慢性治疗Promnesiant -选择性反兴奋剂立即早期基因表达增加记忆过程中小鼠和矫正在唐氏综合症小鼠模型的表达水平

文摘

减少gaba ergic传输提出了改善记忆功能。事实上,逆受体激动剂选择性α5 GABA-A-benzodiazepine受体(α5 ia) promnesiant活动。有趣的是,我们最近发现,α5 ia可以拯救认知赤字Ts65Dn老鼠,唐氏综合症小鼠模型,改变gaba ergic传播。在这里,我们研究了慢性治疗的影响α5 ia在海马体Ts65Dn和控制基因表达后整倍体小鼠莫里斯水迷宫训练的任务。整倍体小鼠慢性治疗α5 ia ieg表达增加,尤其是c-Fos和弧基因。Ts65Dn老鼠,赤字ieg激活完全治疗后获救α5 ia。此外,正常化Sod1超表达在Ts65Dn老鼠α5 ia治疗观察。IEG表达式后监管α5 ia治疗后行为刺激可能是一个因素的一般promnesiant活动α5 ia及其在Ts65Dn老鼠拯救效应和信号级联对记忆巩固和认知是至关重要的。

1。介绍

唐氏综合症(DS)影响0.45%的人类概念(1精神发育迟滞的),是第一个原因。这种疾病是由全部或部分称人类21号染色体三体(HSA21)延误影响孩子的身心发展。特别是,认知能力,包括学习和记忆功能,在DS学科严重受损。

尽管被研究的焦点活动(2,3),尝试开发治疗抵消DS患者的认知缺陷尚未成功。

十五年以来,DS动物模型被设计模仿DS physiopathogeny。Ts65Dn老鼠(4),研究最多的DS模型之一,有167个three-copy基因对应于从HSA21超过一半的基因。这些老鼠发展逐渐学习和记忆障碍相比,整倍体动物(审查,请参阅[5)结合形态学异常。此外,Ts65Dn老鼠显示异常突触可塑性以长期势差(LTP)赤字[6]。

最近几年的数据强烈建议LTP的变化和相关的唐氏综合症小鼠学习和记忆功能可能源于一个兴奋和抑制性神经传递之间的不平衡。更准确地说,它已经表明,增加gaba ergic活动Ts65Dn老鼠的大脑可以负责改变认知表型(7,8),打开新的途径治疗机会。治疗依赖-拮抗剂如苦味毒和pentylenetetrazole (PTZ)确实在DS老鼠救了赤字;-拮抗剂可以恢复正常的LTP (8)以及认知等学习测试的表型正常化小说对象识别(9和莫里斯水迷宫10]。总的说来,这些研究显示GABA拮抗剂的潜在使用刺激DS科目的认知表现。然而,众所周知,这些药物也有惊厥剂影响明确排除他们在人类使用认知增强剂。

作为一个替代-拮抗剂,-逆受体激动剂等β-carbolines苯二氮识别现场行动减少gaba ergic传播的有效性和影响promnesiant [11- - - - - -14]。然而,其使用在人类受到他们的惊厥剂/ proconvulsant anxiogenic副作用(15,16]。

它还是认为各种药理概要文件可以使用不同的配体与特定的关联性α1,α2,α3,或α5苯二氮受体亚型(17)大脑中分布不均(18- - - - - -20.]。众所周知,α5 subunit-containing受体主要表达在海马体(21,22),一个大脑区域参与学习和记忆过程失调在DS个人(23,24]。在老鼠、失效或突变的基因编码α5亚基加强突触可塑性(25),同时提高认知的表现(25- - - - - -27)没有诱导anxiogenic或proconvulsant /惊厥剂副作用[28- - - - - -32]。最近,我们表明,急性和慢性治疗的α5-selective反兴奋剂,将此称为复合α5 ia,最初由默克夏普和Dohme研究实验室(33,34)可以恢复认知功能障碍的小鼠模型(35]。我们进一步显示,治疗后α5 ia,立即早期基因(IEG)产品安全系数是有选择地增加参与学习和记忆的大脑区域控制和DS老鼠35]。

为了获得洞察基因调控途径参与的药理效应α5 ia,我们研究了海马的整倍体和基因表达谱Ts65Dn小鼠水迷宫行为暴露在莫里斯(微波加工)的任务,和治疗与否α5 ia。我们发现慢性治疗α5 ia全球增加ieg特别是的表达式c-Fos和弧。这些效应可能与增强记忆的属性描述的经典α5 ia (28- - - - - -32]。

在唐氏综合症小鼠中,我们观察到的异常低水平的行为刺激后IEG感应。此外,一些明显three-copy基因过表达,包括Sod1基因。Ts65Dn小鼠的长期治疗α5 ia规范化的表达水平Sod1和并行恢复生理水平的ieg表达式。这种双动模式可以解释抢救的效果观察α5在DS ia治疗老鼠。

2。材料和方法

2.1。动物

雄性老鼠在Intragene生产资源中心(TAAM, CNRS UPS44奥尔良,法国)和混合遗传背景B6C3繁殖来源于C57BL / 6 j (B6)和一个句话自交系影响哈BALB / c野生型Pde6b等位基因(36),从而避免视网膜变性和视力受损。在此背景下,Ts65Dn小鼠显示出类似的行为表型相比原Ts65Dn线(广告和决断力,个人通信;参见[37])。老鼠能适应我们的动物设施启动行为测试之前至少2周。所有实验按照道德标准的法国和欧洲的规定(1986年11月24日)欧洲共同体委员会指令。总数24老鼠(12 Ts65Dn和12整倍体小鼠)在微波加工行为训练任务。只有这些动物的一个子集(7 - 11老鼠每基因微阵列和QPCR分析,分别地)处理的分子生物学分析在目前的工作,描述(图1)。

2.2。α5 ia合成和配方

使用的药物是3 - (5-methylisoxazol-3-yl) 6 - (1-methyl-1 2 3-triazol-4-yl) methyloxy-1, 2, 4-triazolo[3, 4]酞嗪(α5 ia)。合成了Orga-Link SARL (Magny-les-Hameaux、法国),根据Sternfeld和合作者34]。盐酸盐是由溶解基地热乙醇和添加5%的盐酸乙醇溶液直到解决微酸性。冷却后,形成沉淀过滤收集的,用冷乙醇洗净,晒干。

的盐酸盐α5 ia在DMSO溶液的混合物可溶性,Cremophor El(位于路德维希港的巴斯夫,德国)和低渗的水(ProAmp) (10: 15: 75)。α5 ia或车辆(增溶溶液)腹腔注射(i.p)在5毫克/公斤(35]。

2.3。莫里斯水迷宫

认知刺激进行连续12天中微波加工如前所述[35]。总之,培训包括在目标定位任务池(2 - 4个学习试验/每日会话)。整倍体和Ts65Dn老鼠注射与车辆或每一天α每组小鼠5 ia(6),在会议开始前30分钟。行驶距离找到平台已被用作学习指数。我们比较的表演vehicle-treated Ts65Dn老鼠3其他组(α5 ia-treated Ts65Dn老鼠,vehicle-treated整倍体α使用学生的5 ia-treated整倍体)t测试。统计学意义是设置为一个值< 0.05。

2.4。cRNA探针准备和杂交

25分钟后过去的微波加工训练,动物都牺牲了,他们的大脑基因表达分析的提取和处理。总RNA从冻结个人海马和对待DNAse使用NucleoSpin RNA II工具包(Macherey内格尔,法国)按照制造商的协议。每个RNA制备的质量和数量进行评估的安捷伦2100与RNA生物分析仪6000奈米晶片(安捷伦科技)。

几百ng的RNA被放大,并贴上Cy3使用低输入快速Amp标签工具包(安捷伦科技)根据制造商的指示。净化后,量化Nanoview (ThermoFisher科学),2μg的每个Cy3-cRNA杂化在整个老鼠基因组444 K v1微阵列(安捷伦科技)根据制造商的指示。

2.5。微阵列表达数据分析

微阵列数据获得在一个Innoscan 900 (Innopsys、法国),分辨率为2μm和分析Mapix 5.0.0软件(Innopsys、法国)。为每个数组,原始数据由中值特征强度和背景特征强度(F-B)波长532纳米。这些原始数据转换和分位数下规范化R免费(http://www.r-project.org/)。方差分析(方差分析)有两个主要因素,基因型(Ts65Dn与整倍体)和治疗(α5 ia和车辆),然后使用软件的规范化数据上执行兆电子伏4.6.2 (http://www.tm4.org/mev/)。基因本体论(去)类别富集分析实现了使用基于web的大猩猩应用程序(http://cbl-gorilla.cs.technion.ac.il/)。统计学意义是设置为一个值< 0.05。

2.6。实时定量聚合酶链反应

rna从切割海马(500 ng)分别反向转录成互补一夜之间在37°C使用反面cDNA工具包(美国沃尔瑟姆ThermoFisher科学)根据制造商的指示。qPCR化验进行Lightcycler 480系统(罗氏),在每个引物:200海里(c-Fos5′agggagctgacagatacactcc3′_forward和5′tgcaacgcagacttctcatc3′_reverse;Homer15′gatggagctgaccagtaccc3′_forward和5′tggtgtcaaaggagactgaaga3′_reverse;Ifnar25′ggacagcgttaggaagaagc3′_forward和5′tggaagtaagtctctaaggacaaatg3′_reverse;Egr25′ctacccggtggaagacctc3′_forward和5′aatgttgatcatgccatctcc3′_reverse;脑源性神经营养因子5′agtctccaggacagcaaagc3′_forward和5′tgcaaccgaagtatgaaataacc3′_reverse;弧5′ggtgagctgaagccacaaat3′_forward和5′ttcactggtatgaatcactgctg3′_reverse;Sod15′caggacctcattttaatcctcac3′_forward和5′tgcccaggtctccaacat3′_reverse;pPib5′ttcttcataaccacagtcaagacc3′_forward和5′accttccgtaccacatccat3′_reverse正常化)100海里的水解探针(设计普遍调查图书馆,罗氏应用科学)和1 x Lightcycler 480调查掌握混合(罗氏公司、法国)和规范化使用Lightcycler 480 SW 1.5软件。数据分析使用一个方差分析(方差分析)有两个主要因素:基因型(Ts65Dn与整倍体)和治疗(α5 ia和车辆),费雪的事后补充分析时进行了实验设计评估补充所需的统计效果。ieg之间的皮尔逊相关系数表达式和行为数据(平均行驶距离前三天的审判中微波加工任务)计算。所有分析使用Statistica v6(美国俄克拉荷马州塔尔萨的StatSoft, Inc .)或GraphPad棱镜(美国GraphPad软件,加州拉霍亚)软件。统计学意义是设置为一个值< 0.05。

3所示。结果

3.1。治疗后基因表达谱α5 ia在整倍体和Ts65Dn小鼠海马

我们之前显示Ts65Dn小鼠受损的微波加工任务,他们的学习能力可以恢复α5 ia治疗(35]。在目前的研究中,老鼠训练的微波加工任务使用一个类似的协议和日常使用α5 ia(5毫克/公斤)。行为数据分析虽然很小的动物数量(每组5或6),杜绝任何健壮的统计分析(方差分析)。一分之三培训期间,vehicle-treated Ts65Dn老鼠长途旅行找到平台相比α5 ia-treated Ts65Dn老鼠或整倍体小鼠接受车辆α5 ia (= 7.23;;图2)。因此,如前所述在[35),我们表明,行为赤字Ts54Dn老鼠的微波加工任务是恢复后α5 ia治疗。25分钟后完成这个长期行为刺激(12天),老鼠牺牲和海马解剖。rna提取和放大,使用的标签在体外转录,然后在微阵列杂交。

在41000个基因微阵列上,13024被发现被表达。数据归一化和分析用方差分析两个因素:基因型和治疗(表1)。我们发现基因型的作用(整倍体与Ts65Dn)代表4.52%的整体基因表达,848个基因治疗(车辆与产生影响α5 ia 5毫克/公斤)781个基因(4.17%)和genotype-treatment交互影响1260个基因(6.73%)。主成分分析(PCA)使用的所有基因表达没有透露任何隔离动物组织(数据未显示),这表明全球基因型和治疗不影响表达谱。之间的差异表达基因,我们寻找浓缩的基因属于特定基因本体论(去)类别。如表所示2,17和19个类别中明显富集基因差异表达基因型和治疗,分别。18这些类别是神经发生直接相关(表2以粗体显示)。

然后我们分析感兴趣的基因表达数据集中,如基因表达在三份Ts65Dn老鼠(3 n基因,)和立即早期基因(ieg,),参与活跃记忆过程和产品的增加α5 ia治疗在一项研究35]。

3.2。3 n基因的基因表达的变化α5 ia治疗

PCA 56 3 n基因表达在海马显示部分整倍体之间的隔离和Ts65Dn老鼠(图3)。3 n基因的表达水平明显不同Ts65Dn老鼠相比整倍体小鼠(t以及)平均比1.13和1.10 ts65Dn和整倍体小鼠在车辆或之间α分别5 ia治疗,表明全球three-copy基因的表达增加。与两因素方差分析(基因型和治疗)特别是在6日3 n基因显示效果的基因型基因,占总数的10.71%(56):一式三份基因表达加里,Ifnar-2 Kcnj6, Itsn1 hlc,Sod1(表1)。意思表达比Ts65Dn /整倍体这些6 three-copy基因被发现1.22 (= 3.49;)。此外,我们发现α5 ia治疗3 three-copy基因的表达水平的影响(应用,Kcnj6,和Sod1)。基因型之间的相互作用和治疗严重5基因(Cbr1, Gabpa4931408 a02rik,Hmngn1,和Pcp4)。之间的差异表达基因,没有明显的浓缩3 n基因。然而,一个强大的趋势three-copy基因调节的基因型传播的因素相比,观察总体布局(卡方:;表1)。

在这些基因基因型调制的因素中,我们的注意力特别的吸引Sod1在DS基因的作用在很大程度上证明(38,39]。为了确认芯片结果,QPCR分析进行rna来自13个老鼠(每组3 - 4)用于微阵列和8种天敌rna从老鼠每组(2)。双向方差分析分析Sod1基因显示治疗基因型交互效应(;;图4)。Sod1表达水平的vehicle-treated Ts65Dn老鼠vehicle-treated老鼠相比增加(;),平均比1.27(图4)。治疗的水平降低Sod1表达α5 ia-treated Ts65Dn老鼠(;)。因此,Sod1表情在Ts65Dn老鼠α5 ia治疗类似于vehicle-treated整倍体小鼠,这表明慢性治疗α5 ia允许Sod1回到生理Ts65Dn老鼠的海马的表达水平。

3.3。ieg基因的基因表达的变化α5 ia治疗

海马的PCA 16 ieg表示显示总分离整倍体和Ts65Dn老鼠也部分隔离治疗(图的函数5)。双向方差分析在这些16 ieg揭示基因型的作用(整倍体与Ts65Dn)基因(5日脑源性神经营养因子、Cox2 Homer1 RGS2,和弧),治疗(车辆与产生影响α3日5 ia 5毫克/公斤)基因(c-Fos,Egr2,和脑源性神经营养因子),一个基因和基因型的治疗交互影响(脑源性神经营养因子)。差异表达的基因中,有一个重要的浓缩ieg调制的基因型和治疗(卡方:基因型卡方:治疗)支持一个基因型和治疗对ieg表达水平的影响(表1)。

我们选择4 ieg经典行为刺激期间表达的描述为:弧,Homer1,c-Fos,和EGR221日进行验证使用QPCR分析样品(每组5 - 6),其中8中未使用微阵列实验(图6)。双向方差分析分析受试设计ieg表达式显示基因型(;)、治疗(;)和基因(;)的影响。ieg的表达水平增加整倍体小鼠(治疗或不是α5 ia)相比Ts65Dn老鼠(费雪的事后测试:)。意思表达比Ts65Dn /整倍体0.82这四个基因被发现。相比之下,α5 ia-treated老鼠(整倍体或Ts65Dn)显示高水平的表达ieg相对vehicle-treated老鼠(费雪的事后测试:)。意思是表达率α这些基因5 ia /车辆为1.29。

个人ieg表达水平标准化对vehicle-treated整倍体小鼠值对应于生理水平的表达。整倍体小鼠,ieg后增加α5 ia治疗。这是统计上显著的增加c-Fos和弧基因(一个样本t以及:= 6.44,,= 2.89;、职责)。Ts65Dn老鼠,ieg基底的表达水平的降低与整倍体。C-Fos和Egr2表达式是大幅减少(一个样本t以及:,,= 20.38;、职责)。有趣的是,ieg表达谱归一化后整倍体小鼠水平α5 ia治疗。此外,我们发现逆表达水平之间的相关性安全系数、Egr2 Homer1,和弧推导出QPCR和平均距离的旅行在第一次微波加工的三个培训课程(;图7)。

4所示。讨论

我们先前已经表明,治疗α5 ia缓解学习和记忆的赤字Ts65Dn老鼠(35我们还证明了α5 ia增加IEG产品安全系数的表达在特定的大脑区域参与认知刺激后学习和记忆。重要的是,后α5 ia管理、基因型都观察到显示显著和可比性”丛书归纳。这种增强作用的大脑活动可能因此一般promnesiant效应的基础α5 ia疾病的独立地位。为了深入理解机制的一般promnesiant效应以及拯救效应在Ts65Dn老鼠,我们研究老鼠基因表达调控网络训练的微波加工任务。在这种不断的训练集,老鼠收到每日注射α5 ia(5毫克/公斤)共12天。使用DNA微阵列基因表达当时测量海马RNA提取获得的最后一次训练后30分钟。

4.1。海马基因表达网络的监管α5 ia控制整倍体小鼠

以下4.4.1。影响HSA21基因

微阵列和QPCR分析基因的表达的小鼠染色体16 Ts65Dn一式三份的老鼠和人类21号染色体同源(HSA21)基因并没有透露任何慢性治疗的效果α5 ia。这些结果表明,基因从这一地区没有干扰的活动α5 ia因此不修改α5 subunit-containing GABA-A-benzodiazepine受体或信号通路。

4.1.2。记忆过程中影响ieg表达式

记忆的刺激后,慢性治疗α5 ia增强IEG激活整倍体小鼠。很可能更高IEG成绩单α5 ia治疗将导致增加IEG蛋白质产品(例如,Fos蛋白提交)证实在我们之前的研究35),而没有行为的刺激,α5 ia没有增加IEG产品安全系数(数据没有显示)。这些结果表明国家依赖(认知刺激)的影响α5 ia IEG表达式。IEG表达式后监管α5 ia治疗后行为刺激可能是一个因素的一般promnesiant活动α5 ia及其在Ts65Dn老鼠拯救效应和信号级联对记忆巩固和认知是至关重要的。

4.2。海马基因表达网络的监管α5 ia Ts65Dn老鼠

4.2.1。准备影响HSA21基因

Ts65Dn和整倍体海马之间的基因表达差异
在场的108个HSA21基因微阵列和表达在海马体中,只有6 Ts65Dn和整倍体小鼠之间差异表达:加里,Ifnar-2 Kcnj6, Itsn1 hlc而且,Sod1。据我们所知,这是第一次,已经建立了基因表达谱在海马体的成年Ts65Dn老鼠。我们集中我们的注意力Sod1基因已被广泛研究使用QPCR DS和确认我们的结果。LTP赤字中观察到Ts65Dn [8)可能是由于过度,因此增加的活动Sod1在海马体因为过度Sod1基因在转基因小鼠足以损害LTP (40]。水平的增加Sod1也已被证明能够增强对变性和凋亡的敏感性导致减少海马神经祖细胞(41]。这可以解释浓缩为许多类别相关的神经发生在Ts65Dn之间的基因差异表达和整倍体。这样影响neurogenesis-related基因可能导致内存赤字中观察到Ts65Dn老鼠(42),也在人类记忆功能障碍(43]。自Sod1和反向ieg表达式调制Ts65Dn老鼠相比整倍体之前和之后的治疗,它也可以推测Sod1和ieg功能监管,ieg抑制Sod1表达和相反的增加Sod1水平降低ieg后行为的刺激。

慢性治疗α5 ia恢复的表达Sod1Ts65Dn小鼠正常生理水平
Ts65Dn小鼠的长期治疗α5 ia规范化的表达水平Sod1在海马体。虽然负责这种效果的确切机制尚不清楚,我们可以假定慢性治疗α5 ia可以减轻认知赤字至少部分通过正常化Sod1海马的表达式。自Sod1过度损害海马神经发生和长期突触可塑性,α5 ia可以反向表达水平的降低这些有害的影响Sod1。刺激或恢复神经发生可能因此参与Ts65Dn小鼠认知功能的恢复,建议也被浓缩的类别与增殖和细胞死亡之间的差异表达基因。

4.2.2。影响ieg表达式

减少IEG激活模式Ts65Dn老鼠
众所周知,ieg扮演一个关键的角色在学习和记忆机制缺乏Ts65Dn老鼠。事实上,长期记忆需要激活的特定ieg [44]。神经元ieg大多编码转录因子,生长因子,细胞骨架蛋白、代谢酶或蛋白质参与信号转导(45]。记忆新信息需要建立ieg模式表达式。它已经表明,与年龄相关的记忆缺陷的老鼠导致总体减少在海马体IEG的表达,特别是Homer-1,弧和不同EGR的家人46]。在微波加工任务行为刺激后,我们发现,使用微阵列和QPCR,显著减少的总体水平在Ts65Dn ieg老鼠比整倍体。特别是减少观察c-Fos和Egr2。为Homer-1,弧,减少表达Ts65Dn老鼠略低于水平的意义。这可能是由于一波又一波的动力学表达式的差异这些特殊ieg [44]。

Ts65Dn小鼠的长期治疗α5 ia恢复正常IEG激活模式
Ts65Dn小鼠长期治疗α5 ia表现出规范化水平的激活IEG内存刺激后,特别c-Fos、Egr2 Homer-1和弧可能与微波加工的恢复性能的赤字在目前的研究和证明了以前35]。正常化后IEG激活配置文件的行为刺激可能负责的抢救效果α5 ia在Ts65Dn老鼠。ieg表达水平之间的密切关系和认知表现确实是建议的表达水平之间的发现显著的负相关关系安全系数、Egr2 Homer1和弧在微波加工任务和表演。此外,α5 ia治疗被证明恢复Ts65Dn老鼠表现在微波加工任务和规范化的表达水平c-Fos、Egr2 Homer-1,弧。

4.3。一般Promnesiant和拯救的影响α5 ia

一般α5 ia promnesiant效果观察整倍体和Ts65Dn老鼠可以直接解释为急性药物的药理作用α5 GABA-A-benzodiazepine受体。的确,α5逆受体激动剂减少gaba ergic传播,促进突触后神经元的兴奋性在啮齿动物28- - - - - -32]。前面描述的增加安全系数结合短期记忆后蛋白免疫反应性刺激α5 ia急性治疗从而可以立即释放抑制GABA的结果(35]。在微波加工任务重复认知刺激后,涉及hippocampus-dependent记忆,我们证明ieg激活赤字Ts65Dn小鼠海马的慢性后获救α5 ia治疗。然而,我们不能排除一个注入α5 ia ieg表达水平会有类似效果。看来的抢救效果α5 ia长期记忆更有可能海马ieg表达式的结果归一化比长期重复的gaba ergic调节的效果。此外,正如上面提到的,很可能正常化Sod1过度的α5 ia促进认知拯救也很重要。

5。结论

我们已经确定了基因变化与慢性治疗有关α5 ia,一个α5-selective -逆受体激动剂。在生理条件下的α5 ia已被证明是promnesiant,增加ieg激活的观察,特别是c-Fos和弧基因。这增加了激活可以让记忆过程中更有效地存储信息。

在病理情况下,如DS的赤字描述了在学习和记忆,我们能够证明慢性治疗的效果α5 ia的不同基因的表达水平Ts65Dn老鼠。事实上,长期的管理α5 ia恢复正常水平Sod1参与海马神经发生和LTP表达式。此外,慢性治疗α5 ia规范化的模式缺乏Ts65Dn老鼠ieg激活。这些基因组的变化观察慢性治疗后α5 ia可以负责恢复Ts65Dn小鼠学习和记忆功能。

确认

作者要感谢基金会AMIPI-Bernard我们,非整倍性程序(lshg - ct - 2006 - 037627),和杰罗姆·勒基金会的财政支持。他们感谢我对手博士帮助动物园技术员来讨论统计和UPS 44(新奥尔良)提供动物保健。

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