辛伐他汀对他汀肌痛患者动脉硬化的影响

摘要

他汀类药物可减轻动脉僵硬，但也与轻度肌肉不适有关。目前尚不清楚是否有肌肉症状的个体具有同样的血管益处，或者他汀类药物对横纹肌和平滑肌细胞的影响是否不同。我们检查了辛伐他汀治疗对有肌肉症状和没有肌肉症状患者动脉僵硬的影响。有他汀相关肌肉疾病病史的患者()完成一项8周的随机、双盲、交叉试验，每天服用辛伐他汀20 mg和安慰剂。观察各组治疗前后的血脂和脉搏波速(PWV)。38例(33%)患者在每日辛伐他汀治疗后出现肌肉症状。与基线相比，中心PWV下降()，而非安慰剂(药物∗时间相互作用:）.辛伐他汀治疗后中央PWV的变化不受肌痛状态或辛伐他汀治疗时间的影响(）.辛伐他汀治疗后中央PWV的变化与年龄呈负相关(，)，提示年龄的增长与他汀介导的动脉去纤化增强有关。在有他汀相关肌肉主诉史的患者中，短期辛伐他汀治疗后出现的肌痛并没有减弱动脉僵硬的改善。

1.介绍

羟甲基戊二酰辅酶A (HMG-CoA)还原酶抑制剂(他汀类)可抑制甲戊酸酯的生成，有效降低低密度脂蛋白胆固醇浓度。此外，他汀类药物与多种血管益处相关[1，2]可能有助于降低心血管疾病(CVD)发病率和死亡率[3.- - - - - -5］．使用他汀后中央动脉僵硬度的降低(通过动脉脉搏波速(PWV)无创评估)[6- - - - - -10就是这样一种对血管的好处。

他汀类药物耐受性良好，但可引起轻度肌肉不适，如肌肉疼痛(肌痛)、抽筋、无力和僵硬。目前尚不清楚在使用他汀类药物后出现肌肉症状的患者是否表现出与非肌痛患者相同的中央动脉僵硬改善。在肌痛患者中使用他汀类药物观察到中央动脉僵硬程度不变，这可能支持他汀类药物影响骨骼肌僵硬和疲劳对肌细胞(包括横纹肌和平滑肌)的广泛影响。目前的研究检查了辛伐他汀治疗对PWV的影响，在他汀肌病研究的辅酶Q10的磨合阶段，有和没有表现出他汀相关肌肉症状的患者，其中的方法已被详细描述[11，12］．

2.方法

2．1．研究设计

招募年龄≥20岁且在他汀治疗期间有肌肉主诉史的男性和女性，纳入一项随机、双盲、交叉、入组的辛伐他汀20 mg/d或安慰剂试验，以证实他汀肌痛[11，12］．停药4周后，受试者接受8周治疗或直到肌痛持续1周或无法忍受。然后受试者进行4周洗脱期，接受8周替代治疗或直到肌痛持续1周或变得无法忍受。受试者使用简短疼痛调查表询问肌肉疼痛[13，并由研究人员每周联系，询问有关肌肉疾病的情况。在每个治疗阶段的开始和结束时收集血浆样本并测量动脉PWV。为了维持研究盲法，在研究完成后对血浆样本进行脂质分析(哈特福德医院临床实验室合作伙伴)。哈特福德医院的机构审查委员会批准了这项研究，该研究由数据安全监测委员会监测。该研究在ClinicalTrials.gov (NCT01140308）.

2．2．确认肌痛

如果受试者仅在辛伐他汀治疗期间出现肌肉症状，则被定义为肌痛。如果参与者在辛伐他汀和安慰剂治疗期间出现肌肉症状或在辛伐他汀治疗期间无肌肉症状，他们被认为非肌痛[11，12］．

2.3。动脉硬化的评估

在平卧休息10分钟后，使用SphygmoCor CPV中心血压/脉搏波速度系统(AtCor Medical, Sydney, Australia)测量脉搏波分析和脉搏波速度(PWV)。用压平张力计依次记录右侧颈动脉和右侧股动脉的多个脉冲波形，以确定中央PWV。渡越时间是由测量的点之间的距离的测量颈动脉和股动脉搏动,记录下测量表面的身体从胸骨上切迹,发现右颈动脉脉搏和胸骨上切迹向右股脉冲通过脐。测量外周PWV作为右桡动脉和右股动脉波形之间的传输时间。在右桡动脉10秒周期内获得的脉冲波形被用来计算相应的中心波形，使用验证的数学变换。脉搏波分析参数包括中心收缩压(CSBP)、舒张压(CDBP)、增压(AP)和增压指数(AIx)。

２.４.统计分析

数据(均数±标准差)采用SPSS 19.0 (SPSS Inc, Chicago, IL, USA)软件进行分析。在进行所有分析之前，使用夏皮罗-威尔克氏分析法评估数据的正态性以及。最初的分析使用3-way重复测量方差分析来检验由于药物、时间和性别的影响。所有交互作用不显著(全部))，从而将男性和女性数据合并。独立样本以及,Mann-Whitney采用卡方检验或卡方检验检查受试者在基线时肌痛药和非肌痛药的特征差异。采用三次重复测量ANCOVA来检查由于药物、时间和肌痛状态的主要和相互作用的影响，随药物时间的变化而变化。一个学生的搭配-检验或Wilcoxon符号秩检验用于评价基线时研究药物之间的比较，以及在各治疗组中在有统计学意义的情况下基线和试验结束时的比较交互。采用线性回归分析来评估基线变量或血脂变化的幅度是否预测动脉硬度的变化。进一步的模型控制了性别和年龄。一个α层次的在所有分析中被认为具有统计学意义。

3.结果

3．1.参与者的特征

参加者的特点(，或33%)而非()符合肌痛的研究定义[11，12的总结见表1．与非肌痛患者相比，肌痛患者体重更重，辛伐他汀治疗时间更短(）.5名非肌痛患者由于报道漏服剂量或抗生素治疗而接受辛伐他汀治疗8周(范围= 8.3-11.7周)。


	Nonmyalgic样本(）	肌痛的样品(）

年龄、y	60.9±8.5	59.1±10.0
男人,（%）	42 (55%)	25 (66%)
高度,米	1.7±0.1	1.7±0.1
体重公斤	80.8±15.8	87.4±17.9
BMI,公斤/米²	27.7±4.2	29.8±5.2
SBP毫米汞柱	123.4±13.7	121.5±13.1
菲律宾,毫米汞柱	74.9±6.4	75.1±6.9
使用辛伐他汀的时间，每周	7.3±1.6	3.8±2.0
TC,更易与L	6.56±1.14	6.35±1.04
低密度,更易与L	4.23±1.00	4.11±0.80
高密度脂蛋白胆固醇,更易与L	1.41±0.38	1.33±0.39
TG,更易与L	4.51±2.85	4.57±2.98

^一个数据为平均值±标准差或比例。^bBMI，身体质量指数;DBP:舒张压;LDL-C，低密度脂蛋白胆固醇;HDL-C，高密度脂蛋白胆固醇;SBP:收缩压;TC、总胆固醇;TG,甘油三酸酯。^c开始辛伐他汀或安慰剂治疗前评估的血脂水平没有差异()，因此被平均。之间的样本。

3．2．血脂变化

辛伐他汀治疗产生了血浆总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇和甘油三酯的预期降低(表)2）.肌痛状态()或辛伐他汀治疗时间()影响脂质变化。


	Nonmyalgic样本(）		肌痛的样品(）
	辛伐他汀	安慰剂	辛伐他汀	安慰剂

ΔTC,更易与L	−1.50±0.84	−0.04±0.58	−1.67±0.61	−0.03±0.70
Δ低密度,更易与L	−1.44±0.67	−0.01±0.50	−1.51±0.60	−0.14±0.60
Δ高密度脂蛋白胆固醇,更易与L	0.08±0.18	−0.01±0.15	0.04±0.18	0.02±0.14
ΔTG,更易与L	−0.65±2.47	0.04±1.66	−1.00±2.50	0.48±2.73

^一个数据为平均值±SD;Δ =治疗干预前后的绝对变化。
^bLDL-C，低密度脂蛋白胆固醇;HDL-C，高密度脂蛋白胆固醇;TC、总胆固醇;TG,甘油三酸酯。从基线。没有差异()之间的非肌痛和肌痛参与者在一个治疗组。

3．3.动脉硬度的变化

在基线时，研究药物组之间的动脉硬度测量没有观察到差异(见表)3.）.只有中央PWV显示显著交互(）.与基线(9.8±2.9 m/s)相比，辛伐他汀治疗后中央PWV下降(9.3±2.4 m/s;)，而不是安慰剂(图1(一)）.肌痛状态()(图1 (b))或辛伐他汀治疗时间()影响中枢PWV，提示肌痛的发展并没有减弱辛伐他汀治疗后中枢动脉僵硬度的改善。


	辛伐他汀		安慰剂
	基线	研究结束	基线	研究结束

周边采集,m / s	10.3±1.9	10.4±1.8	10.7±2.5	10.2±1.7
中心SBP毫米汞柱	115.1±14.6	112.7±11.6	113.3±12.2	112.1±13.3
菲律宾中部,毫米汞柱	75.7±6.9	75.1±7.6	74.9±6.9	74.5±8.9
美联社,毫米汞柱	11.9±6.4	11.4±5.0	12.1±5.2	10.9±5.2
AIx, %	23.4±9.4	23.5±8.9	24.9±9.4	23.0±8.9

^一个数据为平均值±SD (）.^bAIx,增强指数;美联社,增加压力;DBP:舒张压;SBP:收缩压;PWV，脉冲波速。在基线时没有差异()之间的非肌痛和肌痛参与者在一个治疗组。

(一)

(b)

年龄与辛伐他汀治疗后中央PWV的变化呈负相关(，，)(图2)，提示年龄的增长与他汀介导的动脉去纤化增强有关。在控制性别和年龄时，辛伐他汀治疗后中央PWV的变化幅度与血浆LDL胆固醇浓度的变化呈正相关(，，）.

4.讨论

他汀类药物诱发肌肉主诉的确切机制尚不清楚[14，15］．由甲戊酸途径产生的肌内代谢物减少，随后胞质钙增加，线粒体介导的骨骼肌细胞凋亡激活，可能导致他汀肌病[16］．辛伐他汀治疗改善中央动脉硬度的研究结果表明，无论肌痛的发展，他汀肌肉症状的机制是骨骼肌细胞所特有的，他汀治疗并不影响血管平滑肌。因此，这些数据并不支持他汀类肌痛的普遍机制(即影响骨骼和平滑肌细胞)，正如人们所期望的辛伐他汀治疗对肌痛和非肌痛患者动脉僵硬的不同影响。

中央PWV增加独立预测心血管疾病和全因死亡率[17，表明降低中央动脉僵硬度的干预在临床上很重要。他汀类药物治疗的中央动脉去纤已在一些[6- - - - - -10但并非全部[18- - - - - -21研究发现，他汀类药物对动脉硬化的不同影响可能解释了这种不一致性[22和/或PWV协议之间的异构[23］．目前的研究结果首次显示，与先前研究中使用他汀类药物后未出现肌肉症状的患者相比，使用他汀类药物的患者动脉僵硬度出现了类似的降低[6- - - - - -10并没有评估肌肉主诉。

他汀介导的中央动脉僵硬度降低的确切机制[6- - - - - -10)仍不清楚。内皮功能的改善[1或抑制交感神经活动[24，25]已经被认为是他汀类药物降低人类血管平滑肌张力和中央动脉僵硬的机制。虽然确定其机制超出了本研究的范围，但我们观察到辛伐他汀在相对较短的时间内(≤8周)降低中央PWV，表明他汀类药物通过功能而非结构机制介导动脉脱紧。此外，我们发现辛伐他汀治疗降低低密度脂蛋白胆固醇的程度和中央PWV的降低程度之间存在直接关系，这表明降低血脂有助于中央动脉脱脂。相比之下，先前在健康成人中进行的研究报告称，中枢PWV的降低与降脂无关[7］．增加他汀类药物的使用[26]需要进一步的临床研究，以确定他汀类药物介导的中央动脉脱脂的机制，以及慢性他汀类药物治疗对PWV的改善是否转化为降低CVD风险。

我们观察到年龄和辛伐他汀治疗后中央PWV降低之间的逆关系，提示他汀类药物对动脉硬化的有益作用可能会随着年龄的增长而增强。他汀类药物可能通过抗氧化作用对老年人动脉产生更有益的影响[1基于氧化应激在与年龄相关的人类大动脉顺应性降低中发挥病理生理作用的证据[27］．有关他汀类药物的年龄依赖性多效作用的证据有限，由于老年人比例的增加，这一领域值得未来的研究[28，29］．

本研究的局限性，包括他汀类药物类型、剂量和治疗时间，已被描述[12］．然而，我们的大样本和交叉研究设计加强了我们对辛伐他汀治疗≤8周后中枢动脉僵硬度降低的观察，且不依赖于肌肉症状的发展。

5.结论

总而言之，这项随机、双盲、交叉研究的结果显示，辛伐他汀可降低有他汀相关肌肉主症病史的患者的中央动脉僵硬度。尽管服用辛伐他汀的时间不同，但有肌肉症状的患者与未出现肌肉症状的患者中枢PWV下降相似。中央动脉僵硬度的降低独立于他汀相关肌肉症状的发展，这表明他汀类药物对经他汀类治疗后出现骨骼肌症状的患者的动脉僵硬度没有显著影响。因此，我们的数据不支持他汀类药物影响骨骼肌僵硬和疲劳的机制对肌肉细胞的普遍影响。

利益冲突

Thompson博士获得了National Institutes of Health, Genomas, Roche, Sanolfi, Regeneron, Esperion, Amarin和Pfizer的研究支持，并担任Amgen, Regeneron, Merck, Esperion和Sanolfi的顾问。曾获得默克和阿斯利康的荣誉演讲奖，持有艾伯维、雅培实验室、通用电气、强生和JA Wiley的股票，并为运动相关心脏事件和他汀类肌病提供专家法律证词。其他作者报告在这篇论文的发表上没有利益冲突。

致谢

他汀肌病研究中的辅酶Q10由NCCAM基金1RC1AT005836资助(P. D. Thompson)。所有作者都对研究的概念或设计和/或数据的获取、分析或解释以及论文的起草、修改和审查做出了重大贡献。以下是参与数据安全监测委员会的个人:JoAnne Foody, M.D.， Pamela Hartigan, Ph.D.和Ira Ockene, M.D.

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