类,BDNF,脱氢表雄酮、DHEA-Sulfate和童年Depression-An动物模型研究

文摘

基类和脱氢表雄酮水平在四个主要边缘大脑区域以青春期前的纯种京都(WKY大鼠)(一个假定的儿童抑郁动物模型)。基底“脑源性神经营养因子(BDNF)水平也决定在海马区两个区域,而纯种菌株的控制。在第二阶段中,我们检查了响应的青春期前的WKY大鼠不同类型的慢性抗抑郁治疗:氟西汀,去郁敏,硫酸脱氢表雄酮(DHEAS)。WKY大鼠青春期前的表现出不同的单胺水平在边缘系统,减少脱氢表雄酮水平在腹侧被盖区和低水平的BDNF在海马CA3区域相比,控制。在青春期前的WKY大鼠,只有脱氢表雄酮治疗产生了显著减少静止,而saline-administered控制在强迫游泳测试。纯种的控制不受任何影响的抗抑郁药。结果表明脱氢表雄酮(S)和脑源性神经营养因子可能参与了病理生理学和儿童抑郁的药物治疗。

1。介绍

儿童和青少年抑郁症很常见,复发,与重要的相关发病率和死亡率(1]。抑郁障碍的患病率是-8% 1% -2%的青春期前的儿童和3%的青少年,终生患病率的大约有20%的青少年(审查[2])。

尽管临床征象相似之处和纵向抑郁症儿童,青少年,成年人(3),有明显的神经生物学和治疗反应相关的差异对不同年龄组抑郁症患者(4]。抑郁的儿童和青少年不表明hypercortisolemia一样经常报道抑郁成人(5,最值得注意的是,抑郁的孩子无法应对抗抑郁治疗以及成年人做(6]。例如,大多数试验与三环类抗抑郁药的两个孩子(6)和青少年(6,7)没有比安慰剂更有效,而且只有3(20%)的15抗抑郁药物试验提交给FDA的儿童抑郁症证明药物要优于安慰剂(8]。成人和儿童抑郁症之间的这些差异可能表明的某些方面在单胺能的电路是独一无二的童年抑郁症病理生理学9]。

目前的抗抑郁药物大多基于脑单胺调制。抑郁的青春期前的儿童对传统的弱反应,临床使用的抗抑郁药相比成人(6可能意味着其他non-monoaminergic因素可能影响儿童抑郁。

在当前的研究中,我们审查候选人小说机制和可能的潜在抗抑郁药)(儿童抑郁通过使用一个假定的遗传对儿童抑郁动物模型:纯种京都WKY大鼠,源自Wistar鼠(10- - - - - -12]。WKY青春期前的老鼠表现出类似抑郁的症状和生理行为测试的电池在早期的研究在我们的实验室测量;包括:缺乏快感的行为(10];长时间不动时间在游泳测试11];hypercortisolism [11];在婴儿rats-abnormal情绪调节能力(12,14]。因此,这些年轻的动物研究潜在的使用机制和抗抑郁的方法似乎是适当的,特别是有关儿童抑郁的探索新的治疗策略。早些时候提到非常重要,虽然我们实验室的研究显示,尽管青年期目前和WKY大鼠这两个验证基因的儿童抑郁动物模型,它们是完全不同的。看来我们有两个不同的子组儿童抑郁动物模型的建模两种截然不同的临床抑郁症状(DMS-IV)也可以发现在抑郁的儿童和青少年15]。一般来说,WKY大鼠上的数据看起来最符合忧郁的萧条概要文件。这是基于两个特点:hypercortisolism-most一致的神经内分泌改变观察在忧郁的抑郁症患者16)和anhedonic-like行为忧郁的亚型重度抑郁症的核心症状(17]。另一方面,数据目前老鼠看起来最符合典型的抑郁症18]显示更少的古典抑郁症的症状和没有疾病的抑郁和焦虑10,11]。在最近的研究中,我们选择了把重点放在更典型的抑郁profile-melancholic萧条。因此,使用WKY大鼠青春期前的似乎是适当的,特别是有关为了探索潜在相关的大脑机制和潜在新的儿童抑郁治疗策略的建议。

尽管相信消耗5 -羟色胺和/或多巴胺是抑郁症的原因之一19),和抑郁可以通过药物增加这个活动(20.),单胺能的假设未能提供足够的解释抑郁症的发病机理(21]。

近年来,它已被证明,脱氢表雄酮(DHEA)及其硫酸酯(DHEAS)扮演一个角色在抑郁症的神经生物学(审查,请参阅[22),甚至具有抗抑郁性能(23,24),可以解释为σ1受体激动剂之间的交互脱氢表雄酮(S) (25)和去甲肾上腺素和5 -羟色胺神经传递。最近的一项审查表明neurosteroids,包括脱氢表雄酮和脱氢表雄酮,可能参与多种疾病的病理生理学和药物治疗儿童和青少年,包括抑郁症(26]。因此,人类脱氢表雄酮和脱氢表雄酮的浓度通常随着年龄增长稳步下降(22),它提出了脱氢表雄酮和脱氢表雄酮可能在神经发育中发挥作用,由于瞬时表达steroidogenic酶(P450c17)和脱氢表雄酮(S)的潜在能力来调节神经通路形成(22,27]。因此,脱氢表雄酮(S)可能发挥重要作用(儿童和成人)抑郁,因为它的抗抑郁的作用和它在神经通路形成中的作用。

神经营养因子假说是抑郁症的病理生理学的最新理论。神经营养因子是调节神经生长和分化特点在开发期间,但目前已知也是强有力的监管机构的可塑性和生存成人神经元和神经胶质的28]。抑郁症的“生成假说”是主要基于观察海马BDNF水平下降与应激抑郁行为和抗抑郁治疗提高BDNF的表达(见[29日]审查)。因此,BDNF的BDNF假说认为,损失是直接参与的pathopysiology抑郁,和它的恢复可能强调抗抑郁治疗的治疗效果30.]。

一些证据显示,脑源性神经营养因子可能是抑郁症治疗康复的一个重要动因,而且它也可能提供保护压力诱导神经元损伤(28,31日]。慢性(但不是急性)管理几乎所有类型的抗抑郁药物增加BDNF表达在齿状回和啮齿动物的海马锥体细胞层(32]。研究结果也可以解释为什么抗抑郁响应延迟:这需要足够的时间BDNF水平的逐步提高和发挥他们的神经营养作用[28]。此外,Shirayama et al。33)表明一个双边注入BDNF海马齿状回的生产抗抑郁药物的效果在两个(行为)抑郁动物模型:习得性无助和强迫游泳测试。此外,尽管BDNF和5 -羟色胺是两个看似截然不同的信号系统,发挥监管作用在许多神经功能,两个系统的共同特点是他们的能力调节神经元电路的发展和可塑性参与情绪障碍,如抑郁和焦虑。脑源性神经营养因子促进5 -羟色胺神经元的存活和分化。相反,政府的SSRIs提高BDNF基因的表达。也有证据表明在两个系统间的协同作用之间的情感行为和遗传上位BDNF和血清素传递子基因(见[34]审查)。

在动物模型中,它已被证明,压力和高水平的糖皮质激素可能引起海马CA3区神经元的萎缩(35]。此外,它已被证明,压力模式减少成年海马齿状回神经发生的(36]。

总之,脑源性神经营养因子和抑郁的假设表明,如果BDNF不再是在适当的数量,而不是神经元的繁荣和发展,越来越多的突触,压力会导致脆弱的海马神经元萎缩,可能接受神经营养输入切断时细胞凋亡。这反过来又可以导致抑郁和重复抑郁发作的后果(19]。

因此,由于发现抑郁的儿童抗抑郁治疗反应较差,基于5 -羟色胺之间的连接,脱氢表雄酮在神经发育和脑源性神经营养因子及其作用,我们检查了他们的水平在一个儿童抑郁动物模型。

在主要的研究中,为了确定独特的大脑区域,可能涉及儿童患有抑郁症,我们测量基类和脱氢表雄酮水平在皮层下结构的边缘系统,已发现抑郁症中扮演至关重要的角色(37]:伏隔核(NAc),下丘脑,腹侧被盖区(VTA),杏仁核。这些地区已发现领域中发挥关键作用,显著的影响在大多数抑郁症患者,如监管动机,睡眠,和响应愉悦和厌恶刺激(28]。此外,我们测量基底的BDNF水平CA3及齿状回(DG)在青春期前的WKY大鼠和纯种控制。

在第二个研究中,我们研究如何WKY应变响应不同的抗抑郁治疗。我们管理的两种不同临床使用抗抑郁药影响脑单胺能的系统:氟西汀(一种选择性5 -羟色胺再摄取抑制剂;SSRI)和去郁敏(非选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂)和探索影响青春期前的从WKY大鼠压力及其纯种控制。此外,我们采用脱氢表雄酮作为一个潜在的抗抑郁药物治疗(虽然意识到它是一种类固醇可能会影响性成熟的模式)。所有三种不同治疗方法的有效性是由行为评估测试通常用于筛选抗抑郁药:一个修改版的强迫游泳测试Porsolt et al。38]。动物研究34-35岁的日子,因为在这个发展阶段,在性成熟之前,老鼠能够显示静止在强迫游泳测试39]。这个年龄还允许两周治疗期,从断奶的日子。

2。方法

2.1。动物

成人WKY和Wistar鼠都是在我们的殖民地在特定病原体的巴依兰大学自由的殖民地Gonda大脑研究中心。断奶后幼崽被安置在聚丙烯笼(18.5厘米高26.5厘米宽43厘米长度),三个每笼,温度可控植物园(),下一个12 h-12h光明:黑暗周期(灯在0700年)。食物和水随意。几项研究显示,而且持续的时间重复应力诱导处理改变了HPA轴(47,48),轻微的压力每天注射,可能就改变形态不同的大脑区域(49]。因此,在当前的研究中,渗透mini-pups(富含抗抑郁药物或车辆)植入只在雄性老鼠(患产后抑郁症的21),这是为了参与抗抑郁药物实验。

动物进行了研究,在性成熟之前,在年龄30到35天。在这个发展阶段中,老鼠能够显示静止在游泳测试(39),和他们发展中HPA系统响应,背后的“压力hyporesponsive时期”(50]。这个发展概要是人类发展大致类似于青春期前的概要(51]。

研究协议机构批准的动物保健和使用委员会,是按照美国国立卫生研究院的指导实验室动物保健和使用(NIH的出版物。8023年,1978年修订)和坚持的神经科学学会的指导方针。

2.2。大脑解剖和提取

12岁34-35天,雄性老鼠(4 - 6)每一行被斩首,他们的大脑迅速删除,和切割如前所述52]。因为脱氢表雄酮是一种逆境应答激素(22),额外的步骤是为了防止pre-decapitation压力:老鼠等待斩首的房间外,每个动物的斩首手套后改变了,所有的设备清洗。简而言之,整个手术解剖了下丘脑立即与钳和冷冻。大脑被放置在一个老鼠大脑模具(依兰大学)构造的冰,和串行0.5毫米部分被切割和放在冰冷的显微镜载玻片。组织拳(NAc,下丘脑分泌,杏仁核、DG和CA3)被迅速,使用不锈钢套管的内径0.6毫米。立即组织样本被冻结了。萃取是通过解冻拳和让他们探测声波降解法(80 W 5 s和b - 12声波降解器;布兰森,美国康涅狄格州丹伯里),在0.3毫升的PBS冰。一个示例(10L)被用于蛋白质分析和其他受到离心(2000 g, 10分钟,)。得到的上层清液(组织提取)被分成两个独立的管:90脱氢表雄酮的决心和60 LL为单胺的决心。为单胺测定包含上层清液的管我们增加了120L PCA然后过滤(0.45m Acrodisk;>美国密歇根州安阿伯市)。管的都储存在直到类,用于测定(高效液相色谱)或脱氢表雄酮(RIA)。

2.3。分析单胺内容组织一拳一脚

5 -羟色胺(血清素/ 5)的定量,5-hydroxyindoeactic酸(5-HIAA)、高香草酸(HVA)、多巴胺(DA), 3, 4-dihydroxy-phenylalanine(左旋多巴)和dihydroxyphenylacetic酸(DOPAC)的内容组织穿孔提取物进行了如前所述[52]。简单地说,每一个组织的上层清液过滤提取是通过高效液相色谱直接注射泵(型号515,水域,米尔福德,质量,美国)到一个列(默克化工有限公司;c-18 5米粒子大小、4.6毫米id X 250毫米,)耦合到一个电化学检测器(数字电化学测量电流的探测器、Antec-Leyden Zeoterwoude,荷兰),和氧化潜力被设置为0.76 V。流动相(0.55 g庚烷磺酸,0.2 g EDTA, 16毫升三乙胺,12毫升85%磷酸,和40毫升乙腈在2 L的水;pH值2.6)将在0.8毫升/分钟。单胺和代谢物浓度也表达了与样品的蛋白质含量,量化Bio-Rad蛋白质化验设备。研究的结果发表在pmol /毫克的蛋白质。

2.4。脱氢表雄酮测定

脱氢表雄酮水平测量使用DSL 9000活跃DHEA-coated管等(RIA)工具包(美国德克萨斯州诊断系统实验室,韦伯斯特)。0.75毫升边缘地区匀浆1毫升二乙醚提取两次,在350 g离心5分钟,继续约15分钟让水相冻结。以太阶段提供了到一个新的玻璃管,蒸发到干燥,并于120年解散L标准0的RIA工具。100年L是用于测定脱氢表雄酮(53]。试验的检测极限是0.07 nmol / L;分析之间的可变性是10.2%运行和5.6 - -10.6%在运行根据样本的脱氢表雄酮水平;与其他类固醇是大0.2%。研究的结果发表在pmol /毫克的蛋白质。

2.5。BDNF的决心

BDNF水平测定使用BDNF Emax免疫分析系统(美国威斯康星州麦迪逊Promega公司)如前所述[54]。

2.6。抗抑郁药物管理

在患产后抑郁症的研讨会,抗抑郁治疗管理。渗透mini-pumps (Alzet,型号1002,0.25l每小时,14天)充满了药物浓度(氟西汀,去郁敏,DHEAS-all初始BW 8毫克/公斤/天)或生理盐水,和在大鼠皮下植入2株,麻醉(戊巴比妥钠30毫克/公斤)。我们首选硫酸形成(DHEAS),因为它与水溶解,它允许渗透泵的使用,而不是脱氢表雄酮溶解油。

选择抗抑郁治疗的剂量对成年老鼠进行了几项研究显示这一毒株(55- - - - - -57]。这些研究不同剂量被用于从5 - 10毫克/公斤。我们选择8毫克/公斤,因为这个剂量的剂量是中间的范围在这些研究发现有效的,因为这项研究涉及青春期前的老鼠可能会显示over-sensitivity高剂量的抗抑郁治疗。两周后的泵缓慢释放药物和老鼠的体重急剧增加,个人剂量范围从3.2 - -4.94毫克/公斤,剂量无显著差异。一维方差分析在不同治疗不同年龄(患产后抑郁症的= 21到35)两种菌株(纯种与WKY)进一步显示模式的菌株之间没有显著差异随时间减少剂量(F (7, 35) = 0.69;NS)。岁34-35天,强迫游泳试验程序进行(在每组= 8)。

2.7。游泳测试

强迫游泳测试由Porsolt et al。38)已经成为一种广泛使用的范式为研究应激反应和筛选抗抑郁药物([39];但看到(40])。长时间不动时间在这个测试是有时被视为行为绝望,一个动物模拟人类抑郁症。这个模式的一般程序是让大鼠或小鼠沉浸在一个缸的水没有逃跑。24小时后,老鼠是5分钟的测试。通常,动物桨大力当第一次浸泡,然后变得相对固定,采用垂直浮动的响应特征。当在测试期间观察时,他们比在固定初始浸。在测试的一些变化,老鼠只浸一次和静止时间记录在这只一次性会话(41,42]。亚伯(39]表明,垂直固定反应在强迫游泳测试突然发病,开始在21天的年龄和快速稳定在26天的年龄。Overstreet [43]和Yadid [44静止时间较长)显示在成人弗林德斯敏感线(目前)雄性老鼠控制相比,使用修改后的“Porsolt paradigm-a一个会话过程。此外,这个修改模式的预测效度已经支持一些研究(例如,45,46])。使用相同的程序,在青春期前的老鼠的这两款仪器设计39],我们同样描述了时间静止在青春期前的目前和WKY大鼠相比,其控制压力(11]。

34-35岁的日子,经过两个星期的抗抑郁治疗,每一只雄鼠被称重,然后沉浸在树脂玻璃圆筒设计特别是对青春期前的老鼠的大小(高度= 45.5厘米,直径= 14.0厘米)填充与新鲜自来水加热到24厘米,5分钟39]。没有动物测试不止一次。浮动时间/测量静止的行为。浮动的标准:只做必要的最小运动保持浮出水面,没有前肢的运动。实验动物之间的水了。所有测试都是在一个黑暗的房间,在测试期间执行有机玻璃筒由两个红色25 w的灯泡照明,大约50厘米以上缸。所有的测试进行了10:00-13:00小时之间。

2.8。数据分析

5的量化,5-HIAA组织拳内容摘录每个大脑区域(杏仁核,VTA、南汽和下丘脑)是由独立的分析测试比较WKY和纯种菌株(Bonferonni修正)。

HVA的量化,哒,多巴,DOPAC组织拳内容摘录各脑区(杏仁核,VTA、南汽和下丘脑)是由独立的分析测试比较WKY和纯种菌株(Bonferonni校正后)。

脱氢表雄酮基水平由独立分析测试比较WKY纯种菌株,分别为每一个大脑区域(杏仁核,VTA、南汽和下丘脑)。

BDNF基底由独立的分析水平测试比较WKY大鼠青春期前的和他们的纯种控制,分别为每一个大脑区域(CA3 & DG)。

静止在强迫游泳测试和体重21到35患产后抑郁症(后者:强迫游泳测试发生)的两个菌株的动物(WKY和纯种)接受慢性盐水比较管理测试独立样本。这是为了比较从目前的研究结果与前从我们的实验室结果,应变的差异被发现(11]。

在第二个阶段,抗抑郁治疗差异分析双向(应变X治疗)单变量方差分析(方差分析),其次是单向方差分析,在每个两个菌株,分别进行治疗(去郁敏,氟西汀,脱氢表雄酮对盐水)作为自变量。在这些方差分析,固定时间在游泳测试中,体重在患产后抑郁症患产后抑郁症的21和体重35是因变量。方差分析是紧随其后的是图基的HSD因果测试,研究不同抗抑郁治疗的影响。

3所示。结果

类的基础水平在不同的大脑区域在表中1。从表明显1,WKY大鼠青春期前的水平表现出明显降低5 hiaa Nac ((9)= 3.181;)相比,他们的控制线。非重大的趋势是明显的在HVA水平((8)= 1.925;)。在腹侧被盖区,WKY大鼠表现出更高水平的二羟基苯丙氨酸((5)= 4.84;)相比,他们的控制。的水平明显高于WKY大鼠表现出DOPAC (;在下丘脑),而他们的纯种控制。另外两个明显差异在这个大脑区域,低水平的5 hiaa ((7)= 2.399,)和一个倾向更高水平的二羟基苯丙氨酸((7)= 2.139;)WKY Wistar鼠相比,尚不具备统计学意义,鉴于Bonferonni修正。杏仁核,WKY大鼠显示无意义的倾向更高水平的5 hiaa ((8)= 2.355;,Bonferonni校正= NS)相比,纯种的控制。

基底的脱氢表雄酮水平不同的大脑区域在图1。WKY大鼠表现出显著的低水平的脱氢表雄酮在腹侧被盖区相比,他们控制line-Wistar ((5)=;)。脱氢表雄酮水平无显著差异被发现在其他大脑区域。

WKY青春期前的老鼠表现出低水平的BDNF在CA3 ((7)= 2.73;)相比,他们的纯种控制,DG虽然没有发现显著差异((4)= 0.02;);(图2)。

从表明显2,独立样本测试表明WKY大鼠体重显著减少((14)= 2.83;)比纯种控件(如被发现在前在我们的实验室研究;(11])。独立样本t 35还透露,在患产后抑郁症的WKY大鼠表现出时间静止在强迫游泳测试时间((14)= 3.34;)相比,他们的纯种控制(纯种的意思是静止的持续时间(秒):;WKY意味着静止持续时间(秒):;)。

分析抗抑郁治疗对游泳测试固定在两种双向方差分析显示WKY大鼠固定(意味着= 174秒)明显多于Wistar鼠(意味着= 98),F (56) = 17.06;;脱氢表雄酮治疗,总体而言,显著降低静止时间与生理盐水治疗相比,F (56) = 2.84;。图基的事后考验没有进一步显示组之间的显著差异,收到了盐水和接受去郁敏的团体或氟西汀。应变X处理交互作用不显著。一维方差分析对静止水平Wistar鼠的游泳测试显示治疗无显著影响,F (28) = 0.41;(图3(a))。另一方面,在WKY大鼠,脱氢表雄酮治疗显著降低静止时间与生理盐水治疗相比,F (2, 28) = 3.76;,图基的事后测试没有进一步表明WKY大鼠之间的显著差异,收到了盐水和那些收到去郁敏或氟西汀(图3 (b))。

双向方差分析对老鼠的身体重量PND21 35显示Wistar鼠体重显著高于WKY大鼠,按预期(PND21: F (35) = 24.17,;PND35: F (35) = 59.80,)。然而,没有明显的治疗差异或应变X交互。纯种和WKY大鼠,在年龄、体重无显著差异显示治疗组之间(PND21:纯种:F (3、15) = 0.33;;WKY: F (12) = 1.5;;PND35:纯种:F (28) = 2.54;;WKY: F (28) = 2.21;)(表2)。

4所示。讨论

在试图更好地理解儿童抑郁的神经生物学基础,我们探索,主要研究单胺和脱氢表雄酮水平在边缘系统,并在海马BDNF水平。接下来,结果,我们进行了初步评估一个新的和独特的潜在治疗方法抑郁的孩子,即脱氢表雄酮,使用从一个青春期前的老鼠假定的动物模型的大萧条WKY应变和纯种菌株作为控制(——建议的结果从几个研究在我们的实验室10- - - - - -12])。寻找有效的抗抑郁治疗年轻WKY大鼠也会提供支持的预测效度作为儿童/青少年抑郁症的动物模型。

因为他们独特的重要性和影响抑郁,我们专注于四个皮质下区域在当前研究:南汽,VTA,杏仁核和下丘脑。另一个重要的大脑区域影响抑郁症,应该提到的是海马;(评论[58,59])。在早期的发现(30.)在动物和人类研究中,和BDNF和5 -羟色胺在抑郁症之间的联系34),我们测量基底的BDNF水平两个主要在海马脑区:DG和CA3的区域。

在目前的研究结果表明,WKY青春期前的大鼠基底的脱氢表雄酮水平较低,他们控制相比,在腹侧被盖区,一个大脑区域建议中央在奖励和激励37]。尽管没有多少人知道的活动neurosteroid脱氢表雄酮和脱氢表雄酮在大脑中,越来越多的数据显示抗抑郁药作用脱氢表雄酮(S)(见[22]审查)。此外,一个积极的脱氢表雄酮和类之间的关系证明;例如,脱氢表雄酮管理导致血清素水平显著增加PVN的下丘脑(60]。脱氢表雄酮的抗抑郁的作用可能是由交互和几个不同的受体:(61年];门冬氨酸(62年];sigma 1受体(25,63年]。sigma 1受体引起去甲肾上腺素和serotonin-neurotransmission和被认为有抗抑郁药物的作用效果(64年,65年]。脱氢表雄酮水平较低的地区的WKY边缘系统可以解释这些青春期前的老鼠中发现一些类似抑郁的症状,如增加固定时间在强迫游泳测试和不正常的社会11]。

单胺测量的结果表明,WKY大鼠青春期前的5 hiaa水平较低,他们控制相比,在南汽。这两种动物(66年和人类(后期)研究67年]显示密切关联的大脑和脑脊液(CSF) 5 hiaa的水平。降低脑脊液5 hiaa表明抑郁与焦虑正相关(68年]也观察到在青春期前的WKY大鼠(10]。此外,WKY大鼠表现出更高水平的腹侧被盖区多巴和更高水平的多巴胺代谢物(DOPAC)相比,在下丘脑WKY纯种青春期前的老鼠。

在一起的结果低水平的脱氢表雄酮在青年期WKY VTA,一起减少代谢血清素激活的神经元在下丘脑和南汽,在其他的研究报道(60,69年)可能表明这些大脑区域之间的连接和神经机制,导致“类似抑郁的症状这一毒株中找到。这个连接可能涉及的论争的影响脱氢表雄酮(S)(σ1受体的活动22,26,60,69年),以及这些大脑区域的神经网络(70年]。未来的研究需要确定的影响作用的神经化学边缘网络这一毒株所展现出来的“则”的行为。

另外,羟色胺和多巴胺能系统之间的功能连接边缘电路是建议在抑郁行为中发挥作用44]。改变脱氢表雄酮和边缘多巴胺营业额最近[,暴露出33)和5 -羟色胺受体激活大量的发现在腹侧被盖区多巴胺神经元71年]。因此,脱氢表雄酮可能改变血清素激活的语气,这可能导致多巴胺功能改变隐含在抑郁72年]。DOPAC更高层次的下丘脑WKY展出的青春期前的老鼠在这项研究可能因此被解释的异常水平的5 -羟色胺在这些结构中,由于这些动物的腹侧被盖区脱氢表雄酮水平异常。

BDNF的结果看来,青春期前的WKY大鼠表现出低水平的BDNF在海马体(至少在一个region-CA3)被发现在一些人类研究[73年和动物研究30.),按照抑郁症的脑源性神经营养因子的理论。

最近,一项研究测量在青年期大鼠的海马脑源性神经营养因子和TrkB水平抗抑郁药物治疗后显示增加BDNF蛋白mRNA,以及TrkB mRNA在不同年龄段(28)患产后抑郁症的13日,21日74年]。本研究的结果,从我们的研究结果通过一个儿童抑郁动物模型(11),可能表明,BDNF在儿童抑郁具有关键作用。

然而,值得注意的是,脑源性神经营养因子的参与的证据在抑郁症的病理生理学目前是不一致的。一方面,如上所述,BDNF水平下降与人类抑郁症和“则行为”在啮齿动物模型的障碍。大量的临床有效的抗抑郁药物提高BDNF水平,而直接BDNF注入和基因超表达表明抗抑郁活性。另一方面,大量的药理研究产生负面的结果,而另一些描述结果直接反驳一个简单随意的总大脑BDNF水平和情绪之间的关系(见[30.]审查)。

在当前研究的第二阶段,我们长期管理两个不同的抗抑郁药治疗(氟西汀和去郁敏)、脱氢表雄酮和盐水两个菌株的青春期前的老鼠。虽然青春期前的WKY大鼠去郁敏或氟西汀治疗似乎表现出较低的固定时间在强迫游泳测试,只有静止脱氢表雄酮治疗产生了显著的下降,而saline-administered控制。纯种控制不受任何抗抑郁药。这些结果按照低水平的脱氢表雄酮WKY大鼠的腹侧被盖区中找到我们的研究的第一阶段(这项研究,应当被视为初步审查,剂量反应,multimeasure试验更多的主题显然是需要澄清的相对效力不同的治疗)。然而,尽管脱氢表雄酮可能在大脑中合成脱氢表雄酮,它们不是相同的激素和他们可能通过不同的机制22]。因此当前研究的局限性之一是使用脱氢表雄酮(而不是脱氢表雄酮)作为neurosteroid抗抑郁药物治疗(由于渗透微型泵的局限性)在第二阶段的研究。

慢性的三环抗抑郁药,如去郁敏,提高大多数症状表现出的“则”WKY成年大鼠(55,75年]。其他的研究表明,选择性5 ht再摄取抑制剂如氟西汀,只影响部分大脑中的血清素受体结合的能力(56,57]。在当前的研究结果之间的差异和其他研究的发现75年可能解释抑郁的青春期前的儿童对传统的弱反应,临床上使用抗抑郁药,与成人(6),强调药理差异成人抑郁和儿童抑郁,需要特定的和新颖的儿童抑郁的治疗策略。

此外,目前的研究结果表明年轻WKY大鼠接受14 d盐水政府表现出时间静止在强迫游泳测试持续时间,体重显著减少纯种控制相比,在未经处理的天真的青春期前的大鼠(11]。我们没有找到治疗X集团对体重的影响,在发病(患产后抑郁症的21)和结束(患产后抑郁症的35)的研究中,在纯种和WKY大鼠。虽然剂量选择调整老鼠的重量在研究的开始,这在实验剂量逐渐改变了因为受试者的重量变化。然而,分析剂量的研究和治疗组之间变化的速度显示无显著差异。重要的是,尽管有一个逐渐减少剂量在个体发生,一个重要的影响游泳测试不动。

高比率的皮质甾酮/脱氢表雄酮可能与抑郁症有关(例如,76年])。在先前的研究在我们的实验室,thirty-five-day-old WKY大鼠显示高水平的血浆皮质酮(CORT)和促肾上腺皮质激素(ACTH) [11]。因此,慢性管理脱氢表雄酮在我们的研究中可能CORT /脱氢表雄酮的比例减少,从而减轻类似抑郁的症状表现出的WKY大鼠青春期前的。然而,一个应该考虑一个分裂可能存在脱氢表雄酮和ACTH之间,例如,在压力或疾病(慢性)(77年),这一事实可以独立调节皮质醇/脱氢表雄酮水平(78年]。因此,脱氢表雄酮的影响在本研究可以解释其他的神经结构,如增强去甲肾上腺素(79年)和5 -羟色胺(80年]。

最近的一项研究表明,脱氢表雄酮否则会呈现一个无效的剂量的氟西汀能够增加祖细胞增殖程度类似于剂量(高四倍81年]。然而,这种协同行动似乎并未由BDNF基因表达改变,或TrkB mineralcorticoid,糖皮质激素,o或5 ht1a DG受体表达,或通过改变等离子体皮质甾酮的水平。我们注意到,这项研究是在大脑进行样本,样本没有雇佣行为范式,从野生型老鼠没有抑郁症的动物模型。

前结果表明脱氢表雄酮的抗抑郁效果的成年老鼠不同的应变表现出“类似抑郁的症状53)和人(23]与我们目前的数据表明,neurosteroids脱氢表雄酮(S)可能是一个有前途的辅助治疗方法抑郁的成年人,尤其是对儿童和青少年抑郁症患者(同时密切关注性成熟和HPA轴活动)未响应可用单胺能的抗抑郁治疗。我们的结果显示异常基底的BDNF水平,结果显示血清素之间的相互作用,BDNF,脱氢表雄酮(34),似乎BDNF可能是一个可能的中介脱氢表雄酮抗抑郁的活动(的结果(81年尽管])。然而,在未来需要进行进一步的研究来确定这种潜在的途径。

请注意,本文并不试图建议广泛使用脱氢表雄酮和脱氢表雄酮作为儿童抑郁的抗抑郁药,但它只探讨脱氢表雄酮(S)的可能性,在低剂量和/或与临床使用的抗抑郁药可能在某些情况下有疗效。使用这个neurosteroid抑郁的儿童和青少年应该进一步评估和密切监测,以防止不必要的副作用。此外,值得注意的是目前的研究的四个主要的局限性:(1)有啮齿动物和人类的大脑脱氢表雄酮之间的差异表现在啮齿动物的大脑合成脱氢表雄酮是主要如果不仅仅来自当地而不是从外围合成,而在人类大脑脱氢表雄酮可能来自本地合成和外围合成(22]。(2)脱氢表雄酮和脱氢表雄酮浓度通常随着年龄增长稳步下降(22]。尽管先前的研究显示发育差异WKY和纯种控制(12]指示异常差异与儿童抑郁有关,在当前的研究中没有直接比较之间的青春期前的老鼠在老年人群中,很难确定观察到的影响有关儿童抑郁本身或代表总体差异WKY应变和相应的控制。(3)有老鼠和人类之间的差异在发育过程中脱氢表雄酮和DHEAS-prepubertally,人类经历adrenarche,肾上腺的成熟,整个系统是比真正的幼稚状态不同。老鼠不经过adrenarche,所以老鼠的动物模型的适用性DHEA-depression-development是有问题的。(4)为了避免性别和雌性激素的影响发展特点,只有男性检查在当前的研究中,因此需要进行进一步的研究,以探索脱氢表雄酮(S)的参与儿童抑郁的女性。

确认

在本文完成的研究报告作为o . Malkesman博士论文的一部分,在大脑科学的跨学科项目,拉马丹,以色列巴伊兰大学。o . Malkesman、t . Asaf和l . Shbiro被总统奖学金支持,依兰大学。本研究经费是由以色列科学基金会的资助a .韦勒和为研究a Weizman Mayer基础。t . Asaf和l . Shbiro同样这个手稿。

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