细胞死亡的病理生理学,由此可见,铁螯合剂有前景的药物可能为临床治疗的。铁螯合剂治疗旨在消除多余的铁,导致脑组织的神经毒性,目前一些口语,皮下、腹腔内iron-chelator药物制剂已经被用于临床治疗的(50]。

Desferrioxamine(柴油),自然铁清道夫隔绝链霉菌属pilosus,是在1961年开发的血色沉着病的治疗,先设计铁螯合药物制造(51]。在广告和PD,柴油螯合物铝和铁离子和防止6-hydroxydopamine-induced多巴胺能神经元的损伤(52,53]。然而,用柴油需要连续给药治疗由于其短循环半衰期。此外,柴油在PD的效率也有限,因为它无法穿透血脑屏障(54]。柴油管理的副作用包括注射部位反应和视网膜毒性报道带来et al。55]。因此,柴油被认为负面影响治疗和患者的生活质量(QOL)。

Deferiprone (DFP或L1)是一种口服铁^{2 +}特殊螯合剂用于治疗地中海贫血的铁积累。临床试验的治疗与L1弗里德希氏共济失调(FA)、严重的遗传性神经系统疾病,消除不稳定的铁沉积在一个特定的大脑区域没有重大不利变化血红蛋白或血浆铁水平56]。L1的另一个优点是它的成本效益,与柴油相比,它不需要相同的长期连续给药(57]。治疗的副作用L1包括粒细胞缺乏症、肝毒性,缺锌58),和可能的Ll-induced overchelation铁细胞尽管正常水平。

几个组合的有效性和安全性的铁螯合疗法也被检查在最近的临床研究,目的主要是提高病人的生命质量。事实上,之前的报告显示,柴油和L1疗法更有效和更少的负担β地中海贫血病人比DFO-only疗法(59,60]。报道的副作用在这项研究包括嗜中性白血球减少症,严重的胃肠道功能紊乱,关节病但没有保证中断治疗。因此,联合疗法可能被视为替代大剂量连续常规疗法治疗由于更好的生命质量的概要文件。

最近,Feralex-G (FXG),已研制出的一种合成螯合剂螯合两个细胞铁(Fe^{3 +})和铝(Al^{3 +})[61年,62年]。也被报道,FXG有助于清除,可以抑制活性氧(ROS),引发基因表达式在体外(63年]。虽然在活的有机体内和在体外调查涉及FXG需要完全评估其潜在的实用性,FXG治疗的治疗潜力与铁诱导氧化应激相关的承诺。

M30[5 - 8 -羟基喹啉)(N-methyl-N-propargyaminomethyl)和HLA20(5 - 8 -羟基喹啉)[4-propargylpiperazin-1-ylmethyl]多功能iron-chelating化合物被证明具有神经保护活动在老鼠ND模型(64年]。这些小说药物具有以下三个特点功能:铁螯合、自由基捕获,抑制铁诱导膜脂质过氧化作用。它们的化学结构包含炔丙基一半的单胺oxidase-B(缺氧)抑制剂药物,rasagiline (Azilect)和抗氧化剂iron-chelating VK28的一部分(5 - [4 - (2-hydroxyethyl) piperazine-1-ylmethyl] -quinoline-8-ol) (65年]。在ALS和PD模型,M30增加生存能力和防止出现神经功能障碍(66年,67年]。M30治疗的神经保护作用涉及到在低氧诱导因子- 1α(HIF-1α),一个关键物iron-regulatory的转录因子,转录调节,抗氧化,和糖酵解基因如总和生育率、血红素oxygenase-1,诱导一氧化氮合酶(间接宾语)和葡萄糖transporter-1 [64年]。机械化、M30的iron-chelating活动和HLA20导致抑制低氧诱导因子prolyl-4-hydroxylases HIF-1 iron-dependent抑制器α。这种抑制随后激活HIF-1α端依赖细胞的生存途径,如增殖蛋白激酶(MAPK)和蛋白激酶C (PKC)通路,伴随着促生长因子水平的增加,特别是那些在皮层和纹状体脑源性神经营养因子,和海马体神经胶质细胞衍生神经营养因子和脊髓。Kupershmidt等。还显示,ALS的模型中,神经退化引起的H₂O₂和oxynitrite发电机3-morpholino sydnonimine 1 (SIN-1)被M30和HLA 20显著降低在体外证明了降低DNA碎片与凋亡细胞死亡有关,当以酶联免疫吸附试验(ELISA)。此外,这些化合物选择性地抑制缺氧的活动,一种酶催化氧化脱氨基作用的类,如多巴胺和去甲肾上腺素,这两个人物形象的具体基质比任何其他类,在大脑皮层68年]。这些单胺代谢反应最终导致生产的H₂O₂、氨和醛类,所有的潜在神经毒性效应在高水平。由此可见,选择性地抑制毛有助于神经保护氧化还原物质。因此,这部小说铁螯合剂的药物、M30 HLA20,可能拥有多个药理属性,高潮在抗氧化和神经保护作用,帮助恢复铁NDs的动态平衡。

5。未来的视角和疗法

虽然似乎铁失调与NDs有关,和铁螯合剂可能有效的治疗这些疾病的药物,在正常和异常条件下铁监管的机制或其大脑中的神经保护作用尚不清楚。NDs的常见病理特性表明,从氧化损伤压力如铁过载,H₂O₂,主要影响大脑中的神经元内源性神经毒素。最近的临床研究表明,大脑中的铁螯合剂成功捕获铁和其他组织,从而减少异常的铁积累和抑制自由基的生产。然而,传统的铁螯合疗法显示出严重的副作用,病人不能恢复,从而表明需要更安全、更有效的药物治疗的。结合铁螯合疗法被认为是有效治疗PD的广告,他们也可能是有用的治疗等NDs的肌萎缩性侧索硬化症。毛的铁螯合剂组合抑制剂提供了大脑中的神经保护作用,可以防止细胞凋亡和激活细胞保护途径对抗氧化压力。然而,它被认为是由一些,尽管毛抑制剂的效果,产品的单胺代谢可能导致神经毒性。目前仍不清楚该酶活性MAOA和MAOB细胞,组织,和organism-specific差异(68年]。毛的非均匀性的活动表明,进一步了解氧化还原调控机制在大脑中是必需的治疗和临床应用。

大脑不仅包括神经元胶质细胞,维持内部大脑内稳态通过支持神经元结构,调节神经传递素的间隙,并释放gliotransmitters。曾有一些报道说在神经保护对抗氧化压力的神经胶质细胞(69年,70年]。在这些报告中,星形胶质细胞被证明保护神经元从活性氧和氮种群生态学神经元损害。一些报道表明小胶质细胞也防止分泌heat-labile NO-induced神经元细胞凋亡和稳定的神经保护因子在体外(70年]。然而,其他报告表明小胶质细胞分泌神经毒性物质引起的神经细胞死亡包括ROS (71年,72年]。乍一看,这些报道出现冲突的状态时,小胶质细胞调解神经保护和神经细胞死亡。然而,这两项研究是有意义的,当一个人考虑的可能性小胶质细胞可能有多个角色,包括巨噬细胞功能调节免疫和炎症反应。有趣的是,他们的免疫活动是由铁通量肝脏抗菌多肽介导和红外系统49]。因此,有一个高可能性,NDs的药物不仅影响神经元也神经胶质细胞。

目前,几在体外研究表明,大脑有潜在的抗氧化能力,可以保护细胞免受氧化损伤和维护大脑内稳态。然而,了解大脑内源性抗氧化机制仍不足以改善noninherited异构复杂而导致的NDs反/ pro-oxidative分子系统的失常。因此,临床研究药物相互作用的生物学意义和实验证据iron-mediated氧化压力在大脑中是必要的。进一步的研究进展将在小说的发展援助,有效,分子/ cell-targeted NDs的和安全的药物。

确认

作者感谢杰克王(部门心血管医学,医学研究生院,东京大学)对他有用的评论在本文的准备。这种材料是基于工作由以下资助:大东Bunka大学授予2006 - 2007年为特殊研究项目和科研补助金(C)从日本促进社会科学(17500417和17500417)。

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