利尿对尿液草酸钙结晶的影响:钙性肾结石的预防

摘要

高液体摄入量仍然是预防特发性结石最有效的循证措施。目前尿石症指南推荐利尿量增加到2-2.5 L/天主要是基于单一临床研究。本文展示了利尿对草酸钙(CaOx)结晶特别是聚集(AGN)的影响，这可以解释钙结石在肾盂系统乳头状钙化和结石生长的初始发展。利尿决定了尿液通过肾脏的时间(UT)，以及钙和氧的流入，尿液的饱和状态，因为钙是最常见的结石矿物。超声诱发结晶的高过饱和和高尿离子浓度干扰尿大分子对AGN晶体的抑制可能是结石形成的关键参数。使用文献数据，利尿对这些参数的影响被评估为短期复发性结石患者(RSF)、特发性结石患者和健康对照组，后两组是有或没有过量草酸摄入的人群。这项研究表明，2 L/天的利尿可以保护结石形成，即使在饮食Ox过量和无副作用。然而，在无复发性尿毒症中，如果钙和氧持续高流入尿液，则需要永久性的高利尿，这很难维持超过24小时。

1.介绍

肾结石常伴有疼痛的绞痛，可导致严重的肾损害甚至失去一个肾。它们显示在世界上的一些人群中，患病率超过10%复发率高达40% [1］．在无代谢异常的患者中，增加液体摄入仍是预防钙性肾结石的最基于证据的措施[2- - - - - -4］．在有多次结石事件史的患者中，噻嗪或柠檬酸盐的加入可进一步减少结石复发[2］．目前尿石症指南建议将利尿量增加到2-2.5 L/天[5主要基于单一临床研究，其中199例钙结石患者随机分为两组，一组建议大量饮水，另一组不建议饮水[4］．经过5年的观察，研究表明，利尿量从1.0 L/天增加到2.6 L/天，结石复发率从27降至12% (p= 0.008)，无结石间隔时间从25个月增加到39个月(p= 0.016)。在本文中，我们研究了利尿对草酸钙形成的影响，特别是草酸钙(CaOx)的聚集，这是60%最常见的结石化合物[6］．

尿液中的结晶是一个复杂的过程，不仅取决于形成结石的离子的浓度，还取决于螯合剂，如柠檬酸盐或镁，它们会降低钙和氧的自由离子浓度，离子强度会降低离子的化学活性[7］．此外，尿晶体通常被尿大分子(UM，主要是糖蛋白和一些糖胺聚糖)包裹，这些大分子基本上会影响结晶过程[8］．今天，有超过100个UM被描述，它们的功能通常并不确切。有11种蛋白质被认为与结石形成有关[9］．晶体生长的测量显示，CaOx的生长速度太慢，无法使颗粒在尿液流经肾脏的短时间内达到足够大的尺寸，以保留在狭窄的肾小管系统中[10］．然而，新形成的晶体聚集(AGN)倾向于形成大的结块。AGN是一个快速的过程，在尿液中通常被UM抑制[7］．

泌尿系统内窥镜显示，钙石形成的初始阶段开始于肾脏钙化，包括管内CaOx或Ca磷酸钙(CaP)聚集物(Randall 's plug)或羟基磷灰石(HAP)间质沉积穿过上皮层[11］．后者被称为兰德尔斑块(Randall 's plaque, RPL)。在过去的几十年里，人们做了大量的工作来阐明栓塞和斑块的发病机制及其在结石形成中的作用[12- - - - - -16］．肾脏钙化是一种常见的发现，但并不总是与结石疾病有关。50组连续尸体肾脏的高分辨率x线摄影显示，57%的x线证据显示RPL [17］．在一项较早的研究中，在100例随机选择的尸检中，所有肾脏均检测到一些具有RPL特征的乳头状钙化[18］．然而，肾脏内窥镜检查显示RPL在43%的病例中与结石疾病无关[19］．即使在结石患者中，RPL也能持续数十年而不形成结石[20.］．在UM和HAP存在下进行的CaOx结晶实验表明，在特殊条件下UM包覆的RPL可在结晶尿过程中由AGN晶体形成结石[10］．

然而，关于在尿过饱和期肾结石如何在肾脏钙化过程中发展以及如何防止这一过程的问题并没有明确的答案[21］．为了获得更多的信息，我们研究了结晶的物理化学[22]，并对结石形成者(SF)和健康对照者(HC)的尿液进行结晶实验。

2.了解尿液和肾脏中草酸钙结晶的理论基础

结晶过程通常由晶体形成过程中所涉及的所有离子的化学活动的数学产物来描述，称为活动产物(AP) [7，22］．在含有电解质的溶液中，如尿液，单个离子的流动性被所有离子的静电力减少。整体离子效应可以表示为离子强度(IS)是所有离子之和的一半乘以它们的化合价的平方。IS可以用尿钠浓度(Na)乘以1.76的系数来估计，而不是用相关尿钠浓度的所有离子的繁琐测量。在一项16 SF和12 HC的研究中，利尿时IS和尿钠浓度的比例从1.3到3 L/d变化，仅约3%，平均为1.76 [23］．IS降低了离子的化学活性的一个因素由IS可得，z为离子的价: 然而，在尿液中，不仅离子的化学活性降低了，而且自由离子浓度也降低了，这是由于形成了高可溶性螯合物，如柠檬酸与Ca或镁与Ox。 ）及Ox ( ）由(2)螯合效应被考虑引入因素的自由分数那张Ox的照片: 当溶液相对于固相过饱和或换句话说，当溶液中的AP超过溶解度积( ）在晶体质量过剩的溶液平衡后发现的AP。是每一种晶体的特征，而且温度与溶液中所有其他条件无关。过饱和是结晶的驱动力，可以用溶液中实际活性产物AP的比值来表示［7，或按以前形成晶体的化合物的摩尔浓度产物之比( ）溶液与过量的相应晶体平衡后( ）［24］．比值大于1.0表示过饱和;当比率低于1.0时，解决方案是不饱和的。由于尿液中Ca与Ox浓度之比约为20:1，且Ca与Ox的螯合约为5:2，尿液中Ox浓度的变化对CaOx饱和状态的影响大于Ca浓度的变化。钙，氧，磷酸盐，柠檬酸，镁和pH值，这些被认为与结石形成有关，只有尿中氧的浓度显示出显著的相关性(p<0.001)，通过平衡实验测定76份SF尿标本中CaOx的尿饱和度[24］．此外，在53 SF的一项临床研究中，晶体尿的程度甚至结石复发率与每日尿中Ox的排泄高度相关，而与Ca无关[25］．

在结晶开始时，最初只形成由几个分子组成的小晶体，这些小晶体会迅速溶解。为了成为稳定的粒子，晶体必须长大到与液-固相变化相关的自由能超过根据表面张力建立晶体表面所必需的能量[22］．诱导可见晶体形成的临界过饱和称为形成产物，可用AP或AP表示 ．在给定条件下形成稳定的粒子需要一个称为诱导时间(IT, min)的关键时间。IT随增加而减少，可通过(3.)和和一个感应常数( ，16.7分钟毫米²)．在(3.)基于M和秒的原始公式[22]转化为mM²分钟: 晶体形成后，由于范德华力(VWF)的吸引，晶体倾向于聚集成大的结块，其活性限制在几纳米[26］．因此，AGN粒子必须通过扩散或沉降的方式碰撞。在生理条件下，这主要是通过沉降发生的，在沉降过程中，碰撞率随着粒子浓度的增加而增加[27］．然而，尿晶体总是被UM包裹，由于它们的阴离子基团，如羧谷氨酸、磷酸盐或唾液酸，具有负电荷[8］．VWF因此被相同电荷的UM涂层施加的静电斥力抵消。UM的表面电荷在一定抑制AGN或悬浮稳定性的极限下约为-15 mV [28］．因此，在尿液中AGN的发生总是有一定的延迟，这与通过肾脏的快速尿路有关，可能是结石形成的决定性因素。

在复发性结石患者中，CaOx和CaP成核可发生在Henle回路下降缘的末端[15，29］．然而，在大多数患者中，CaOx结晶似乎开始于集尿管的末端，那里的尿路只有几秒钟的顺序[10］．另一方面，尿液通过肾盂系统的传输时间(UT)持续几分钟，基本上受到利尿的影响。UT(分钟)可通过(4)，由双肾盆腔容积( ，从5毫升到9毫升不等)，利尿(D, L/24小时)，和一个常数(1.44 min L h⁻¹毫升⁻¹)，将小时转换为分钟，将L转换为mL:

3.更好地了解钙质形成的实验研究

用分光光度计对尿液和对照溶液进行Ox滴定，研究了cao的结晶[30.］．通过Ox滴定，我们试图模拟不断增加的尿液过饱和，因为它可能发生在饮食Ox过量。此外，在HAP晶体的存在下重复测试，模拟兰德尔斑块(RPL)的影响。通过连续测量光密度(OD)监测晶体形成，OD在620 nm主要反映粒子浓度[31］．在加入临界Ox(用于测量溶液或尿液的亚稳性)后，OD迅速增加，表明大量晶体形成(图)1(一)和1 (b))．在滴定结束时停止磁搅拌，继续OD的过程。

如图所示，有两条典型的结晶曲线1(一)和1 (b)．一种类型(图1(一))显示出对单晶的沉降和对AGN的抑制均表现出连续缓慢的OD下降特征。另一种类型(图1 (b))，在初始阶段OD值缓慢下降，在7 ~ 35分钟，OD值迅速下降，表明晶体聚集。由于OD值主要反映粒子浓度，所以在分光光度计中OD值的快速下降代表粒子清除率的增加。这种高清晰度是基于加速沉降，这种沉降随颗粒直径的平方而增加。27，以及通过凝聚成少数大团聚体而降低晶体浓度。

在不同的实验条件下，对尿液中氧化钙AGN进行了研究。在第一次研究中，从30立方英尺和30立方英尺尿液中收集尿液并立即冷冻[30.］．为了获得可比较的结果，在进行结晶试验之前，离子强度所需的钠浓度总是适应于相同的值100 mM。在这种情况下，30个HC中的19个和30个SF中的10个对CaOx AGN (p< 0.05)。有趣的是，当添加HAP晶体后重复试验时，这种抑制在所有尿液标本中都被消除了。AGN在加入HAP后的尿液中开始，延迟6 - 13分钟，尿液在肾盂平均停留时间为12分钟[30.］．AGN也发生在所有UM溶液中，这些溶液是通过血液滤过器程序对尿液进行透析获得的[28或通过下面所述的磷酸钙沉淀。另一方面，15份新鲜排尿HC标本中，14份即使在Ox加入1.5 mM形成块状晶体后，仍未观察到AGN [32］．然而，在添加0.05 mg/mL HAP并重复结晶试验后，14份尿液标本中有8份AGN抑制被消除。这8个尿液样本显示，钠浓度明显高于那些抑制持续的(125±17 vs. 68±23，p< 0.01)。在第一次研究中应用的相对高的钠浓度和HAP晶体似乎是CaOx AGN的重要启动子。将尿液稀释至50%后，再进行添加HAP的试验^＋２当pH值恢复到原来值时，抑制作用完全恢复。在一项通过增加液体摄入量来稀释尿液的研究中，在16 SF和12 HC中进行了尿量和CaOx AGN的变化之间的逆关系(p= 0.004)被发现[23］．由于尿液抑制剂的能力，特别是对于AGN是非常高的稀释仍然是一个适当的措施，以防止AGN，尽管抑制剂浓度降低。在至少12个月的水化治疗后，25 SF的计算机断层扫描观察到肾乳头密度降低的临床意义值得进一步评价[33］．

Na对AGN的促进作用可以解释为其对尿离子强度(IS)的贡献超过50% [23］．在高IS时，抑制AGN的表面电负性电位的扩展被像Na这样的阳离子在粒子表面的聚集压缩到几个纳米[26］．在这些条件下，范德华力尽管作用范围有限，却能压倒由晶体上相同电荷的UM涂层施加的静电斥力。

用白蛋白进行的实验，白蛋白是最丰富的UM之一，也是结石基质的主要化合物[8对HAP推广AGN提出了一些见解。一些UM对磷酸钙(CaP)有很高的亲和力[34可以用来隔离它们[35］．为此目的，通过在尿液中添加P和在AS中添加钙和磷，在pH 7.0的高生理浓度白蛋白(AS, 20 mg/mL)溶液中诱导CaP沉淀。然后在pH 5.0条件下溶解沉淀，并对沉淀进行Ca处理⁺钠、钠、pH对尿值的影响Ox滴定结束后，在这些实验中观察到的最大OD下降情况如图所示2与在尿液和AS中测定的有或没有先前添加HAP的含量[32］．

然而，在没有HAP的情况下，尿和AS最大OD下降很低(表明AGN的抑制)，而在有HAP的情况下，AGN显著增加。未加HAP的尿CaP沉淀(DP)和AS中也存在AGN。因此，HAP对CaOx AGN的促进似乎不是基于外延，而是HAP通过吸附富集UM的能力。这种浓度似乎也出现在过滤膜上，因为如上所述，在所有结晶试验中透析后的尿液显示大量的AGN。

UM像白蛋白、骨桥蛋白和Tamm-Horsfall糖蛋白一样，后两种蛋白对结石形成也很重要，在高浓度时具有自我AGN的趋势[8］．表面吸附产生了如此临界的浓度。这可以通过在CaP上暂时吸附白蛋白前后用Zetasizer在AS中测量粒径分布来证明[35］．

在AS中，除了10 nm处单个白蛋白分子特征的主峰外，还观察到更小的表明聚集的峰(图)3.)．另一方面，在溶出的CaP沉淀物中，所有暂时吸附在CaP上的白蛋白均在420 nm左右的单峰内大量聚集。如此大的粒子可以连接静电斥区，并通过疏水结合尿晶体的UM涂层而连接尿晶体[35］．

粘附性CaOx结石的Randall 's斑块(RPL)的组织学分析、免疫组化和红外光谱进一步证明了自聚集UM在结石形成中的重要性[11］．斑块由骨桥蛋白基质内的羟基磷灰石沉积组成，而粘附性结石主要包含嵌入Tamm-Horsfall糖蛋白中的CaOx晶体。因此，RPL上的结石形成发生在UM的界面上，UM具有较高的自AGN倾向，而不是通过HAP和CaOx晶体之间的直接接触。长期以来，HAP和CaOx之间的外延被认为是结石形成的重要因素，但却被晶体的UM层所阻碍。UM对cao结晶的促进作用[36至少在特发性钙性肾结石中是不太可能的，因为在我们的实验中，用于结晶的临界Ox添加总是在尿液和UM含培养基中高于UM不含对照溶液[30.］．因此，CaOx晶体与RPL和已经存在的结石的配位似乎主要是基于晶尿过程中的AGN [7，37，38］．

4.利尿对尿钙结石形成危险因素的影响

理论考虑和实验数据表明，结石的形成主要取决于结石形成离子的流入，取决于尿离子强度(可由尿钠浓度估计)，以及利尿作用(决定尿离子浓度和尿通过肾脏的时间)。在至少30名参与者参与的三项研究中发现了SF和HC中这些因素的代表性信息[4，38，39］．第四项研究纳入了6例近期结石复发患者(RSF，每年至少2次结石发作)的数据[15］．此外，在摄入11 SF和10 HC相当于1200 mg Ox的蔬菜(菠菜和大黄)后，观察到每小时尿钙和牛的最大排泄量[40]及100克含6hc的巧克力[41]。收集5组SF、RSF和HC以及饲粮牛负荷(SF +OL和HC +OL)后SF和HC的不同研究结果。对于每一组，个别研究的值的平均值列于表中1．

从每天或每小时的平均尿量和尿中钙和氧的流量，我们试图估计尿液中钙和氧的饱和状态(SS)，这是在不同的利尿状态下，在不同的组中可以预期的。由于在一些研究中缺乏关于SS的信息，并且没有进行平衡实验，摩尔浓度产物( ）和摩尔溶解度积( )计算利尿的生理范围(0.75-2.5 L/天)。由已知的热力学溶解度积( ，0.0036毫米²) ［42，由由(2)： 游离尿钙分数( ）取自60 SF和60 HC的研究SF为0.54±0.01,HC为0.49±0.01 [39］．游离氧含量( ）假设值为0.8。为计算离子活度系数( ）由(1)离子强度(IS)的估计乘以因子1.76的钠浓度如上所述。和如图所示4在不同的利尿状态。

该图显示，由于在所有组和所有利尿状态下，尿液中CaOx通常是过饱和的总是高于 ．即使在HC和高利尿几乎不可能降下来 ．最小的变化与利尿的变化相比显示,主要决定了SS可以用的比例表示和 ．30 SF和30 HC之间的线性相关(r= 0.92)证实了这一点及电脑计算的SS被发现[43］．过量摄入牛血清后，RSF和SF、HC升高尤其在利尿量低的情况下，会显著增加。如此高的诱导快速结晶，诱导时间(IT)很短，可以计算由(3.)．IT的对比如图所示5与尿液通过肾盂系统(UT)的时间有关。

由于肾结石由于液体阻力而通过[44]及晶体与上皮层粘滞结合[45[结石的耐受时间要比UT长得多，对于预防结石来说，it超过UT是很重要的，换句话说，结晶只发生在尿液离开肾脏的尿液收集系统之后。数字5表明，这是通过超过2 L/天的利尿，即使在RSF和SF和HC过量摄入Ox后。否则，保留晶体可能有AGN的时间，在HAP存在的情况下，大约为6-13分钟[30.］．此外，超过1.75 L/天的利尿可通过降低离子强度直接阻止AGN晶体的形成。

数字6结果表明，在利尿超过1.75 L/天时，尿钠浓度作为IS的指标通常低于我们实验中发现的对HAP诱导AGN至关重要的100 mM。SF和HC的钠浓度与利尿的最小差异表明，至少在回顾的研究中，过量摄入钠不是结石形成的危险因素[46］．在这些病例中，尿钠浓度似乎主要取决于利尿。

5.摘要和结论

临床和实验研究表明，钙、氧流入尿液和利尿是钙石形成的重要因素。肾脏钙化是结石的重要来源，即使没有结石疾病也经常发现。在SF和HC的尿液中经常观察到CaOx晶体，如果晶体在肾脏外形成，且尿液离子浓度低于AGN的关键值，则CaOx晶体是无害的。这可以作为图表5和6表明是通过高度利尿来适应石材的流入而达到的。在无症状人群中，钙和氧的长期高通量需要持续的高液体摄入量，尤其是在夜间很难维持。众所周知，这些患者尽管接受了一些药物治疗，但结石复发非常频繁。一些引起高钙尿和高草尿的遗传疾病被发现与曹石的形成有关[47］．然而，大多数SF没有遗传或代谢异常，只有低复发率。一项对31份有代表性的出版物的回顾显示，在这些特发性SF中，每位患者每年的结石发生率为0.1-0.15，换句话说，两次结石事件之间的间隔约为8年[48］．因此，特发性SF的结石形成似乎更多是嘈杂因素巧合的结果，而不是真正的疾病。一个危险的星座是过量摄入富含牛的食物，同时缺乏液体摄入。这个星座如图所示5也可能在HC中，并可以解释在世界上几个人群中观察到的高发病率的结石[1］．高液体摄取量，保证每天2 L的利尿量，再加上一些限制牛和钠的饮食，似乎是预防特发性钙肾石病的适当措施。测定24小时尿液中钙、氧和钠的浓度积可能有助于获得适当利尿的个性化推荐。考虑口服牛后的排泄情况[41应建议高的液体摄入量，特别是在富牛餐后。

的利益冲突

作者声明他们没有利益冲突。

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