一种用于预测某些化合物作为结核分枝杆菌有效拮抗剂的衍生QSAR模型:一种理论方法

摘要

更有效的抗结核药物的开发是多药耐药菌株出现的结果结核分枝杆菌．新化合物的合成通常采用尝试法，错误多，耗时长，成本高。QSAR是一种理论方法，有潜力减少上述问题在发现新的有效药物结核分枝杆菌．利用该方法建立了2,4-二取代喹啉类似物的多变量QSAR模型，并用理论方法将其化学结构与观测到的活性联系起来。为了建立稳健的QSAR模型，采用遗传函数近似(GFA)作为工具选择最优描述符，以有效预测抑制剂的活性。建立的模型受分子描述子AATS5e、VR1_Dzs、SpMin7_Bhe、TDB9e和RDF110s的影响。推导模型的内部验证检验发现有相关系数( ）0.9265中，调整后的相关系数(为0.9045，留一交叉验证系数( ）值为0.8512，而外部验证检验有(R²检验)为0.8034,y -随机系数( ）0.6633。提出的QSAR模型为先导化合物的修饰和更有效的抗结核药物的设计和合成提供了有价值的方法。

1.介绍

肺结核(TB)是由一种已知的细菌引起的最致命的细菌性疾病结核分枝杆菌．2013年，世界卫生组织(世卫组织)估计有150万人死亡，900万人患结核病，36万人艾滋病毒呈阳性[1］．目前，吡嗪酰胺(PZA)、对氨基水杨酸(PAS)、异烟肼(INH)和利福平(RMP)是目前用于结核病患者的药物。

电阻结核分枝杆菌对目前的药物导致了新方法的发展，这是快速和精确的，可以预测新的化合物的生物活性对抗结核分枝杆菌．

同时，定量结构活性关系(quantitative structure activity relationships, QSARs)是一种理论方法，是用于药物设计和预测药物活性的最广泛的计算方法之一[2］．QSAR模型是将化合物的分子结构与其生物活性联系起来的数学线性方程。本研究合成了2,4-二喹啉衍生物的数据集，并对其进行了评价结核分枝杆菌［3.]已被选为QSAR研究对象。一些研究人员(4- - - - - -7等方法建立了喹诺酮类、查尔酮类、吡咯类和7-甲基胡桃酮类抗结核药物之间的关系。然而，对于2,4-二取代喹啉衍生物作为有效的抗结核药物的结构和活性的定量构效关系尚未建立。因此，本研究旨在建立一种有效的2,4-二喹啉衍生物结构关联的QSAR模型，并预测其各自的活性结核分枝杆菌．

2.材料和方法

2．1．数据集和数据收集

2,4-二取代喹啉衍生物作为强抗结核分枝杆菌本研究中使用的都是从文献中挑选出来的[3.］．表中列出了这些化合物的化学结构及其生物活性1，而下面的公式用于将百分比活动转换为对数单位。参见[5］


S / N	分子结构	观察活动（%）	观察活动 (pA)	计算活动	剩余	利用

1	⁢ (E) - 2 - (2 - (2-methylpropylidene) hydrazinyl) -N-phenylquinoline-4-carboxamide	11	6.8191	7.22456	-0.40546	0.186966
2	⁢ ((E) -N-phenyl-2) - 2-propylidenehydrazinyl quinoline-4-carboxamide	12	6.8418	6.713561	0.128239	0.267393
3.	⁢ 2 - (2-benzylidenehydrazinyl) -N-phenylquinoline-4-carboxamide (E)	11	6.8601	6.664744	0.195356	0.072612
4	⁢ (E) - 2 - (2 - (4-methoxybenzylidene) hydrazinyl) -N-phenylquinoline-4-carboxamide	99	9.4979	9.73193	-0.23403	0.15548
5	⁢ (E) - 2 - (2 - (4-methoxybenzylidene) hydrazinyl) -N-phenylquinoline-4-carboxamide	14	6.9772	6.896778	0.080422	0.328411
6	⁢ (E) -N-benzyl-2 - (2 - (pyridin-3-ylmethylene) hydrazinyl) quinoline-4-carboxamide	23	7.2608	6.510442	0.750358	0.055405
7	⁢ (E) -N-benzyl-2 - (2 - (furan-2-ylmethylene) hydrazinyl) quinoline-4-carboxamide	20.	7.1707	6.972982	0.197718	0.407733
8	⁢ (E) -N-benzyl-2 - (2 - (thiophen-2-ylmethylene) hydrazinyl) quinoline-4-carboxamide	30.	7.4233	7.152527	0.270773	0.378878
9	⁢ (E) - 2 - (2 - (anthracen-9-ylmethylene) hydrazinyl) -N-benzylquinoline-4-carboxamide	20.	7.2838	6.985668	0.298132	0.085176
10	⁢ (E) -N-benzyl-2 - (2 - ((4-methoxynaphthalen-1-yl)亚甲基)hydrazinyl) quinoline-4-carboxamide	16	7.1472	7.67865	-0.53145	0.343511
11	⁢ (E) -N-benzyl-2 - (2 - (2-methylpropylidene) hydrazinyl) quinoline-4-carboxamide	42	7.6035	7.71263	-0.10913	0.084914
12	⁢ ((E) -N-benzyl-2) - 2-propylidenehydrazinyl quinoline-4-carboxamide	27	7.2938	6.495725	0.798075	0.096543
13	⁢ ((E) -N-benzyl-2) - 2-benzylidenehydrazinyl quinoline-4-carboxamide	99	9.6090	9.62779	-0.01879	0.089973
14	⁢ (E) -N-benzyl-2 - (2 - (4-methoxybenzylidene) hydrazinyl) quinoline-4-carboxamide	21	7.2630	7.88645	-0.62345	0.067538
15	⁢ (E) - n - (5-phenylpentyl) 2 - (2 - (pyridin-4-ylmethylene) hydrazinyl) quinoline-4-carboxamide	30.	7.4772	7.411826	0.065374	0.101346
16	⁢ (E) - n - (5-phenylpentyl) 2 - (2 - (pyridin-3-ylmethylene) hydrazinyl) quinoline-4-carboxamide	10	6.8909	6.781862	0.109038	0.218861
17	⁢ (E) - 2 - (2 - (furan-2-ylmethylene) hydrazinyl) - n - (5-phenylpentyl) quinoline-4-carboxamide	15	7.0807	7.17282	-0.09212	0.090942
18	⁢ (E) - n - (5-phenylpentyl) 2 - (2 - (thiophen-2-ylmethylene) hydrazinyl) quinoline-4-carboxamide	21	7.2747	7.224153	0.050547	0.079898
19	⁢ (Z) - 2 - (2 - (anthracen-9-ylmethylene) hydrazinyl) - n - (5-phenylpentyl) quinoline-4-carboxamide	23	7.4091	7.67409	-0.26499	0.075513
20.	⁢ (E) - 2 - (2 - ((4-methoxynaphthalen-1-yl)亚甲基)hydrazinyl) - n - (5-phenylpentyl) quinoline-4-carboxamide	40	7.7412	7.3187	0.4225	0.154686
21	⁢ (E) - 2 - (2 - (2-methylpropylidene) hydrazinyl) - n - (5-phenylpentyl) quinoline-4-carboxamide	42	7.6688	7.273758	0.395042	0.0423
22	⁢ (E) 2 - (2-benzylidenehydrazinyl) - n - (5-phenylpentyl) quinoline-4-carboxamide	21	6.2688	6.3256	-0.0568	0.05984
23	⁢ (E) - 2 - (2 - (4-methoxybenzylidene) hydrazinyl) - n - (5-phenylpentyl) quinoline-4-carboxamide	40	7.6970	7.73765	-0.04065	0.357197
24	⁢ (E) - (2 - (2 - ((4-methoxynaphthalen-1-yl)亚甲基)hydrazinyl) quinolin-4-yl) methanone(吗啉代)	7	6.7741	5.816571	0.957529	0.214607
25	⁢ ((E) - (2) - 2-benzylidenehydrazinyl quinolin-4-yl) methanone(吗啉代)	3.	6.2513	6.039603	0.211697	0.200793
26	⁢ (E) - (2 - (2 - (4-methoxybenzylidene) hydrazinyl) quinolin-4-yl) methanone(吗啉代)	10	6.8414	6.809542	0.031858	0.432707
27	⁢ (E) - (4-methylpiperazin-1-yl) (2 - (2 - (pyridin-4-ylmethylene) hydrazinyl) quinolin-4-yl) methanone	28	7.3673	7.357741	0.009559	0.263698
28	⁢ (E) - (2 - (2 - (furan-2-ylmethylene) hydrazinyl) quinolin-4-yl) (4-methylpiperazin-1-yl) methanone	21	7.1891	7.39202	-0.20292	0.255295
29	⁢ (E) - (4-methylpiperazin-1-yl) (2 - (2 - (thiophen-2-ylmethylene) hydrazinyl) quinolin-4-yl) methanone	10	6.8291	6.508441	0.320659	0.06229
30.	⁢ (E) - (2 - (2 - (anthracen-9-ylmethylene) hydrazinyl) quinolin-4-yl) (4-methylpiperazin-1-yl) methanone	10	6.9253	6.914677	0.010623	0.81434
31	⁢ (E) - (2 - (2 - ((4-methoxynaphthalen-1-yl)亚甲基)hydrazinyl) quinolin-4-yl) (4-methylpiperazin-1-yl) methanone	18	7.2022	7.50052	-0.29832	0.279776
32	⁢ (E) - (4-methylpiperazin-1-yl) (2 - (2 - (2-methylpropylidene) hydrazinyl) quinolin-4-yl) methanone	52	7.7696	7.486908	0.282692	0.409976
33	⁢ ((E) - (2) - 2-benzylidenehydrazinyl quinolin-4-yl) (4-methylpiperazin-1-yl) methanone	9	6.7716	7.25273	-0.48113	0.25708
34	⁢ (E) - (2 - (2 - (4-methoxybenzylidene) hydrazinyl) quinolin-4-yl) (4-methylpiperazin-1-yl) methanone	30.	7.4420	7.49224	-0.05024	0.055855
35	⁢ (E) -N-phenyl-2 - (2 - (thiophen-2-ylmethylene) hydrazinyl) quinoline-4-carboxamide	26	7.3209	7.025132	0.295768	0.517231
36	⁢ (E) -N-phenyl-2 - (2 - (pyridin-4-ylmethylene) hydrazinyl) quinoline-4-carboxamide	14	6.9809	7.16429	-0.18339	0.249575

请注意。上标“a”表示测试集。

2．2．结构优化

为了获得一个稳定的构象异构体的分子最小能量,所有的分子几何优化了斯巴达的帮助14 V1.1.4采用分子力学力场(MMFF)数到删除应变能,后来受到密度泛函理论(DFT)利用(B3LYP)基本设置(5］．

2．3.分子描述符计算

描述符是一种数学逻辑，它根据化合物的结构与其生物活性之间的相关性来描述分子的性质。用PaDEL-Descriptor软件V2.20对所有抑制化合物进行描述符计算。

２.４.数据的标准化和预处理

计算的描述符的值使用(2)，使每个变量在初始时具有相同的前景，从而影响模型[8]：在哪里每个分子的描述符值和吗和为y的每个描述符列的最小值和最大值。数据归一化成功后，进一步对数据进行预处理，去除噪声和冗余数据。

2．5．数据划分为训练集和测试集

本研究采用Kennard和Stone的算法方法将数据集划分为两个化合物，训练集和测试，比例为70 - 30%。训练集用于开发QSAR模型，测试用于确认开发的模型[9］．

2．6．模型的开发

多线性回归(MLR)方法是一种用于发展QSAR的策略。MLR方法显示了因变量Y(活动)和自变量X(描述符)之间的直接关系。在MLR分析中，因变量Y的均值依赖于x。MLR方程用于将多个自变量(描述符)与单个响应变量(活动)合并: 其中Y代表因变量，代表自变量，k是各变量的回归系数，C是回归截距[9］．

2.7。QSAR模型的生成与验证

利用遗传函数逼近技术从描述子池中获得训练集的最优描述子组合。他们的抗肺癌活动被放置在微软Excel 2010中各自的电子表格的最后一列，这些电子表格随后被导入到Material Studio软件版本8.0中，通过使用多线性回归(MLR)方法生成QSAR模型，并评估内部验证参数[9］．

2.8。离群值和影响分子的确定(适用范围)

应用区域法确定离群值和影响分子。的适用性域空间之外的任何化合物3是一个异常值。为了定义和描述所构建的QSAR模型的适用性领域，利用所采用的方法及定义如下[10］．训练集矩阵是．是描述子矩阵的训练集化合物，和是训练集的转置吗．是转置矩阵吗用于构建模式。警告杠杆是检查影响分子的极限值。警告杠杆被定义为在哪里所建模型中描述符的数量和是组成训练集的化合物的数量。

2.9。评估Y-Randomization

y随机化检验是验证所建立的QSAR模型是可靠的、强的、稳健性的，并不是偶然得到的。该测试对训练集数据进行，如[11］．在保持自变量(描述符)不变的情况下，对因变量(活动数据)进行随机变换，生成多元线性回归模型。预计所开发的QSAR模型应该非常低和以确定所开发的QSAR模型是稳健的。Y-randomization系数是另一个重要参数，要通过此测试，该参数应该大于0.5。在这里y是随机系数，R是相关系数 -随机化，Rr是随机模型的平均“R”。

2.10。模型的外部验证

所开发的QSAR模型的外部验证测试进一步采用Golbraikh和Tropsha标准，如下所示:(一) (阈值< 0.3)(b) (阈值< 0.1)(c) (阈值< 0.1)(d)K(阈值0.85≤K≤1.15)(e) (阈值0.85≤k≤1.15)[11，12］

在哪里为观测活动与计算活动值之间的相关系数的平方，为在零截距处观测活动与计算活动值的相关系数的平方，是计算活动与观测活动在零截距处的曲线的平方相关系数，k是观测活动与计算活动值在零截距处的曲线的斜率，以及为在零截距处计算的活动曲线与观测活动曲线的斜率。

2.11。对已建模型的肯定

通过内部和外部验证参数评价模型的拟合能力、稳定性、可靠性、预测性和稳健性。将验证参数与任何QSAR模型的可接受阈值进行比较[10- - - - - -13]，见表6．

3.结果与讨论

采用理论方法推导了预测2,4-二取代喹啉类似物活性的QSAR模型结核分枝杆菌．本研究采用Kennard-Stone算法将研究的化合物分为训练集25个化合物和测试集11个化合物，共36个化合物。生成的模型建立在训练集的基础上，模型的验证由测试集进行访问

采用遗传函数算法(Genetic Function Algorithm, GFA)和多元线性回归(multilinear regression, MLR)建模技术，选择能较好预测抑菌活性的描述子，生成QSAR模型。GFA-MLR导致了五种选择描述符和四个构象模型。

模型1

模型2

模型3

模型4 各化合物的观察活性、计算活性、残差值和杠杆值均报告于表中1．观测活动与计算活动之间的残差值较低，表明生成的模型具有较高的预测能力。同时，生成模型1的训练集和测试集的计算描述符见表2为了再现性的目的。


分子	描述符					计算活动
分子	AATS5e	VR1_Dzs	SpMin7_Bhe	TDB9e	RDF110s	计算活动

训练集
10	2.311547	0.504055	64.51552	0.52720052	0.3506263	7.67865
11	2.67309	0	62.68136	34.2771775	9.04275631	7.71263
12	2.520833	0.501468	57.73972	1.29188967	2.96 e - 69	6.495725
13	2.070513	0.399144	57.39682	2.43835699	0.19620218	9.62779
14	4.712551	0.452852	66.02774	6.52104829	0.35850313	7.88645
15	2.834823	0.442816	68.01063	4.11533689	3.17070944	7.411826
17	2.250086	0.432569	69.73224	4.34519754	2.69686082	7.17282
18	1.96649	0.413777	63.86202	0.96785765	0.09769294	7.224153
2	1.739712	0.413777	62.70525	4.06551831	1.08768086	6.713561
22	2.017931	0.413777	57.96774	3.16024723	4.02 e-05	6.3256
23	3.22053	0.467485	63.01904	6.86345924	5.29270652	7.73765
25	2.44322	0.451824	59.42026	18.6036361	1.72012023	6.039603
26	1.951968	0.504055	63.87078	2.64230219	0.48013813	6.809542
28	2．25	0.41119	52.98339	1.4003672	1.32 e - 178	7.39202
29	2.136752	0.41119	56.14089	1.68288294	1.32 e - 85	6.508441
3.	2.540368	0.449237	62.49834	6.73439658	1.56941859	6.664744
30.	2.33007	0.438991	61.12375	3.13665526	0.39982877	6.914677
32	2.282051	0.717269	69.05135	0.80040463	2.87 e-17	7.486908
33	4.491667	0.717269	70.41345	2.29283468	1.64 e-05	7.25273
34	2.69287	0	59.10399	37.2430978	3.36924597	7.49224
35	4.934998	0.755316	72.89643	8.05935217	1.92231371	7.025132
36	4.808826	0.745069	77.78529	8.30282769	0.38052686	7.16429
4	2.177338	0.504055	60.25478	2.27249229	0.00190267	9.73193
5	2.497643	0	63.1492	13.5710409	4.02422392	6.896778
6	2.329602	0.423236	57.11063	3.94385694	0.2244206	6.510442
测试集
1	1.843137	0.399144	58.85983	0.588352	7.75 e - 101	7.22456
16	2.535225	0	66.26276	8.996374	2.6504165	6.781862
19	2.16617	0.441577	58.02257	9.241266	0.6230199	7.67409
20.	3.573278	0.464899	63.50165	5.442846	2.6206016	7.3187
21	6.729842	0.770977	78.82503	7.631746	6.2504921	7.273758
24	2.223039	0.501468	58.21113	9.046209	0.0037305	5.816571
27	2.031111	0.41119	56.34657	5.880833	0.2562624	7.357741
31	2.499622	0.422785	59.88793	2.565246	0.22884	7.50052
7	2.911765	0.501468	55.17425	1.262144	2.64 e - 182	6.972982
8	1.571429	0.588889	0	6.09 e-17	4.24 e - 298	7.152527
9	2.568603	0	63.93143	7.576514	1.2281457	6.985668

用GFA方法选择的每个描述符的名称和符号见表3.．模型1中所报道的选择描述符(2D和3D)的组合表明，这些类型的描述符能够描述抗结核分子的结构并提供更好的信息。


S /不	描述符的符号	描述符的名称(s)	类

1	AATS5e	平均Broto-Moreau自相关-滞后5 /桑德森电负性加权	二维
2	VR1_Dzs	基于Barysz矩阵的类randi特征向量索引/ i状态加权	二维
3.	SpMin7_Bhe	用相对桑德森电负性加权的Burden修正矩阵n7的最小绝对特征值	二维
4	TDB9e	基于三维拓扑距离的自相关滞后9 /桑德森电负性加权	3 d
5	RDF110s	径向分布函数- 110 /由相对i态加权	3 d

表中给出了模型1中所报告的选定描述符的统计数据和相关矩阵4．用方差膨胀因子(VIF)对描述子进行正交性检验。同时，每个描述符的VIF值如表所示4小于4，证实描述符具有统计学显著性和正交性。


描述符	标准回归系数	意味着效果(我)	P -值 (置信区间)	VIF	标准错误

AATS5e	-0.3532	-0.4429	0.000546	2.1943	0.00654
VR1_Dzs	0.2376	0.3552	0.0236	2.3743	0.53182
SpMin7_Bhe	-0.1343	-0.8826	4.34 e-04	1.6456	0.7866 e-05
TDB9e	0.5789	0.5196	2.12 e-05	1.0491	0.00867
RDF110s	0.94224	-0.4405	0.0135	2.7860	3.65 e-05

平均效应(ME)和标准回归系数( ）值报告于表中4给出了模型中各描述子的作用和贡献程度的重要信息。平均效应值上的符号和大小表明了影响化合物活动的方向及其各自的强度。表格4表示模型中每个描述符在95%置信水平下的p值。因此，认为描述符和分子活动之间没有关联的零假设被拒绝了;因此，另一种假设是，在p < 0.05时，用于生成模型的描述符与化合物的活性之间存在关系，这是可以接受的。表中报告了模型中描述符计算的Person相关系数5．模型中各描述符之间存在较低的相关系数，说明各描述符之间不存在显著的相关关系。


Inter-correlation

	*AATS5e*	VR1_Dzs	SpMin7_Bhe	TDB9e	RDF110s
AATS5e	1
VR1_Dzs	0.414812	1
SpMin7_Bhe	0.668151	0.498043	1
TDB9e	0.1092	-0.67462	-0.04264	1
RDF110s	0.061763	-0.6067	0.095274	0.0728009	1


S /不	验证参数	公式	阈值	模型1	模型2	模型3	模型4

内部验证
1	弗里德曼LOF			0.03167	0.03253	0.03561	0.04567
2	平方			0.9265	0.8765	0.8454	0.8123
3.	调整平方			0.9045	0.8464	0.8277	0.7800
4	交叉验证r平方(			0.8512	0.8154	0.7574	0.7245
5	显著的回归			是的	是的	是的	是的
6	临界SOR f值(95%)			3.6465	3.6542	3.75443	3.8743
7	复制点			0	0	0	0
8	计算观测误差			0	0	0	0
9	非显著LOF最小输出误差(95%)			0.03432	0.0354	0.04632	0.0485
模型随机化
10	随机数据相关系数平均值( ）			0.3866	0.3265	0.4644	0.4875
11	随机数据的决定系数平均值(			0.1465	0.1843	0.2541	0.2533
12	随机数据漏一交叉验证确定系数的平均值( ）			-1.3325	-1.3522	-1.4023	-1.4854
13	y -随机系数(c			0.7443	0.7103	0.6587	0.5873
外部验证
14	在零截距处，观测活动与计算活动值的曲线斜率		0.85 < k < 1.15	1.0016	1.04732	1.0054	1.1134
15	在零截距处计算的与观测活动相对应的曲线斜率		0.85 < k < 1.15	0.81233	0.9432	0.6432	0.96433
16			< 0.3	0.01643	0.07433	0.05322	0.04324
17			< 0.1	0.00243	0.00573	0.07843	0.0643
18			< 0.1	0.05332	0.06453	0.07637	0.8633
19				0.8034	0.75433	0.6765	0.6123

外部验证和内部验证参数用于确保开发的模型是稳定和健壮的报告在表中6．这些参数与表中报告的阈值一致6实际验证了模型的鲁棒性和稳定性。基于这些验证参数，选择模型1为最优模型，用于预测2,4-二取代喹啉衍生物的活性。

将本研究生成的QSAR模型与文献中得到的模型进行比较[4，5，如下图所示: 并且发现测试集的外部验证为R²pred = 0.8842［5］和R²pred = 0.7690［4］．

从上述模型中，本研究和文献中报道的验证参数均与表中的参数一致6，实际验证了所生成模型的鲁棒性。

Y-Randomization系数，显著值为0.7443，大于0.5，见表7支持所生成的模型是强大的，而不是偶然推断的说法。


模型

原始	0.9265	0.9045	0.8512
随机1	0.3454	0.1193	-1.0841
随机2	0.4868	0.2370	-1.0985
随机3	0.4408	0.1943	-0.9815
随机4	0.5575	0.3108	-0.5503
随机5	0.2957	0.0874	-1.1088
随机6	0.5562	0.3093	-0.7285
随机7	0.7724	0.5966	0.0328
随机8	0.2752	0.0757	-1.1166
随机9	0.74823	0.5598	-0.0362
随机10	0.5557	0.3088	-0.4448
随机模型参数
平均：	0.3866
平均：	0.1465
平均：	-0.3325
：	0.7443

图中显示了计算活动与训练和测试集的观测活动的对比图1和2．相关系数( ）值为0.9265，( ）对于本工作中记录的测试集，0.8034的值与表中报告的接受的QSAR阈值一致3.．这证实了所建模型的稳定性、可靠性和预测能力。剩余活度与观测活度的关系图如图所示3.结果表明，当残差值在残差活度轴的±2范围内时，所建立的QSAR模型不存在计算误差。

按照杠杆价值绘制的标准化剩余活动，称为威廉姆斯图，如图所示4．从图示中可以清楚地看出，所有化合物均在标准交叉验证残差的±3范围内。因此，可以推断，在数据集中没有观测到离群值。但是，发现复合号30的杠杆值大于计算的警告杠杆值(= 0.60)。因此，该化合物是一种有影响的分子。

3．1.D-Optimal设计

d -优化设计是为了确定最优设计位置和最大限度地估计指定模型的效率而进行的。这是通过使用Statgraphics 18软件实现的。

由表中的结果可知8， R-Squared统计数据表明，所拟合的模型解释了观测活动中80.9278%的可变性。相关系数为0.89599，说明变量(描述符)之间存在中等强的关系。估计的标准误差表明残差的标准偏差为0.345508。因此，值可以用来构造新的观测值的预测极限。平均绝对误差(MAE) 0.25514是残差的平均值。Durbin-Watson (DW)统计量测试残差，以根据残差在数据文件中出现的顺序确定是否存在显著相关性。由于p值大于0.05，说明在95.0%的置信水平下，残差没有序列自相关的迹象。


D最佳验证参数	价值

相关系数	0.899599
平方	80.9278%
r平方(根据d.f调整)	80.0986%
Est的标准误差。	0.345508
平均绝对误差	0.25514
Durbin-Watson统计	1.81474 (P = 0.3302)
滞后残差自相关	0.0925989
相关系数	0.899599

的观察与预测如图所示5纵轴表示Y的观测值，横轴表示X的预测值。基于点在对角线周围随机分布的事实，表明模型拟合良好。的预测方差的阴谋呈现在图6显示预测响应的标准误差如何在设计区域内变化。所显示的标准误差是未缩放预测方差的平方根。创建了前两个设计因子aatsve和rdf110的曲面图，其他所有因子保持不变。为了获得最佳设计，标准误差必须在设计区域的中心附近最低。它随着位置在任何方向上远离中心而增加。的预测配置文件如图所示的图表7显示预测响应的标准误差作为每个设计因子的函数，当这些因子从指定的参考点移动时。各响应在设计区域的位置分别为aatsve = 3.34、RDF110s = 4.52、SpMin7_Bhe = 65.38、TDB9e = 18.89、VR1_Dzs= 0.38。在这些位置，预测的标准误差为0.345508。因此，该图以标准化单位显示了各因素的位置。以标准单位表示的低值= -0.4，中心为0，并指定高值= 0.4。图上的线显示了当因子从参考位置移开时指定的标准误差是如何变化的。可以清楚地注意到，标准误差在低到高的范围内(-0.4到0.4)仍然很小，但在该范围外开始迅速增加。

4.结论

本研究采用理论方法对选定的分子描述符推导出一个模型，可用于关联2,4-二取代喹诺酮衍生物的结构作为强效抑制剂结核分枝杆菌具有各自的生物活性。对所建立的模型进行了内外验证测试，验证了所建立的QSAR模型的显著性、鲁棒性和可靠性。结果表明，2,4-二取代喹诺酮类化合物可以用分子描述子aats2e、VR1_Dzs、SpMin7_Bhe、TDB9e和RDF110s进行建模。建立的QSAR模型将为制药和药物化学家设计和合成具有较好抗结核活性的新型抗结核药物提供重要的工具结核分枝杆菌．

数据可用性

2,4-二取代喹啉衍生物作为强抗结核分枝杆菌本研究中使用的都是从文献中挑选出来的[3.］．

的利益冲突

作者声明他们没有利益冲突。

致谢

作者希望感谢统计组提供的统计软件用于研究。

参考文献

WH和其他组织，肺结核简报， 2000年第104卷。
C. Hansch, a . Kurup, R. Garg, H. Gao，“化学生物信息学和QSAR:缺乏正面疏水术语的QSAR综述”，化学评论，第101卷，第1期。3，页619-672,2001。视图:出版商的网站|谷歌学者
A. Nayyar和R. Jain， " 2,4-二取代喹啉的合成及其抗结核活性"印度化学杂志- B部有机和药物化学，第47卷，第47期。1，页117-128,2008。视图:谷歌学者
a.i. Ogadimma和U. Adamu，“作为结核分枝杆菌抑制剂的查尔酮衍生物的分析”，开放存取图书馆杂志，第3卷，第1-13页，2016。视图:谷歌学者
S. E. Adeniji, S. Uba, and A. Uzairu， " QSAR建模和分子对接分析的一些活性化合物对抗结核分枝杆菌受体(Mtb CYP121),“杂志的病原体文章编号1018694,2018。视图:出版商的网站|谷歌学者
E. S. Adeniji, S. Uba, and A. Uzairu，“一种新的QSAR模型用于评估和预测(E)-N'-苄基醚烟碱肼衍生物作为有效的抗结核分枝杆菌抗体使用遗传功能方法，”物理化学研究，第6卷，第2期3，第479-492页，2018。视图:谷歌学者
G. Eric, A. Uzairu，和P. Mamza，“一些喹诺酮类药物抗结核活性的定量构效关系(QSAR)研究”，科学研究和报告杂志，第10卷，第5期。1, pp. 1 - 15, 2016视图:出版商的网站|谷歌学者
P. Singh，“取代-[1,2,4]恶二唑作为S1P1激动剂的定量构效关系研究”当代化学与制药科学杂志， 2013年第3期。视图:谷歌学者
S. E. Adeniji, S. Uba, and A. Uzairu，“使用GFA-MLR方法预测某些活性化合物作为抗结核分枝杆菌的有效抑制剂的活性的理论模型，”沙特国王大学学报-科学, 2013年。视图:谷歌学者
R. Veerasamy, H. Rajak, A. Jain et al，“QSAR模型的验证——策略和重要性，”国际药物设计与发现杂志，第3卷，511-519页，2011。视图:谷歌学者
A. Tropsha, P. Gramatica, and V. K. Gombar，“认真的重要性:验证是成功应用和解释QSPR模型的绝对必要。”分子信息学第22卷第2期1，第69-77页，2003。视图:出版商的网站|谷歌学者
K. Roy, P. Chakraborty, I. Mitra, P. K. Ojha, S. Kar，和R. N. Das，“应用“rm2”度量来判断定量结构-活性关系预测的质量的一些案例研究:强调响应数据的缩放，”计算化学杂志第34卷第3期12, pp. 1071-1082, 2013。视图:出版商的网站|谷歌学者
S. E. Adeniji, S. Uba, and A. Uzairu，“用于研究和评估一些活性化合物作为抗MTB CYP121受体的有效抗结核药物的理论建模和分子对接模拟，”《未来药学杂志》，第4卷，第4期。2, pp. 284-295, 2018。视图:出版商的网站|谷歌学者

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