). I/R group was subjected to 45 min of bilateral ischemia and 24 h of reperfusion, while treatment group received DIZE (15 mg/kg/day) for three days before the induction of I/R. The other group was assigned as the sham-operated group. Results. DIZE treatment in male rats caused a significant decrease in blood urea nitrogen (BUN), creatinine, liver functional indices, serum malondialdehyde (MDA), and increase kidney nitrite levels (), and in female rats a significant increase in creatinine and decrease serum nitrite levels compared to the I/R group (). Conclusions. DIZE may protect the male kidney from renal I/RI through antioxidant activity and elevation of circulating nitrite level."> Diminazene Aceturate在雄性和雌性大鼠的预防作用肾缺血/再灌注损伤 - raybet雷竞app,雷竞技官网下载,雷电竞下载苹果

在预防医学进展
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在预防医学进展/2014/文章

研究论文|开放存取

卷 2014 |文章编号 740647 | 9 页面 | https://doi.org/10.1155/2014/740647

Diminazene Aceturate在雄性和雌性大鼠的预防作用肾缺血/再灌注损伤

玛丽亚姆马利克1和 Mehdi Nematbakhsh1，2

1水和电解质研究中心，生理学系，医学科学的伊斯法罕大学，伊朗

2基础与应用科学的研究，伊斯法罕，伊朗伊斯法罕MN研究所

学术编辑器:Ivaylo Gentschev
收到了 2014年7月20日
修订 2014年10月10日
公认 2014年10月14日
发布时间 2014年11月13日

抽象

背景。血管紧张素转化酶2 /血管紧张素（1-7）/ MAS受体（ACE2 /昂-1-7 / MASR）似乎抵消最血管紧张素转换酶的有害动作/血管紧张素II /血管紧张素II受体1（ACE /血管紧张素II / AT1受体），肾缺血/再灌注（I / R）受伤，但ACE2活性，其水平在肾脏性别二态性。这项研究旨在评估激活内源性ACE2的使用肾I / R损伤在雄性和雌性大鼠的diminazene aceturate（DIZE）的影响。方法。将36只Wistar大鼠分为雌雄两组，每组分别分为3个亚组( )。I/R group was subjected to 45 min of bilateral ischemia and 24 h of reperfusion, while treatment group received DIZE (15 mg/kg/day) for three days before the induction of I/R. The other group was assigned as the sham-operated group.结果。DIZE治疗雄性大鼠引起血液中尿素氮（BUN），肌酸酐，肝功能指标，血清丙二醛（MDA）一个显著降低，并且增加肾亚硝酸盐水平（ ），以及在雌性大鼠中肌酸酐和降低血清亚硝酸盐水平的显著相比增加I / R组（ )。结论。DIZE可通过抗氧化活性和提高循环亚硝酸盐水平，保护男性肾脏免受肾I/RI的损害。

1.简介

肾缺血/再灌注（I / R）发生在低血容量条件下，感染性休克，肾移植，或心血管手术损伤，这是急性肾损伤（AKI）的最常见的原因，其与发病率和死亡率以及随后的相关慢性肾脏病（CKD）的发展[1-3]。有证据表明，雌性激素对I/ r诱导的AKI有保护作用[4]，但有较低的肾血管紧张素转化酶2（ACE2）在比雄性大鼠阴级[五]。尽管已经出现了肾I / R损伤的病理生理丰富的研究，一个明确的治疗一直没有找到[6]。几个因果因素，如活性氧簇（ROS），细胞因子和趋化因子合成向肾损害的发病机制[7，8]，凝乳酶 - 血管紧张素系统的两个臂（RAS）之间的这些机制的互动中，ACE-血管紧张素II（ANG II）-Ang II受体1（AT1R）和ACE2 - 血管紧张素1-7（ANG 1-7）-MAS受体（MASR）轴，已逐步承担了重要的作用[9，10]。许多研究表明，血管紧张素Ⅱ有助于肾损伤的AKI模型[11，12]。ACE2是ACE的同源物，其从血管紧张素Ⅱ切割单个氨基酸，并形成与七肽血管紧张素1-7的血管舒张作用在演奏AKI [保护作用10]。ACE和ACE2以及血管紧张素Ⅱ和Ang 1-7是控制血管紧张素Ⅱ水平及其对肾损伤的影响至关重要之间的局部平衡;因此ACE2 upregulators可以适当ACE / ACE2平衡是肾损伤的潜在治疗策略[13]。Diminazene aceturate（DIZE），内源ACE2的激活剂，被广泛地用作在家畜trypanolytic剂，其可激活RAS和的保护轴反调节血管紧张素Ⅱ的有害作用[14]。我们假设，内在ACE2活性剂如DIZE会对I / R-AKI的保护作用，并验证这些假设雄性和雌性大鼠进行I / R损伤和DIZE的效果与对照组进行比较。

2.方法

2.1。动物

36只Wistar大鼠保持在室温下 ，with a 12 h light-dark cycle. Tap water and chow were freely available throughout the acclimatization and study periods. Experiments were carried out in accordance with Isfahan University of Medical Sciences Ethics Committee.

动物分为雄性和雌性的两个不同组（加权  g) and each group was divided into three subgroups (6 in each subgroup) as follows: group (1) I/R 45 min of bilateral renal ischemia followed by reperfusion, group (2) sham operation group; group (3) I/R 3 days pretreated with DIZE (Aburaihan Pharmaceutical Company, Tehran, Iran) (15 mg/kg) [15]基团。

2.2。外科手术

The rats were anesthetized using 10 mg/kg of xylazine and 100 mg/kg of ketamine hydrochloride intraperitoneally [16]。在两侧做了两个小切口，两个肾脏兴奋。仔细分离肾蒂，包括供应每个肾脏的动、静脉和神经，并夹紧45分钟。在视觉上通过改变肾脏的颜色到一个更浅的阴影和再灌注脸红来验证闭塞。因此，未恢复血流的动物被排除在实验之外。假手术组采用与I/R组相同的手术方式，不夹住双侧肾。第三组用蒸馏水DIZE液注射(15mg /kg/day)，连续3天。在第3天和最后一次注射后2小时，诱导肾脏I/R。双侧椎弓根闭塞再灌注24小时后，所有大鼠再麻醉，取心脏血样，立即分离血清，于 直到被分析。然后动物通过注射氯化钾（KCL 10％）到心脏处死两个肾脏和性腺取出并称重。The right kidneys were homogenized and centrifuged at 6000 g for 10 minutes; supernatant was centrifuged again at 15000 g for 2 minutes. The left kidneys were fixed in 10% formalin for histological analysis. All animals were weighed at the start and end of the experimental period.

2.3。组织学研究

将福尔马林固定的肾组织脱水，石蜡包埋，切片μ中号，其染色用苏木精和伊红厚的切片。组织学损伤（急性肾小管坏死）进行分级上的0分至4如下[17]：0 =正常肾;1 =最小损害（<5％的皮质或髓质外的参与）;2 =轻度损伤（皮质或髓质外的5-25％受累）;3 =中等损伤（皮质或髓质外的25-75％受累）;4 =严重损伤（>皮质或髓质外的75％参与）。

2.4。实验室分析

血清肌酐，尿素，碱性磷酸酶（ALP），天冬氨酸转氨酶（AST），和所有样品的丙氨酸转氨酶（ALT），使用自动分析仪（帕尔斯Azmun，伊朗）进行测定。亚硝酸盐的血清水平通过使用比色测定试剂盒（Promega公司，USA）测定。

MDA levels in serum and kidney supernatant were assayed manually by the measurement of thiobarbituric acid-reactive substances (TBARS) levels at 532 nm, briefly 500 μL of each sample was mixed to 10% trichloroacetic acid and centrifuged at 2000 g for 10 min, and 500 μ取L的上清液加到500μL of 0/67% thiobarbituric acid and incubated in warm water bath for 10 min.

2.5。统计分析

数据表示为平均值±SEM。组间差异采用SPSS软件版本20的Windows方差单向分析比较。组与组之间的病理损害分数由曼 - 惠特尼比较， 被认为是统计显著。

3.结果

3.1。Diminazene I / R的影响及处理肾功能

有增加BUN，并按照双方的性欲组缺血肌酐水平，但相对于假手术组时仅表现为男性群体一个显著上升（ 与  mg/dL and 与  mg/dL, )。在BUN和雄性组肌酸酐水平的升高是由DIZE预处理（显著降低 与  mg/dL and 与 mg / dL);与I/R组相比，女性治疗组BUN和肌酐水平下降，肌酐水平显著升高( 与  mg/dL, ） （数据图1（a）和图1（b）)。

（一个）
（一个）
（b）中
（b）中
图1
Changes in blood urea nitrogen (BUN) and creatinine levels in the male (a) and female (b) I/R (45 min ischemia followed by 24 hours of reperfusion), sham operated, and diminazene (15 mg/kg/day for 3 days) treated groups before ischemia ( ）（对于每个组 )。 ， 与I / R组。
3.2。DIZE肾I / R的影响和治疗对肝功能

如图图2（a）和图2（b），ALT，AST，ALP和血清水平相比于假手术组缺血后升高;但只有男性的团体的有显著差异（ 与  u/L,    与  u/L and 与  u/L,   )。缺血前DIZE政府可能会相比，IR组降低ALT和ALP的男性血清水平（ 与  u/L, and 与  u/L,    )。

（一个）
（一个）
（b）中
（b）中
图2
Changes in serum ALT, AST, and ALP in male (a) and female (b) IR (45 min ischemia followed by 24 hours of reperfusion), sham operated, and diminazene (15 mg/kg/day for 3 days) treated groups before ischemia ( )。 ， 与I / R组。
3.3。亚硝酸盐的水平肾上肾血清I / R和DIZE治疗的效果和

在雌性大鼠缺血血清亚硝酸盐水平较假手术组更高显著（ 与 μ摩尔/ L， ）和DIZE施用衰减它（ 与 μ摩尔/ L， )。有雄性大鼠没有显著差异。

与I/R组比较( 与 μ摩尔/ g组织， ），但在雌性大鼠无显著差异（图图3（a）和图3（b）)。

（一个）
（一个）
（b）中
（b）中
图3
Changes in serum and kidney nitrate levels inmale (a) and female (b) I/R (45 min ischemia followed by 24 hours of reperfusion), sham operated, and diminazene (15 mg/kg/day for 3 days) treated groups before ischemia ( )。 ， 与I / R组。
3.4。体肾I / R和DIZE处理对性腺，肾脏的影响，以及权重

与假手术组相比，仅男性缺血组体重明显下降( )。与缺血组相比，DIZE对雌性大鼠的体重(BW)没有更显著的降低。雌性和雄性大鼠缺血后肾脏总重量均显著下降( ），但DIZE对总肾重（TKW无影响）。缺血DIZE对性腺重量（图没有影响（睾丸或子宫）图4（a）和4 (b)。

（一个）
（一个）
（b）中
（b）中
图4
Total kidney weight (KW)/100 gr body weight, testis and uterus weight/100 gr body weight, and body weight changes in male (a) and female (b) I/R (45 min ischemia followed by 24 hours of reperfusion), sham operated, and diminazene (15 mg/kg/day for 3 days) treated groups before ischemia ( )。 ， 与I / R组。
3.5。DIZE肾I / R的影响及处理氧化应激

缺血再灌注在男性血清MDA水平相比于假手术组和治疗DIZE只造成显著增加压下它相比于IR组时（ 与 μmol / L和 与 μ摩尔/ L， ）（图5(一个))。虽然DIZE的给药雄性大鼠（图降低肾脏MDA水平，但这种差异并不比缺血组在统计学上显著5(一个)和5 (b))。

（一个）
（一个）
（b）中
（b）中
图5
Changes in serum and kidney MDA levels in male (a) and female (b) I/R (45 min ischemia followed by 24 hours of reperfusion), sham operated, and diminazene (15 mg/kg/day for 3 days) treated groups before ischemia ( )。 ， 与I / R组。
3.6。肾IR和DIZE治疗对肾脏组织学改变的影响

肾小管损害的明显特征相比于假手术组从表现出的I / R组（雄性和雌性大鼠）中得到的肾脏（ ）（图6)。与DIZE缺血前治疗显著减少的程度和在雄性大鼠受伤严重程度相比，I / R组（ )。

（一个）
（一个）
（b）中
（b）中
图6
Histological evaluation of rat kidneys in male (a) and female (b) I/R (45 min ischemia followed by 24 hours of reperfusion), sham operated, and diminazene (15 mg/kg/day for 3 days) treated groups before ischemia ( )。 与I / R组。

4。讨论

这项研究的主要目的是确定激活内源性ACE2的使用肾I / R损伤DIZE的影响。ACE2 /作用的ANG1-7 / MAS受体轴的若干保护肾脏的抗炎作用已报道在肾疾病表明ACE2可以播放在肾功能和肾血流动力学调节[作用18，19]。ACE2有助于两个RAS介体，血管紧张素Ⅱ和作用的ANG1-7的平衡，因为这种酶可以分解代谢血管紧张素Ⅱ到的ANG1-7这抵消血管紧张素Ⅱ[许多病理生理学作用20]。在许多急性肾伤处如I / R支持在肾I / R ACE2的重要的作用，观察到的ACE2表达或活性的减少[21，22]。以往的研究表明血管紧张素Ⅱ和减少的ANG1-7水平的升高在I / R受伤的动物[21，23，24]。重组人ACE2的管理已被证明，以减轻损伤的升高血管紧张素Ⅱ[各种疾病模型25，26]。齐等人。表明DIZE处理减弱缺血引起的心脏的病理生理学[15]。这些发现促使我们研究DIZE的作用，DIZE最近被描述为ACE2的激活剂，具有抗炎作用[14，27在肾I / R损伤。血清尿素氮和肌酐的升高是肾功能损害的重要早期生物标记物[28]。我们证明DIZE能够减弱I/ r诱导的雄性大鼠血清尿素氮和肌酐的升高。与I/R组相比，雌鼠表现出更高水平的肌酐，显示性别差异的DIZE反应。细胞凋亡是肾I/R损伤的主要病理变化已被广泛接受。组织学观察;与假手术组相比，I/R组雄性大鼠和雌性大鼠均表现出明显的急性肾小管损伤特征，与缺血组相比，这些组织学变化仅在雄性接受DIZE治疗的大鼠中显著减弱。这些不同的反应可能是因为卵巢激素可以下调肾脏中ACE2 mRNA的表达，增加I/ r诱导的肾脏ACE2表达的降低[18，21，29]，并导致降低雌性比雄性大鼠肾脏ACE2水平[五]。因此降低代偿机制衰减损坏血管紧张素Ⅱ的作用的程度。此外，研究表明，血清和肾脏ACE2活性性依赖具有较高活性的男性相比，女性[三十，31]。以往的研究表明诱导的雄性小鼠肾脏保护显著的作用的ANG1-7激动剂的施用，与减少血清肌酐，减少组织损伤，以及减少的肾和肺白细胞浸润在肾缺血/再灌注[32]。

脂质过氧化的活性氧缺血性急性肾功能衰竭后引起组织损伤的重要途径[33]。MDA是一个稳定的和脂质过氧化的容易测量的标记物[34，35]。在这项研究中肾脏MDA水平在男性I / R大鼠显著上升，DIZE治疗后逆转MDA水平的增加在相当程度上接近假手术组从而确认其男性I / R损伤它的抗氧化作用，但不是在雌性大鼠。其他系统，例如肝的衰竭已经显示出，随后肾I / R [36]。一般，肝损伤的程度是由细胞质酶（ALT，AST，ALP和）的增加的水平进行评估。在目前的研究中，I / R后增加的血清肝酶水平通过DIZE治疗雄性大鼠（ALT和ALP水平的显著减少）衰减，而有肝酶水平在我仰角/ R雌性大鼠相比假手术组，但只有AST显示显著差异，DIZE不能降低这些酶。

亚硝酸盐表示缺血中一氧化氮的循环和组织储存形式（NO）释放特别是高度选择性的治疗剂与组织缺血/再灌注损伤的细胞保护作用[37-39]。Feng等。已经表明，在大脑的增加ACE2表达NO合成（二者的eNOS和nNOS）40]。另外NO介导的细胞保护作用的，亚硝酸盐可以通过NO-独立途径起作用[41，42]。亚硝酸盐在低pH值或脱氧血红蛋白(如缺血)条件下具有最佳的内在生物活性[43]。It was reported that NOS activity and nitrite formation in isolated proximal tubule cells were enhanced by 15 min of hypoxia followed reoxygenation [44]。我们证明，DIZE治疗雌性大鼠，可以抑制I/R后血清亚硝酸盐水平的升高，而雄性大鼠在I/R后肾脏亚硝酸盐水平的升高更高。因此，I/R后血浆和肾脏亚硝酸盐水平的差异可能是DIZE治疗对比反应的另一机制。

然而，如前所述基于许多先前的研究方等如。研究[45]中，我们假设diminazene作用机制是ACE2但Haber等的活化。表明对血管紧张素II引起的高血压diminazene的有益作用是ACE2活性依赖性[46]。因此，附加的实验将需要以更好地定义负责ACE2在I / R的保护作用的机制。

5。结论

治疗DIZE，ACE2的激活剂，改善男性肾脏和肝脏功能受损通过加强亚硝酸盐的含量和抗氧化活性肾I / R损伤后而不是在雌性大鼠，可能是由于ACE2活性和亚硝酸盐的含量性别差异。我们的结果表明DIZE可以是雄性肾I / R损伤的新的治疗剂。

利益冲突

作者宣称没有关于本文的发布利益冲突。

承认

这项研究是由医学科学伊斯法罕大学的支持。

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