预防医学的进步
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预防医学的进步/2011年/文章

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体积 2011年 |文章的ID 846756年 | 17 页面 | https://doi.org/10.4061/2011/846756

共轭脑膜炎球菌疫苗开发:葛兰素史克生物制品的经验

杰奎琳·m·米勒,1 Narcisa Mesaros,2 玛丽·范德Wielen,2 和 Yaela Baine1

1葛兰素史克生物制品,2301年复兴大道的普鲁士国王,PA 19406,美国

2葛兰素史克生物制品,大道弗莱明20 (W23), 1300瓦,比利时

学术编辑器:朱迪McVernon
收到了 2010年11月30日
接受 2011年4月19日
发表 2011年7月18日

文摘

脑膜炎球菌病是严重威胁全球健康和新疫苗专门定制来满足不同地理区域的与年龄相关的需求是必需的。本文着重于脑膜炎球菌结合疫苗由葛兰素史克生物制品开发。两种共轭结合疫苗开发保护婴幼儿在脑膜炎球菌血清组的发病率的国家C或C血清组和Y疾病很重要:Hib-MenC-TT疫苗,提供保护流感嗜血杆菌b型和脑膜炎奈瑟氏菌血清组C的疾病,在一些国家批准;和Hib-MenCY-TT疫苗,它补充说脑膜炎奈瑟菌血清组Y抗原,目前在开发的最后阶段。此外,四价结合疫苗(MenACWY-TT)旨在帮助防止脑膜炎球菌四种目前被评估为全球使用在所有年龄组。所有的这些疫苗被证明是高度免疫原性和临床可接受的安全配置文件。

1。介绍

侵入性疾病引起的脑膜炎奈瑟氏菌,脑膜炎和败血症是最重要的,是严重威胁全球健康1,2]。零星的病例发生在世界范围内流行,和脑膜炎奈瑟菌是唯一一个封装细菌导致大流行的细菌性脑膜炎(3,4]。值得注意的是,大量的脑膜炎球菌病暴发由成千上万的病例发生周期性在撒哈拉以南非洲,也叫脑膜炎带(5- - - - - -8]。总的来说,每年大约有500000例脑膜炎球菌病发生导致至少50000人死亡(9]。脑膜炎球菌性脑膜炎的病死率为5%至10%,发达国家,发展中国家可以达到20% (10,11]。此外,12%至19%的幸存者发展长期神经系统后遗症[3,7,12- - - - - -14]。虽然病死率最高的是观察到的在较低的人通常比65年,减少年龄(10),脑膜炎球菌病的风险最高的婴幼儿发病率与二次峰值在青春期和成年早期15]。

脑膜炎奈瑟菌是一种革兰氏阴性双球菌封装,它生活人类鼻咽,它通常是进行无症状地(1]。通过呼吸道飞沫(Meningococci是通过密切接触传播7]。在某些情况下,细菌传播附近从鼻咽上皮细胞引起当地组织的侵犯。如果meningococci到达血液中,它们可能会引起脑膜炎球菌性脑膜炎或暴发性败血症3,7,16]。脑膜炎奈瑟菌根据不同分为13种荚膜多糖(PS)抗原。6这些血清型(A, B, C, w - 135 Y,和最近X)负责大部分的脑膜炎球菌病病例(3,17]。

脑膜炎球菌发病率和血清组分布高度区域和周期性,与峰值通常发生在five-to-eight-year模式(18,19]。出于这个原因,脑膜炎球菌病监测需要当地流行病学和疾病负担的评价,这是疫苗配方的关键问题和预防策略19]。尽管许多脑膜炎球菌病的监测系统缺乏敏感性和可能低估了疾病负担,目前的脑膜炎球菌病流行病学可以概括每地区(19]。在非洲和亚洲,血清组(MenA)仍然是最大规模流行的原因,在非洲脑膜炎带级最高,而血清型B和C (MenB和察觉男人)与零星的相关疾病(3,19- - - - - -21]。此外,血清组w - 135 (menw - 135)已成为一个新的威胁在沙特阿拉伯的麦加朝圣的朝圣者引起暴发之后,紧随其后的是布基纳法索和乍得(22,23]。最近,各种疫情由于血清组X也被报道在非洲(24- - - - - -26]。在工业化国家,如欧洲、美国(美国)、拉丁美洲和澳大利亚,MenB和察觉男人的最重要的原因是侵入性脑膜炎球菌病(2,14,19,27- - - - - -29日]。此外,血清组Y(刻苦操练)占了1/3的脑膜炎球菌病病例的发病率在美国和血清组最近也增加在斯堪的纳维亚国家10,14,17,30.]。在工业化国家,利率的脑膜炎球菌病目前很低(0.5 6每100000人口),这可能是由于环境、微生物和宿主因素。即使这个利率处于历史低位,脑膜炎球菌病继续造成相当大的发病率和死亡率在这些地区和所有年龄组脑膜炎奈瑟菌仍是最常见的原因在儿童和年轻成人细菌性脑膜炎2,10]。

而不建议大规模药物预防控制大的脑膜炎球菌病的暴发,接种疫苗被认为是一种有效的预防策略和有效的脑膜炎球菌疫苗的发展,具有可接受的安全配置,这是一个公共卫生优先级(31日,32]。第一批疫苗开发纯PS PS从特定的脑膜炎球菌疫苗由纯化荚膜血清型。葛兰素史克(GSK)生物制品开发不同于纯PS疫苗的配方,C, w - 135和Y (MencevaxAC,MencevaxACW,MencevaxACWY)。这些疫苗已经被用来使旅行者,朝觐者,军事人员和其他特定的人群患侵袭性脑膜炎球菌病(33,34]。脑膜炎球菌PS可供使用的疫苗在孩子两岁以上,但除了PS来自中东和北非地区,也就是免疫原性,三个月大的婴儿的年龄,他们是有效免疫原性,因此不显示在婴幼儿35,36]。此外,PS疫苗诱导T-cell-independent免疫反应,这不是持久的,不会导致免疫记忆,可以诱导免疫hyporesponsiveness血清组A, C, w - 135和y由于这些原因,PS疫苗并不适合当需要持续的保护(37- - - - - -40]。

为了克服这些限制,共轭疫苗开发,荚膜PS共价耦合到载体蛋白含有t细胞抗原表位。这些疫苗已被证明在婴儿、免疫原性t细胞依赖,诱发免疫记忆,诱导杀菌滴定度较高,有可能转化为长抗体持久性(37,38,41]。最常见的载体蛋白用于共轭脑膜炎球菌疫苗是破伤风类毒素(TT),白喉类毒素(DT),和一个无毒打DT (CRM的突变197年)[38]。共轭疫苗察觉男人介绍了1999年在英国(英国)作为疫苗接种计划的一部分,包括婴儿常规免疫和大规模的追赶活动从婴儿到18岁的儿童,后来扩展到24岁。这个项目有一个巨大的影响疾病的发病率和诱导群体免疫(42- - - - - -44]。察觉男人免疫接种项目已经成功实现在其他国家,包括加拿大,西班牙和荷兰45- - - - - -47]。目前,两个四价结合疫苗血清组A, C, w - 135和Y,使用DT或CRM197年作为载体蛋白,被授权在不同的国家。

不像其他的脑膜炎球菌血清型(A、C、w - 135和Y),从MenB荚膜PS在人类免疫原性很差。此外,MenB的荚膜结构模仿sialylated结构在人类神经组织构成的潜在安全问题疫苗配方包含这些聚合物。因此,大多数MenB疫苗研究都集中在外膜蛋白(OMPs) [48]。MenB疫苗已经开发使用替代策略和他们在古巴,新西兰,荷兰,法国29日]。然而,这些疫苗毒株是特定的,因此他们的使用是有限的49]。蛋白质研究MenB疫苗用于全球使用由诺华公司和市场营销授权应用程序提交给欧洲药品局(EMA)在2010年底。第二个临床实验的蛋白质MenB疫苗辉瑞目前正在开发的二期临床的发展。

在本文中,我们将集中在疫苗,由葛兰素史克生物制品开发,针对最常见的血清型PS结合疫苗技术可以使用(中东和北非地区,察觉男人menw - 135和刻苦操练)。疫苗的发展战略是由风险最高的人群:首先关注非洲的发展中国家,然后更多的工业化国家重点是风险最高的人群(婴幼儿,紧随其后的是青少年)。这些疫苗研究了在随机、对照临床试验评估免疫原性,抗体持久性、诱导的免疫记忆,不良反应,安全不同的疫苗。结果的研究,讨论了这里曾被同行评议的出版物(表中给出1)。
疫苗 研究 阶段 国家 目标群体 时间表 出版
NCT00317174 二期 菲律宾 婴儿 6、10、14周
PS在10个月的挑战		 524年
217年		 Gatchalian et al ., 200859)*
DTPw-HBV / Hib-MenAC ISRCTN35754083 二期 加纳 婴儿 6、10、14周
PS挑战在12个月		 280年
260年		 霍奇森et al ., 200860]
NCT00317161和NCT00317187 第三阶段 菲律宾、泰国 婴儿 2、4、6个月 1780年 Kerdpanich et al ., 200861年]
NCT00135486和NCT00135564 二期 德国 婴儿 2、3、4个月
PS挑战在12 - 15个月		 520年 施密特et al ., 200770年]
NCT00323050和NCT00322335 第三阶段 西班牙 婴儿 2、4、6个月
13个月		 237年
358年		 托莱多et al ., 200762年]
托莱多et al ., 200874年]
Hib-MenC-TT NCT00263653 第三阶段 西班牙 蹒跚学步的 13个月 297年 Carmona et al ., 201075年]
NCT00258700 第三阶段 英国、波兰 婴儿 2、3、4个月
12个月		 500年
476年		 速度et al ., 200769年]
速度et al ., 200873年]
哈塔米et al ., 201176年]
NCT00334334
NCT00463437		 第三阶段 德国、波兰、西班牙 婴儿 2、4、6个月
11到18门几个月		 1548年
1437年		 Wysocki et al ., 2009 (80年]
Knuf et al ., 200971年]
NCT00326118 第三阶段 澳大利亚 蹒跚学步的 12 - 18个月 433年 Booy et al ., 201172年]
ISRCTN72858898 第四阶段 英国 孩子们 6 - 12年 249年 佩雷特et al ., 201077年]
NCT00127855 二期 澳大利亚 婴儿 2、4、6个月
PS挑战在11 - 14个月		 407年
394年		 诺兰et al ., 200781年]
NCT00129116 二期 比利时、德国 婴儿 2、3、4个月
12 - 18个月		 388年
221年		 Habermehl et al ., 201068年]
Hib-MenCY-TT NCT00129129 二期 我们 婴儿 2、4、6个月
12 - 15个月		 756年
498年		 Marchant et al ., 201082年]
马歇尔et al ., 201083年]
NCT00134719 二期 澳大利亚 婴儿 2、4、6个月
12 - 15个月		 1103年
1037年		 诺兰et al ., 201184年]
NCT00289783 第三阶段 美国、墨西哥、澳大利亚 婴儿 2、4、6个月
12 - 15个月		 4180年 科比et al ., 201185年]
NCT00196950
NCT00126945		 二期 比利时、丹麦 青少年
成年人		 15 - 25年 175年 Østergaard et al ., 200986年]
NCT00126984 二期 德国、奥地利 蹒跚学步的
孩子们		 12 - 14个月
或3 - 5年		 508年 Knuf et al ., 201087年]
MenACWY-TT NCT00464815
NCT00453986		 第三阶段 菲律宾、印度、台湾+菲律宾、黎巴嫩 青少年
成年人		 17岁年
18-55年		 2272年__ Bermal et al ., 201188年]
NCT00454909 二期 我们 青少年
成年人		 11-25年 872年 巴克斯特et al ., 201189年]
NCT00474266 第三阶段 芬兰 蹒跚学步的 12-23月 1000年 安卓et al ., 201190年]
NCT00508261 第三阶段 奥地利、德国、希腊 蹒跚学步的 12-23月 793年 Knuf et al ., 201191年]
N:总接种人群包括受试者接受了疫苗研究和控制疫苗,NCT:临床试验注册号码,ISRCTN:国际标准随机对照试验编号,*号出版物的引用列表,__1025课题研究NCT00464815(菲律宾、印度、台湾)和1247年从研究NCT00453986(菲律宾、黎巴嫩),仅供研究NCT00453986安全数据总结。
表1
发表临床葛兰素史克的共轭脑膜炎球菌疫苗接种试验。

2。共轭脑膜炎球菌疫苗由葛兰素史克生物制品开发

脑膜炎球菌疫苗的有效性是有挑战性的评估在未来,随机功效研究因为流行脑膜炎球菌病的发病率很低,和流行是很难预测的。因此,功效是推断从通过实验室标记可以准确预测临床免疫原性数据保护(50]。脑膜炎球菌的主要人类防御是补体系统的活化抗原抗体导致细菌裂解。杀菌化验测定抗体的相互作用和人类补在细菌表面(hSBA)可以用来测量的功能活动脑膜炎球菌的检测血清对一个给定的应变。生成的数据在美军新兵建议一个hSBA滴定度≥1:4与预防脑膜炎球菌血清组C疾病(51]。之后引入察觉男人共轭疫苗在英国的另一个血清学相关保护基于血清杀菌试验使用兔子补充(rSBA滴定度≥1:8)成为可用使用prelicensure age-stratified seroprevalence和疾病发生率的数据,和postlicensure有效性估计52- - - - - -54]。seroprotective阈值察觉男人一直延伸到血清型、w - 135和y .化验都接受评估的脑膜炎球菌疫苗的免疫原性(55),都被用在葛兰素史克的临床发展取决于区域卫生行政部门的要求。

2.1。对非洲婴儿DTPw-HBV / Hib-MenAC结合疫苗

在非洲,世界上最高的人口风险,PS脑膜炎球菌病疫苗可用,但他们不提供广泛的血清组保护婴儿和老年人在他们只保护3 - 5年,离开人群容易受到未来流行[56- - - - - -58]。此外,hyporesponsiveness可能引起重复注射PS妥协他们使用的疫苗在未来因为人口仍在终身患侵袭性脑膜炎球菌病(37]。

2000年,世卫组织和来自八个非洲国家的代表呼吁新的共轭疫苗的发展,可以用于常规疫苗接种运动控制入侵非洲的脑膜炎球菌病。为了响应这个请求,葛兰素史克生物制品的发展,启动一个新的heptavalent白喉、破伤风、全细胞百日咳、乙型肝炎、流感嗜血杆菌b型,脑膜炎奈瑟菌血清组A, C -破伤风类毒素共轭结合疫苗(DTPw-HBV / Hib-MenAC-TT)用于疫苗的婴儿(59- - - - - -61年]。事实上,中东和北非地区和在较小程度上察觉男人导致地方病和周期性爆发在非洲和当时menw - 135还没有被视为一个重要血清组在非洲脑膜炎地带(22,23]。的抗原来自中东和北非地区和察觉男人在儿科抗原的疫苗常规接种疫苗接种规划的目的是为了促进快速吸收和高覆盖率的这些组件不需要进一步的疫苗接种访问或注射,同时最小化成本(62年- - - - - -64年]。

Three-dose主要接种DTPw-HBV / Hib-MenAC-TT显示一系列DTPw-HBV / Hib五共同抗原,诱导抗体中东和北非地区和察觉男人在大多数科目时给非洲婴儿在6、10、14周的年龄60]。抗体的疫苗诱导良好的持久性和免疫记忆59]。至于其他共轭疫苗用于初级阶段(52,65年,66年],升压剂需要在生活的第二年维持保护通过儿童早期(60]。DTPw-HBV / Hib-MenAC-TT疫苗临床可接受的安全性,没有具体的安全问题提出了在第二阶段和第三阶段研究[59- - - - - -61年]。在不增加不良反应的主要观察接种课程与许可DTPw-HBV / Hib疫苗[相比59]。

开发这种新疫苗后,世卫组织沟通,他们优先考虑大规模疫苗接种在老年人和中东和北非地区,因为这是目前主要的血清群在非洲脑膜炎地带。DTPw-HBV / Hib-MenAC-TT结合疫苗是为了被纳入常规疫苗接种时间表年轻孩子,最终发展的疫苗是停止后咨询。最近,一个新的中东和北非地区结合疫苗(MenAfriVac,印度血清研究所)授权并通过世卫组织资格预审。然而,这种新疫苗只会对中东和北非地区提供保护,可能需要在未来共轭疫苗针对其他血清型。

2.2。Hib-MenC-TT结合疫苗对婴儿:Menitorix

下一个高危人群的目标葛兰素史克生物制品发展的共轭疫苗婴幼儿在察觉男人是主要的血清群的国家,由于这些年龄组是风险最高的侵入性疾病在全球大多数国家(2,10,19]。的清单推荐的疫苗纳入儿童免疫接种项目增加,结合疫苗已经被认定为一种简化免疫接种时间表(62年- - - - - -64年]。因此,葛兰素史克生物制品发起联合疫苗的发展(Hib-MenC-TT)旨在提供保护婴幼儿对两个主要病原体负责细菌性脑膜炎(流感嗜血杆菌b型(Hib)脑膜炎奈瑟菌血清组C[察觉男人])。Hib-MenC-TT疫苗提供了另一种疫苗接种时间表百日咳(二乙三胺五醋酸)hib组合coadministered独立察觉男人共轭疫苗(67年]。

Hib-MenC-TT包含5 从Hib g polyribosylribitol磷酸盐(PRP) 5 从察觉男人g PS,每个共轭TT。第二阶段和第三阶段Hib-MenC-TT疫苗免疫原性的研究表明,当管理作为主要three-dose系列婴儿在2、3、4个月大的时候(68年- - - - - -70年]或在2、4、6个月大的时候(62年,71年)(表2)。至少有98.8 - -100%的受试者anti-PRP≥0.15 克/毫升(数据未显示)和99.2 - -100% rSBA-MenC滴定度≥1:8(表2)完成后的主要疫苗接种时间表。Hib-MenC-TT Hib疫苗诱导察觉男人和结合反应与那些由许可单价疫苗和主要假设关于Hib-MenC-TT的非授权Hib和单价察觉男人共轭得到满足62年,68年,70年,72年]。持续高anti-PRP gmc观察研究,表明Hib-MenC-TT可以克服的挑战与减少Hib疫苗免疫原性当Hib组合给出结合百日咳而单独注射(67年]。
参考 主要的疫苗接种 免疫接种 的计算 rSBA-MenC≥1: 8 rSBA-MenC≥1: 128 格林尼治时间
% (95%置信区间) % (95%置信区间) 价值 (95%置信区间)
施密特et al ., 200770年)2、3、4 + 12 - 15个月大的时候 Hib-MenC-TT + DTPa-HBV-IPV Men-PS + DTPa-HBV-IPV / b型流感嗜血杆菌 PD3 95年 One hundred. (-100 - 96.2) - - - - - - - - - - - - 944.2 (779.4 - -1143.8)
Pre-Ch 90年 87.1 (78.0 - -93.4) - - - - - - - - - - - - 159.3 (107.9 - -235.3)
Post-Ch 83年 One hundred. (-100 - 95.5) - - - - - - - - - - - - 5385.4 (4425.0 - -5554.2)
MenC-CRM197年+ DTPa-HBV-IPV / Hib Men-PS + DTPa-HBV-IPV / b型流感嗜血杆菌 PD3 105年 One hundred. (-100 - 96.5) - - - - - - - - - - - - 1400.7 (1165.4 - -1683.5)
Pre-Ch 93年 80.2 (70.6 - -87.8) - - - - - - - - - - - - 104.0 (68.4 - -158.3)
Post-Ch 86年 96.5 (90.0 - -99.3) - - - - - - - - - - - - 1552.6 (1044.4 - -2307.9)
et al ., 2007 & 200869年,73年]哈塔米et al ., 2011 (76年)2、3、4 + 12 - 15个月大的时候 Hib-MenC-TT + DTPa-IPV Hib-MenC-TT + MMR PD3 354年 99.2 (97.5 - -99.8) 92.9 (89.8 - -95.4) 581.1 (514.7 - -656.2)
前b 346年 78.0 (73.3 - -82.3) 43.9 (38.6 - -49.3) 61.3 (50.9 - -73.7)
Post-B 347年 99.1 (97.5 - -99.8) 97.7 (95.5 - -99.0) 2193.7 (1881.1 - -2558.1)
Post-B(日元) 200年 89.0 (83.8 - -93.0) 54.5 (47.3 - -61.5) 123.0 (98.9 - -153.0)
Post-B (Y2) 219年 67.1 (60.5 - -73.3) 39.3 (32.8 - -46.1) 48.0 (36.8 - -62.6)
MenC-CRM197年+ DTPa-IPV / Hib Hib-MenC-TT + MMR PD3 117年 One hundred. (-100 - 96.9) 91.1 (-100 - 95.3) 1002.6 (833.8 - -1205.6)
前b 109年 67.9 (58.3 - -76.5) 33.0 (24.3 - -42.7) 38.6 (27.5 - -54.2)
Post-B 114年 95.6 (90.1 - -98.6) 86.0 (78.2 - -91.8) 477.9 (357.3 - -639.2)
Post-B(日元) 59 69.5 (56.1 - -80.8) 28.8 (17.8 - -42.1) 35.7 (23.4 - -54.5)
Post-B (Y2) 74年 40.5 (29.3 - -52.6) 13.5 (6.7 - -23.5) 14.4 (9.7 - -21.6)
托莱多et al ., 2007 & 200862年,74年)2、4、6 + 13个月大 Hib-MenC-TT + DTPa-HBV-IPV Hib-MenC-TT PD3 111年 One hundred. (-100 - 96.7) 99.1 -100 - 95.1 2467.1 (2045.7 - -2975.3)
前b 81年 96.3 (89.6 - -99.2) 84.0 74.1 - -91.2 366.1 (270.1 - -496.2)
Post-B 81年 One hundred. (-100 - 95.5) One hundred. (-100 - 95.5) 5266.2 (4265.6 - -6501.3)
Post-B(日元) 56 87.5 (75.9 - 94.8) - - - - - - - - - - - - 94.0 (59.8 - -147.9)
MenC-TT +二乙三胺五醋酸/ Hib-containing Hib-MenC-TT PD2 107年 One hundred. (-100 - 96.6) 98.1 (93.4 - -99.8) 1542.9 (1282.2 - -1856.5)
前b 169年 90.5 (85.1 - -94.5) 59.8 (52.0 - -67.2) 131.0 (103.5 - -165.6)
Post-B 167年 99.4 (-100 - 96.7) 99.4 (-100 - 96.7) 11710.0 (9441.5 - -14524.8)
Post-B(日元) 121年 95.0 (89.5 - -98.2) - - - - - - - - - - - - 293.8 (212.8 - -405.7)
MenC-CRM197年+ DTPa-HBV-IPV / Hib DTPa-HBV-IPV / Hib PD3 114年 99.1 (-100 - 95.2) 98.2 93.8 - -99.8 1833.7 (1493.7 - -2251.0)
前b 82年 85.4 (75.8 - -92.2) 56.1 44.7 - -67.0 120.5 (80.2 - -180.9)
Post-B 84年 77.4 (67.0 - -85.8) 56.0 (44.7 - -66.8) 94.1 (59.6 - -148.7)
Carmona et al ., 201075年)2、4、6 + 13个月大 MenC-CRM197年+二乙三胺五醋酸/ Hib-containing Hib-MenC-TT + MMR 前b * 93年 88.2 (79.8 - -93.9) 46.2 (35.8 - -56.9) 103.8 (74.2 - -145.1)
Post-B 95年 98.9 (-100 - 94.3) 89.5 (81.5 - -94.8) 670.2 (497.9 - -902.1)
MenC-CRM197年+二乙三胺五醋酸/ Hib-containing Hib-MenC-TT 前b * 94年 85.1 (76.3 - -91.6) 56.4 (45.8 - -66.6) 107.1 (74.1 - -154.7)
Post-B 95年 98.9 (-100 - 94.3) 92.6 (85.4 - -97.0) 685.0 (527.0 - -890.4)
Habermehl et al ., 201068年)2、3、4 + 12 - 18个月 Hib-MenC-TT + DTPa-HBV-IPV Hib-MenC-TT + DTPa-HBV-IPV PD3 74年 One hundred. (-100 - 95.1) 95.9 (88.6 - -99.2) 871.0 (677.3 - -1120.0)
前b * 41 95.1 (83.5 - -99.4) 65.9 (49.4 - -79.9) 150.6 (96.7 - -234.5)
Post-B 41 One hundred. (-100 - 91.4) 97.6 (87.1 - -99.9) 3226.2 (2294.7 - -4535.8)
MenC-CRM197年+ DTPa-HBV-IPV / Hib MenC-CRM197年+ DTPa-HBV-IPV / Hib PD3 71年 One hundred. (-100 - 94.9) One hundred. (-100 - 94.9) 3557.6 (2978.8 - -4248.8)
前b * 38 94.7 (82.3 - -99.4) 68.4 (51.3 - -82.5) 195.5 (122.4 - -312.2)
Post-B 39 One hundred. (-100 - 91.0) One hundred. (-100 - 91.0) 11819.3 (8458.6 - -16515.2)
Knuf et al ., 200971年)2、4、6 + 11到18门月龄 Hib-MenC-TT + PHiD-CV + DTPa-HBV-IPV Hib-MenC-TT + PHiD-CV + DTPa-HBV-IPV PD3 137年 One hundred. (-100 - 97.3) 97.1 (92.7 - -99.2) 1590.9 (1298.5 - -1949.1)
Post-B 79年 One hundred. (-100 - 95.4) One hundred. (-100 - 95.4) 5099.2 (3940.4 - -6598.9)
Hib-MenC-TT + 7 vcrm + DTPa-HBV-IPV Hib-MenC-TT + 7 vcrm + DTPa-HBV-IPV PD3 120年 99.2 (-100 - 95.4) 95.0 (89.4 - -98.1) 1207.7 (964.4 - -1512.3)
Post-B 76年 One hundred. (-100 - 95.3) 97.4 (90.8 - -99.7) 3269.8 (2489.7 - -4294.4)
MenC-TT + DTPa-HBV-IPV / Hib + PHiD-CV MenC-TT +二乙三胺五醋酸/ Hib-containing + PHiD-CV PD2 177年 One hundred. (-100 - 97.9) 97.2 (93.5 - -99.1) 1474.2 720.4 (1263.3 - 1)
Post-B 84年 One hundred. (-100 - 95.7) One hundred. (-100 - 95.7) 4587.8 (3763.1 - -5593.2)
MenC-CRM197年+ DTPa-HBV-IPV / Hib + PHiD-CV MenC-CRM197年+二乙三胺五醋酸/ Hib-containing + PHiD-CV PD2 165年 98.8 (95.7 - -99.9) 97.0 (93.1 - -99.0) 1299.8 (1082.0 - -1561.5)
Post-B 89年 One hundred. (-100 - 95.9) 98.9 (-100 - 93.9) 2779.6 (2198.5 - -3514.2)
Booy et al ., 201172年)12 - 18个月 3 xdtpa / Hib-TT or2xHib-OMP Hib-MenC-TT + MMR Pre-Vac 255年 14.5 (10.4 - -19.4) 5.9 (3.3 - -9.5) 6.3 (5.5 - -7.3)
Post-Vac 281年 99.6 (-100 - 98.0) 87.9 (83.5 - -91.5) 482.8 (420.7 - -554.2)
Post-Vac(日元) 249年 86.7 (81.9 - -90.7) 47.0 (40.7 - -53.4) 91.7 (75.6 - -111.3)
3 xdtpa / Hib-TT或2 xhib-omp Hib-TT + MenC-CRM197年+ MMR Pre-Vac 83年 8.4 (3.5 - -16.6) 3所示。6 (0.8 - -10.2) 5.5 (4.3 - -7.2)
Post-Vac 98年 One hundred. (-100 - 96.3) 90.8 (83.3 - -95.7) 621.0 (480.3 - -802.9)
Post-Vac(日元) 89年 76.4 (66.2 - -84.8) 41.6 (31.2 - -52.5) 63.8 (43.3 - -94.1)
:数量的可用数据,%:比例的受试者与滴定度在指定范围内,95%置信区间CI: 95%置信区间,格林尼治时间:几何平均数,PD2:一个月后剂量2(主要ATP组免疫原性),PD3:一个月后剂量3(主要ATP组免疫原性),Pre-Ch:脑膜炎球菌多糖之前挑战(持久性ATP队列),Post-Ch:一个月后脑膜炎球菌多糖挑战(ATP组免疫原性),前b:前助推器疫苗接种(持久性ATP队列),前b *:升压前接种疫苗免疫原性(ATP队列),Post-B:一个月后免疫接种免疫原性(升压ATP队列),Post-B (Y1):免疫接种后一年(ATP队列持久性年1),Post-B (Y2):两年后免疫接种(ATP队列持久性年1),Pre-Vac:之前接种疫苗(免疫原性疫苗接种ATP队列),Post-Vac:一个月后接种疫苗免疫原性(疫苗接种ATP队列),Post-Vac (Y1):疫苗接种后一年(ATP队列持久性年1),结果这张桌子以前发表的62年,68年- - - - - -76年]。
表2
rSBA-MenC Hib-MenC-TT接种疫苗后抗体反应。

此外,主要接种Hib-MenC-TT诱导持续抗体对抗原的第二年的生活(68年,70年,73年,74年]。anti-PRP抗体的免疫反应postvaccination和持久性的免疫接种疫苗接种后与Hib-MenC-TT疫苗接种后高于二乙三胺五醋酸/ b型流感嗜血杆菌结合疫苗(73年,74年]。此外,持久性rSBA-MenC抗体,免疫接种前测量时,在主题" Hib-MenC-TT高于与MenC-CRM对象影射197年尽管低于对象影射MenC-TT [73年,74年]。

升压剂量接种第二年的生活对Hib导致很高的seroprotection利率和察觉男人68年,71年,73年- - - - - -75年)(表2)。免疫接种后,Hib-MenC-TT "儿童的百分比与anti-PRP≥1.0 g / mL和rSBA-MenC滴定度≥1:128(数据没有显示)和100%(表97.4 - -100%2),分别。长期持久的免疫反应引起的升压观察接种后两年(76年]。的全部临床收集的数据表明,Hib-MenC-TT可以用作升压剂幼儿之前察觉男人以及Hib在婴儿期(72年- - - - - -74年]。值得注意的是,Hib-MenC-TT单价Hib和察觉男人的非共轭演示时接种疫苗单剂在Hib-primed但MenC-naive幼儿(72年]。评估Hib的持久性和察觉男人不同的疫苗接种后免疫原性计划正在进行长达五年postbooster接种疫苗。

此外,Hib-MenC-TT升压剂之一,给6 - 12岁儿童与MenC-CRM他们六年前197年被证明是非常有效的,rSBA-MenC抗体滴定度≥1:8是持续至少一年99.6%的疫苗(77年]。然而,这些结果与其他研究表明有些矛盾的减少postbooster MenC-CRM时反应和抗体持久性197年用于启动,无论CRM吗197年或TT结合疫苗被用于提高(78年,79年]。

值得注意的是,没有证据表明负面干扰观察抗原的免疫反应任何coadministered Hib-MenC-TT疫苗时常见的儿童疫苗包括麻疹,腮腺炎和风疹疫苗(MMR),白喉,破伤风,百日咳,和灭活脊髓灰质炎疫苗(DTPa-IPV)联合diphtheria-tetanus-acellular pertussis-hepatitis B-inactivated脊髓灰质炎病毒疫苗(DTPa-HBV-IPV),一个关于7价肺炎球菌结合疫苗(7 vcrm)和10-valent肺炎球菌nontypeable流感嗜血杆菌蛋白质D-conjugate疫苗[PHiD-CV] [62年,69年,71年,75年,80年]。

在报道的研究中,总共有3127个孩子不到两年接种Hib-MenC-TT结合疫苗。在主要和辅助研究,Hib-MenC-TT与控制单价Hib疫苗和察觉男人的局部不良反应(疼痛、发红和肿胀)和通用请求症状(发热、烦躁/嗜睡、和食欲不振),发热更低的利率的证据。可接受性的临床研究支持Hib-MenC-TT的安全性。

在英国,Hib-MenC-TT被用作免疫接种Hib和察觉男人抗原在生活的第二年(单价后察觉男人和二乙三胺五醋酸/ Hib启动婴儿)2006年9月以来。疫苗目前正在一些欧盟国家批准,在巴西,在新西兰three-dose主要在婴儿接种疫苗的年龄两个月到12个月的免疫接种和幼儿的年龄两年。针式疫苗接种的疫苗也批准了在澳大利亚与Hib但天真的幼儿以前影射察觉男人(72年]。

总之,Hib-MenC-TT表现的免疫原性和可接受的安全性时给婴幼儿。初级预防接种导致免疫启动和免疫记忆的感应所反映的抗体持久性和免疫接种反应。更高的一致的观察anti-PRP gmc和控制表明,把Hib疫苗抗原结合可以克服减少Hib脑膜炎球菌抗原免疫原性指出结合包括b型流感嗜血杆菌和百日咳疫苗抗原(67年]。

2.3。临床实验的Hib-MenCY-TT结合疫苗的婴儿

不同于其他大多数工业化国家,刻苦操练也脑膜炎球菌病的主要原因在美国,察觉男人和刻苦操练占约三分之二的侵入性疾病(10,92年]。此外,这种血清组最近也注意到其他地区,包括欧洲(30.]。出于这个原因,葛兰素史克生物制品是开发一个临床实验的联合疫苗(Hib-MenCY-TT)旨在保护婴幼儿对抗侵入性疾病引起的察觉男人,刻苦操练,Hib。这种疫苗已经调查根据four-dose免疫系列2、4、6和12 - 15个月或2,3,4,12 - 18个月。2、4、6和12 - 15个月计划进行了研究,因为这是目前推荐免疫实践咨询委员会计划在美国常规Hib组合。血清组Y已经包含在疫苗临床实验的组合因为血清组Y导致美国大约1/3的侵入性脑膜炎球菌病(10]。

一剂Hib-MenCY-TT包含2.5 g PRP Hib和5 g PS察觉男人和刻苦操练,共轭TT。在第二阶段的研究中,Hib-MenCY-TT显示为所有三个免疫原性抗原three-dose疫苗接种后2、3、4个月(68年)或2,4,6个月(81年,82年,84年的年龄和第四剂量后在12 - 18个月大的时候68年,83年,84年)(表3和4)。所有主要假设关于Hib-MenCY-TT的非授权Hib和单价察觉男人共轭疫苗,和与Hib-MenC-TT疫苗地观察与Hib-MenCY-TT anti-PRP浓度高于与许可Hib组合疫苗(68年,82年,84年]。此外,疫苗接种与Hib-MenCY-TT诱导免疫反应的婴儿察觉男人和刻苦操练,明显高于由一个授权四价多糖疫苗的注射在大一点的孩子82年]。第四剂量的抗体持久性是显示至少一年(83年]。
参考 疫苗剂量1 - 3 疫苗剂量4 的计算 rSBA≥1: 8 rSBA≥1: 128 格林尼治时间
% (95%置信区间) % (95%置信区间) 价值 (95%置信区间)
rSBA-MenC
Habermehl et al ., 201068年)2、3、4 + 12 - 18个月的年龄 Hib-MenCY-TT + DTPa-HBV-IPV Hib-MenCY-TT + DTPa-HBV-IPV PD3 70年 One hundred. (-100 - 94.9) 95.7 (88.0 - -99.1) 1005.8 (773.5 - -1308.0)
Pre-D4 46 91.3 (79.2 - -97.6) 63.0 (47.5 - -76.8) 153.1 (90.4 - -259.4)
PD4 40 One hundred. (-100 - 91.2) One hundred. (-100 - 91.2) 4762.6 (3427.5 - -6617.7)
MenC-CRM197年+ DTPa-HBV-IPV / Hib MenC-CRM197年+ DTPa-HBV-IPV / Hib PD3 71年 One hundred. (-100 - 94.9) One hundred. (-100 - 94.9) 3557.6 (2978.8 - -4248.8)
Pre-D4 42 95.2 (83.8 - -99.4) 69.0 (52.9 - -82.4) 199.2 (129.6 - -306.2)
PD4 39 One hundred. (-100 - 91.0) One hundred. (-100 - 91.0) 11819.3 (8458.6 - -16515.2)
诺兰et al ., 200781年)2、4、6 + 11 - 14个月的年龄 Hib-MenCY-TT + DTPa-HBV-IPV Men-PS挑战 PD3 74 * One hundred. (-100 - 94.8) 98.6 (-100 - 92.2) 1293.1 (1027.7 - -1627.1)
Pre-Ch 80 * 97.4 (90.8 - -99.7) 78.9 (68.1 - -87.5) 265.5 (197.8 - -356.3)
Post-Ch 73 * One hundred. (-100 - 94.8) 98.6 (-100 - 92.2) 1985.5 (1542.6 - -2555.8)
MenC-CRM197年+ DTPa-HBV-IPV / Hib Men-PS挑战 PD3 77 * One hundred. (-100 - 95.1) 98.6 (-100 - 92.7) 1931.9 (1541.2 - -2421.6)
Pre-Ch 81 * 90.8 (81.9 - -96.2) 64.5 (52.7 - -75.1) 176.6 (117.9 - -264.4)
Post-Ch 79 * 97.5 (91.2 - -99.7) 84.8 (75.0 - -91.9) 774.8 (536.7 - -1118.5)
诺兰et al ., 201184年)2、4、6 + 12 - 15个月大的时候 Hib-MenCY-TT + 7 vcrm + DTPa-HBV-IPV Hib-MenCY-TT + MMR + VAR PD3 287年 99.0 (97.0 - -99.8) 94.4 (91.1 - -96.8) 805年 (700 - 925)
Pre-D4 495年 90.7 (87.8 - -93.1) 48.7 (44.2 - -53.2) 103年 (-117 - 90.1)
PD4 496年 99.6 (-100 - 98.6) 97.2 (95.3 - -98.4) 1697年 (1516 - 1900)
MenC-CRM197年+ Hib-TT + 7 vcrm + DTPa-HBV-IPV Hib-MenCY-TT + MMR + VAR PD3 99年 One hundred. (-100 - 96.3) 96.0 (90.0 - -98.9) 790年 (649 - 961)
Pre-D4 169年 84.6 (78.3 - -89.7) 29.6 (22.8 - -37.1) 53.7 (43.0 - -67.1)
PD4 162年 95.7 (91.3 - -98.2) 71.0 (63.3 - -77.8) 262年 (204 - 336)
rSBA-MenY
Habermehl et al ., 201068年)2、3、4 + 12 - 18个月的年龄 Hib-MenCY-TT + DTPa-HBV-IPV Hib-MenCY-TT + DTPa-HBV-IPV PD3 69年 97.1 (89.9 - -99.6) 92.8 (83.9 - -97.6) 470.7 (351.1 - -631.2)
Pre-D4 45 86.7 (73.2 - -94.9) 60.0 (44.3 - -74.3) 103.2 (64.6 - -164.9)
PD4 40 One hundred. (-100 - 91.2) One hundred. (-100 - 91.2) 1708.1 (1313.3 - -2221.4)
诺兰et al ., 200781年]
2、4、6 + 11 - 14个月的年龄		 Hib-MenCY-TT + DTPa-HBV-IPV Men-PS挑战 PD3 74 * 98.5 (-100 - 92.0) 95.5 (87.5 - -99.1) 843.5 (640.1 - -1111.7)
Pre-Ch 80 * 89.2 (79.8 - -95.2) 60.8 (48.8 - -72.0) 114.7 (80.0 - -164.4)
Post-Ch 73 * One hundred. (-100 - 94.7) One hundred. (-100 - 94.7) 1838.0 (1427.9 - -2366.0)
诺兰et al ., 201184年]
2、4、6 + 12 - 15个月		 Hib-MenCY-TT + 7 vcrm + DTPa-HBV-IPV Hib-MenCY-TT + MMR + VAR PD3 288年 99.7 (-100 - 98.1) 91.7 (87.9 - -94.6) 728年 (636 - 835)
Pre-D4 514年 98.4 (97.0 - -99.3) 80.5 (76.9 - -83.9) 264年 (241 - 290)
PD4 496年 One hundred. (-100 - 99.3) 99.4 (98.2 - -99.9) 1987年 (1826 - 2161)
:数字与数据对象,* :ATP群体数量的受试者,%:比例的受试者与滴定度在指定范围内,95%置信区间CI: 95%置信区间,格林尼治时间:几何平均数,PD3:一个月后剂量3 (ATP组免疫原性),Pre-D4:前剂量4(持久性ATP队列),PD4:一个月后剂量4 (ATP组免疫原性),Pre-Ch:脑膜炎球菌多糖之前挑战(ATP群组安全挑战阶段),Post-Ch:一个月后脑膜炎球菌多糖挑战(ATP组免疫原性),结果这张桌子以前发表的68年,81年,84年]。
表3
rSBA-MenC, rSBA-MenY Hib-MenCY-TT接种疫苗后抗体反应。
参考 疫苗剂量1 - 3 疫苗剂量4 的计算 hSBA≥1: 4 hSBA ≥ 1:8 格林尼治时间
% (95%置信区间) % (95%置信区间) 价值 (95%置信区间)
hSBA-MenC
Marchant et al ., 201082年)&马歇尔et al ., 2010 (83年)2、4、6 + 12 - 15个月大的时候 Hib-MenCY-TT + 7 vcrm + DTPa-HBV-IPV Hib-MenCY-TT + 7 vcrm PD3 121年 97.5 (92.9 - -99.5) 95.9 (90.6 - -98.6) 523.0 (398.8 - -686.0)
Pre-D4 63年 90.5 (80.4 - -96.4) 90.5 (80.4 - -96.4) 71.8 (48.0 - -107.5)
PD4 65年 96.9 (89.3 - -99.6) 96.9 (89.3 - -99.6) 657.1 (438.4 - -984.8)
PD4(日元) 116年 96.6 (91.4 - -99.1) 96.6 (91.4 - -99.1) 150.1 (116.5 - -193.4)
Hib-TT + 7 vcrm + DTPa-HBV-IPV Hib-MenCY-TT + 7 vcrm PD4 35 94.3 (80.8 - -99.3) 94.3 (80.8 - -99.3) 72.5 (46.4 - -113.3)
PD4(日元) 48 70.8 (55.9 - -83.0) 70.8 (55.9 - -83.0) 26.3 (14.8 - -46.5)
诺兰et al ., 201184年)2、4、6 + 12 - 15个月大的时候 Hib-MenCY-TT + 7 vcrm + DTPa-HBV-IPV Hib-MenCY-TT + MMR + VAR PD3 83年 One hundred. (-100 - 95.7) One hundred. (-100 - 95.7) 379年 (295 - 489)
Pre-D4 134年 93.3 (87.6 - -96.9) 93.3 (87.6 - -96.9) 97.7 (-129 - 74.0)
PD4 132年 99.2 (-100 - 95.9) 99.2 (-100 - 95.9) 1808年 (1398 - 2337)
MenC-CRM197年+ Hib-TT + 7 vcrm
DTPa-HBV-IPV		 Hib-MenCY-TT + MMR + VAR PD3 28 One hundred. (-100 - 87.7) One hundred. (-100 - 87.7) 254年 (193 - 335)
Pre-D4 54 85.2 (72.9 - -93.4) 85.2 (72.9 - -93.4) 34.6 (22.8 - -52.6)
PD4 43 95.3 (84.2 - -99.4) 95.3 (84.2 - -99.4) 172年 (-311 - 94.7)
科比et al ., 201185年)2、4、6 + 12 - 15个月大的时候 Hib-MenCY-TT + DTPa-HBV-IPV + 7 vcrm(墨西哥) Hib-MenCY-TT + MMR + VAR PD3 134年 99.3 (-100 - 95.9) 99.3 (-100 - 95.9) 3172.6 (2657.9 - -3786.8)
PD4 39 One hundred. (-100 - 91.0) One hundred. (-100 - 91.0) 10132.9 (8008.0 - -12821.7)
Hib-MenCY-TT + DTPa-HBV-IPV + 7 vcrm(美国) Hib-MenCY-TT + MMR + VAR PD3 491年 98.8 (97.4 - -99.6) 98.8 (97.4 - -99.6) 967.6 (864.0 - -1083.5)
Pre-D4 420年 96.0 (93.6 - -97.6) 96.0 (93.6 - -97.6) 176.5 (153.9 - -202.4)
PD4 331年 98.5 (96.5 - 99.5) 98.5 (96.5 - 99.5) 2039.8 (1746.3 - -2382.6)
hSBA-MenY
Marchant et al ., 201082年)&马歇尔et al ., 2010 (83年)2、4、6 + 12 - 15个月大的时候 Hib-MenCY-TT + 7 vcrm + DTPa-HBV-IPV Hib-MenCY-TT + 7 vcrm PD3 141年 91.5 (85.6 - -95.5) 89.4 (83.1 - -93.9) 139.8 (102.6 - -190.5)
Pre-D4 66年 54.5 (41.8 - -66.9) 50.0 (37.4 - -62.6) 12.2 (7.7 - -19.1)
PD4 65年 95.4 (87.1 - -99.0) 95.4 (87.1 - -99.0) 246.6 (168.0 - -362.1)
PD4(日元) 105年 84.8 (76.4 - -91.0) 83.8 (75.3 - -90.3) 128.8 (86.2 - -192.5)
Hib-TT + 7 vcrm + DTPa-HBV-IPV Hib-MenCY-TT + 7 vcrm PD4 35 60.0 (42.1 - -76.1) 57.1 (39.4 - -73.7) 11.1 (6.5 - -19.0)
PD4(日元) 47 66.0 (50.7 - -79.1) 66.0 (50.7 - -79.1) 41.1 (20.4 - -82.9)
诺兰et al ., 201184年)2、4、6 + 12 - 15个月大的时候 Hib-MenCY-TT + 7 vcrm + DTPa-HBV-IPV Hib-MenCY-TT + MMR + VAR PD3 85年 One hundred. (-100 - 95.8) One hundred. (-100 - 95.8) 86.4 (68.9 - -108.3)
Pre-D4 114年 91.2 (84.5 - -95.7) 90.4 (83.4 - -95.1) 81.2 (58.6 - -112.6)
PD4 122年 97.5 (93.0 - -99.5) 97.5 (93.0 - -99.5) 1002年 (741 - 1356)
科比et al ., 201185年)2、4、6 + 12 - 15个月大的时候 Hib-MenCY-TT + DTPa-HBV-IPV + 7 vcrm(墨西哥) Hib-MenCY-TT + MMR + VAR PD3 135年 99.3 (-100 - 95.9) 99.3 (-100 - 95.9) 837.2 (696.4 - -1006.3)
PD4 40 One hundred. (-100 - 91.2) One hundred. (-100 - 91.2) 5775.8 (4488.9 - -7431.7)
Hib-MenCY-TT + DTPa-HBV-IPV + 7 vcrm(美国) Hib-MenCY-TT + MMR + VAR PD3 481年 96.3 (94.2 - -97.8) 95.8 (93.7 - -97.4) 236.6 (205.7 - -272.1)
Pre-D4 419年 93.6 (90.8 - -95.7) 92.8 (89.9 - -95.1) 117.5 (101.3 - -136.2)
PD4 342年 98.8 (97.0 - -99.7) 98.8 (97.0 - -99.7) 1389.5 (1205.0 - -1602.2)
:数字与数据对象,95%置信区间CI: 95%置信区间,格林尼治时间:几何平均数滴定度,%:比例的受试者与滴定度在指定范围内,PD3:一个月后剂量3 (ATP组免疫原性),Pre-D4:前剂量4(持久性ATP队列),PD4:一个月后剂量4 (ATP组免疫原性),PD4 (Y1):一年后剂量4 (ATP队列持久性年1),结果这张桌子以前发表的82年- - - - - -85年]。
表4
hSBA-MenC, hSBA-MenY Hib-MenCY-TT接种疫苗后抗体反应。

最近,第三阶段研究在美国,墨西哥,和澳大利亚确认Hib-MenCY-TT是高免疫原性脑膜炎球菌抗原诱导的免疫反应,这种疫苗的anti-PRP Hib疫苗诱导的浓度是一系列许可使用时根据2,4,6,12 - 15个月计划(85年]。

临床实验的Hib-MenCY-TT疫苗临床数据没有说明干扰常见的儿童疫苗包括DTPa-HBV-IPV 7 vcrm,麻疹和水痘疫苗(81年,82年]。缺乏免疫干扰这些抗原成立于儿科疫苗接种时间表是小说的成功结合抗原的关键。

的不良反应及安全性Hib-MenCY-TT表现的临床可接受在婴幼儿接受连续四与常规推荐剂量的这种疫苗coadministered儿科疫苗。的不良反应Hib-MenCY-TT Hib-TT相似,Hib-OMP MenC-CRM197年和三年级症状的发生率很低的研究(68年,81年- - - - - -85年]。

总之,Hib-MenCY-TT表现的免疫原性和Hib脑膜炎球菌血清组C和Y分量当给婴幼儿four-dose免疫系列。Hib-MenCY-TT是一系列许可单价控制疫苗,并演示了一个临床可接受的安全性。申请许可的疫苗是提交给美国食品和药物管理局(FDA) 8月12日,2009年,目前正在审查。目前Hib-MenCY-TT不许可在任何国家。

2.4。临床实验的所有年龄组MenACWY-TT结合疫苗

除了婴幼儿,青少年是第二个关键年龄段患脑膜炎球菌病。因此,葛兰素史克生物制品开发一种新的临床实验的四价脑膜炎球菌结合疫苗与PS血清组a, C, w - 135和Y共轭TT (MenACWY-TT)补充另外两个四价结合疫苗目前可用。的确,正如前面所讨论的那样,主要与MenC-TT疫苗接种疫苗已被证实能导致更高的rSBA-MenC滴定度比启动用的两个使用CRM的单价察觉男人共轭疫苗197年作为载体蛋白,转化为更高的持久性升压后一年,不管使用升压疫苗(78年,79年,93年]。不像Hib-MenC-TT和Hib-MenCY-TT, MenACWY-TT不仅用于婴幼儿疫苗接种和因此Hib疫苗并不是作为一个组件。虽然MenACWY-TT疫苗开发关注青少年,试验性疫苗正在评估各种年龄段包括婴儿(NCT01144663)。

第二阶段和第三阶段的研究表明,单一剂量的MenACWY-TT在幼儿高免疫原性,儿童、青少年和成人在接种疫苗之后一个月(表5,6和7)。观察rSBA和hSBA格林尼治时间对察觉男人都明显高于在幼儿MenACWY-TT疫苗接种后第二年的生活相比,接种疫苗血清组C结合疫苗(MenC-CRM许可197年)[87年,90年,91年]。最近的研究表明,MenACWY-TT没有干扰DTPa-HBV-IPV / Hib或麻疹和水痘疫苗(MMRV)的幼儿,也没有影响这些疫苗的安全性90年,91年]。儿童(87年,青少年88年),和年轻的成年人86年],探索性的分析表明,MenACWY-TT诱导统计上显著高于rSBA格林尼治时间为所有种授权四价相比纯PS疫苗。在研究受试者年龄17岁年,MenACWY-TT许可的非劣性四价PS疫苗证明的比例的受试者疫苗反应(88年]。此外,最近的一项研究表明,受试者疫苗反应的比例和hSBA格林尼治时间与许可与MenACWY-TT疫苗接种后高于四价白喉类毒素结合疫苗(MenACWY-DT)(图1)[89年]。
参考 年龄段 疫苗 %≥1:8(95%置信区间) %≥1:128(95%置信区间) 格林尼治时间(95%置信区间)
rSBA-MenA
Knuf et al ., 201087年] 12 - 14个月 MenACWY-TT 42 100年(-100 - 91.6) 100年(-100 - 91.6) 5665.2 (4086.0 - -7854.9)
安卓et al ., 201190年] 12-23月 MenACWY-TT 354年 99.7 (-100 - 98.4) 99.7 (-100 - 98.4) 2205.0 (2007.8 - -2421.6)
MenACWY-TT + MMRV 360年 100年(-100 - 99.0) 99.7 (-100 - 98.5) 2085.9 (1905.3 - -2283.6)
Knuf et al ., 201191年] 12-23月 MenACWY-TT 183年 98.4 (95.3 - -99.7) 97.8 (94.5 - -99.4) 3169.9 (2577.2 - -3898.8)
MenACWY-TT * 178年 100年(-100 - 97.9) 100年(-100 - 97.9) 1938.3 (1699.1 - -2211.2)
MenACWY-TT + DTPa-HBV-IPV / b型流感嗜血杆菌 193年 100年(-100 - 98.1) 100年(-100 - 98.1) 3152.9 (2752.5 - -3611.4)
rSBA-MenC
Knuf et al ., 201087年] 12 - 14个月 MenACWY-TT 42 100年(-100 - 91.6) 95.2 (83.8 - -99.4) 983.5 (718.7 - -1345.9)
MenC-CRM197年 46 97.8 (-100 - 88.5) 87.0 (73.7 - -95.1) 372.5 (257.7 - -538.4)
安卓et al ., 201190年] 12-23月 MenACWY-TT 354年 99.7 (-100 - 98.4) 95.8 (93.1 - -97.6) 477.6 (437.3 - -521.6)
MenACWY-TT + MMRV 357年 100年(-100 - 99.0) 94.4 (91.5 - -96.5) 519.0 (470.9 - -571.9)
MenC-CRM197年 121年 97.5 (92.9 - -99.5) 70.2 (61.3 - -78.2) 212.3 (170.0 - -265.2)
Knuf et al ., 201191年] 12-23月 MenACWY-TT 183年 97.3 (93.7 - -99.1) 94.0 (89.5 - -97.0) 828.7 (672.4 - -1021.4)
MenACWY-TT * 178年 100年(-100 - 97.9) 88.2 (82.5 - -92.5) 386.0 (333.9 - -446.2)
MenACWY-TT + DTPa-HBV-IPV / b型流感嗜血杆菌 191年 100年(-100 - 98.1) 99.0 (96.3 - -99.9) 879.7 (763.1 - -1014.0)
MenC-CRM197年 114年 98.2 (93.8 - -99.8) 89.5 (82.3 - -94.4) 691.4 (520.8 - -917.9)
rsba - menw - 135
Knuf et al ., 201087年] 12 - 14个月 MenACWY-TT 43 100年(-100 - 91.8) 100年(-100 - 91.8) 3975.2 (3065.7 - -5154.5)
安卓et al ., 201190年] 12-23月 MenACWY-TT 354年 100年(-100 - 99.0) 99.4 (98.0 - -99.9) 2681.7 (2453.1 - -2931.6)
MenACWY-TT + MMRV 360年 100年(-100 - 99.0) 100年(-100 - 99.0) 2055.8 (1871.0 - -2258.9)
Knuf et al ., 201191年] 12-23月 MenACWY-TT 186年 98.4 (95.4 - -99.7) 96.8 (93.1 - -98.8) 4022.3 (3269.2 - -4948.8)
MenACWY-TT * 179年 100年(-100 - 98.0) 99.4 (-100 - 96.9) 2466.4 (2175.4 - -2796.4)
MenACWY-TT + DTPa-HBV-IPV / b型流感嗜血杆菌 193年 100年(-100 - 98.1) 100年(-100 - 98.1) 4147.0 (3670.1 - -4685.8)
rSBA-MenY
Knuf et al ., 201087年] 12 - 14个月 MenACWY-TT 42 100年(-100 - 91.6) 100年(-100 - 91.6) 2295.1 (1701.5 - -3095.8)
安卓et al ., 201190年] 12-23月 MenACWY-TT 354年 100年(-100 - 99.0) 99.7 (-100 - 98.4) 2729.4 (2472.7 - -3012.8)
MenACWY-TT + MMRV 359年 100年(-100 - 99.0) 99.7 (-100 - 98.5) 2282.4 (2051.3 - -2539.5)
Knuf et al ., 201191年] 12-23月 MenACWY-TT 185年 97.3 (93.8 - -99.1) 96.2 (92.4 - -98.5) 3167.7 (2521.9 - -3978.9)
MenACWY-TT * 179年 99.4 (-100 - 96.9) 99.4 (-100 - 96.9) 2446.9 (2088.5 - -2866.8)
MenACWY-TT + DTPa-HBV-IPV / b型流感嗜血杆菌 192年 100年(-100 - 98.1) 100年(-100 - 98.1) 3461.8 (2990.1 - -4007.9)
:数量的可用数据,%:比例的受试者与滴定度在指定范围内,95%置信区间CI: 95%置信区间,格林尼治时间:几何平均数,* MenACWY-TT给定一个月后DTPa-HBV-IPV / Hib疫苗,结果这个表以前发表的87年,90年,91年]。
表5
rSBA-MenA、rSBA-MenC rsba - menw - 135, rSBA-MenY抗体反应(一个月87年,91年)或42天(90年]在一剂MenACWY-TT幼儿(ATP免疫原性队列)。
参考 年龄段 疫苗 VRR (95%置信区间) 格林尼治时间 (95%置信区间)
rSBA-MenA
Østergaard et al ., 200986年] 15 - 19年 MenACWY-TT 23 87.0 (66.4 - -97.2) 24 9264年 (6342 - 13532)
ACWY-PS 23 78.3 (56.3 - -92.5) 25 8284年 (6035 - 11370)
Knuf et al ., 201087年] 3 - 5年 MenACWY-TT 40 92.5 (79.6 - -98.4) 49 8299.4 (6734.2 - -10228.4)
ACWY-PS 31日 80.6 (62.5 - -92.5) 33 3798.4 (2888.9 - -4994.2)
Bermal et al ., 201188年] 17岁年 MenACWY-TT 615年 85.4 (82.3 - -88.1) 752年 6106.8 (5739.5 - -6497.6)
ACWY-PS 215年 79.5 (73.5 - -84.7) 252年 3203.0 (2854.1 - -3594.6)
rSBA-MenC
Østergaard et al ., 200986年] 15 - 19年 MenACWY-TT 24 95.8 (78.9 - -99.9) 24 4329年 (2404 - 7795)
ACWY-PS 24 91.7 (73.0 - -99.0) 25 1567年 (757 - 3245)
Knuf et al ., 201087年] 3 - 5年 MenACWY-TT 47 93.6 (82.5 - -98.7) 49 1577.8 (1123.5 - -2215.9)
ACWY-PS 32 81.3 (63.6 - -92.8) 34 445.4 (263.3 - -753.3)
Bermal et al ., 201188年] 17岁年 MenACWY-TT 719年 97.1 (95.6 - -98.2) 754年 12645.5 (11531.8 - -13866.7)
ACWY-PS 237年 96.6 (93.5 - -98.5) 252年 8271.6 (6937.3 - -9862.4)
rsba - menw - 135
Østergaard et al ., 200986年] 15 - 19年 MenACWY-TT 23 91.3 (72.0 - -98.9) 24 4422年 (2939 - 6653)
ACWY-PS 25 96.0 (79.6 - -99.9) 25 3486年 (2447 - 4967)
Knuf et al ., 201087年] 3 - 5年 MenACWY-TT 47 One hundred. (-100 - 92.5) 49 5987.2 (4846.9 - -7395.7)
ACWY-PS 32 96.9 (83.8 - -99.9) 34 1811.1 (1233.3 - -2659.5)
Bermal et al ., 201188年] 17岁年 MenACWY-TT 717年 96.5 (94.9 - -97.7) 759年 8390.1 (7777.8 - -9050.7)
CWY-PS 242年 88.0 (83.2 - -91.8) 252年 2679.3 (2363.7 - -3037.2)
rSBA-MenY
Østergaard et al ., 200986年] 15 - 19年 MenACWY-TT 24 79.2 (57.8 - -92.9) 24 2756年 (2023 - 3755)
ACWY-PS 25 88.0 (68.8 - -97.5) 25 3056年 (1892 - 4937)
Knuf et al ., 201087年] 3 - 5年 MenACWY-TT 48 One hundred. (-100 - 92.6) 49 6433.0 (4921.0 - -8409.6)
ACWY-PS 34 79.4 (62.1 - -91.3) 34 1435.5 (972.6 - -2118.7)
Bermal et al ., 201188年] 17岁年 MenACWY-TT 737年 93.1 (91.0 - -94.8) 758年 13865.2 (12968.1 - -14824.4)
ACWY-PS 246年 78.0 (72.3 - -83.1) 252年 5245.3 (4644.2 - -5924.1)
:数字与数据对象,95%置信区间CI: 95%置信区间,格林尼治时间:几何平均数滴定度,VRR:疫苗反应率,疫苗反应定义为:(1)最初血清反应阴性的受试者,抗体滴定度≥1:32在疫苗接种后一个月,(2)最初血清反应阳性的主题,抗体滴定度在一个月后接种疫苗≥4倍pre-vaccination抗体滴定度,结果这个表以前发表的86年- - - - - -88年]。
表6
rSBA-MenA、rSBA-MenC rsba - menw - 135, rSBA-MenY MenACWY-TT接种疫苗后抗体反应一个月儿童和青少年(ATP免疫原性队列)。
疫苗 %≥1:8(95%置信区间) 格林尼治时间(95%置信区间)
hSBA-MenA
MenACWY-TT 338年 77.2 (72.4 - -81.6) 19.0 (16.4 - -22.1)
MenACWY-TT + MMRV 348年 83.9 (79.6 - -87.6) 33.7 (28.9 - -39.2)
hSBA-MenC
MenACWY-TT 341年 98.5 (96.6 - -99.5) 196.0 (175.4 - -219.0)
MenACWY-TT + MMRV 346年 98.0 (95.9 - -99.2) 209.1 (183.8 - -238.0)
MenC-CRM197年 116年 81.9 (73.7 - -88.4) 40.3 (29.5 - -55.1)
hsba - menw - 135
MenACWY-TT 336年 87.5 (83.5 - -90.8) 48.9 (41.2 - -58.0)
MenACWY-TT + MMRV 337年 82.8 (78.3 - -86.7) 57.3 (47.0 - -69.9)
hSBA-MenY
MenACWY-TT 329年 79.3 (74.5 - -83.6) 30.9 (25.8 - -37.1)
MenACWY-TT + MMRV 333年 81.4 (76.8 - -85.4) 38.7 (32.2 - -46.7)
:数量的可用数据,%:比例的受试者与滴定度在指定范围内,95%置信区间CI: 95%置信区间,格林尼治时间:几何平均,结果这个表以前发表的90年]。
表7
比例的受试者hSBA滴定度≥1:8和hSBA格林尼治时间对血清组A, C, w - 135和Y在幼儿一剂MenACWY-TT后42天(ATP免疫原性队列)。

图1
89年 疫苗反应hSBA抗体后一个月接种MenACWY-TT 11-25岁或控制疫苗受试者免疫原性(ATP队列)。(MenACWY-TT:受试者接种MenACWY-TT MenACWY-DT:主题与MenACWY-DT接种疫苗,疫苗反应定义为(1)最初血清反应阴性的受试者,抗体滴定度≥1:16在疫苗接种后一个月,(2)最初血清反应阳性的主题,抗体滴定度在一个月后接种疫苗≥4倍prevaccination抗体滴定度。误差线代表95%置信区间。*统计上显著高于价值ACWY-TT组相比ACWY-DT组(探索性分析)。结果,这个数字目前在出版]。)

总体而言,MenACWY-TT显示增加了不良反应比纯PS疫苗的儿童,青少年,成年人和概要共轭疫苗相比,有一个类似的不良反应:MenC-CRM197年两年以下的幼儿和青少年(MenACWY-DT86年- - - - - -91年]。这些结果被预期为共轭疫苗已知比PS reactogenic疫苗和类似的结果观察PS疫苗相比MenACWY-DT MenACWY-CRM197年(94年,95年]。鉴于相对较少的报道三年级症状(≤9.3%的受试者(87年]),MenACWY-TT疫苗被认为是可以接受的安全性。

总之,单一剂量的MenACWY-TT显示为血清型高免疫原性,C, w - 135和Y在幼儿,儿童、青少年和年轻的成年人和临床可接受的安全性。市场营销授权应用程序提交给欧洲药品局(EMA) 3月4日,2011年,目前正在审查。目前MenACWY-TT不许可在任何国家。

3所示。结论和观点

因为侵入性脑膜炎球菌病的严重性,它的速度发展,高频的长期后遗症,开发有效的脑膜炎球菌疫苗临床可接受的安全配置文件是一个公共卫生的优先级。共轭的完整组合脑膜炎球菌疫苗由葛兰素史克生物制品开发旨在应对全球婴幼儿的需求和优先级,其次是青少年,风险最高的人群。两种疫苗,使用TT作为载体蛋白,是为了帮助保护婴幼儿对脑膜炎球菌血清组(s) - C (Y)和Hib疾病的国家这些血清型脑膜炎球菌流行病学的主要贡献者。第一个疫苗(Hib-MenC-TT)目前在全世界不同国家批准用作three-dose主要在蹒跚学步的婴儿和免疫接种的疫苗接种或接种针式在幼儿以前影射Hib但察觉男人天真。初级预防接种导致免疫启动和诱导免疫记忆所反映的抗体持久性和免疫接种反应。第二次疫苗(Hib-MenCY-TT)添加血清组Y抗原和申请许可的疫苗four-dose免疫系列婴幼儿目前正在审查由美国食品及药物管理局。所有主要假设关于两种疫苗的非授权Hib(二乙三胺五醋酸/ Hib组合或独立Hib疫苗)和单价察觉男人共轭疫苗得到满足。另一方面,葛兰素史克生物制品评估最近一个临床实验的四价共轭脑膜炎球菌疫苗(MenACWY-TT)旨在提供保护的四个最常见的六种全球用于所有年龄组。这种疫苗被证明是高度免疫原性在幼儿,儿童、青少年和成年人。所有这些疫苗被证明有一个可接受的安全性,这是与许可共轭疫苗。 As demonstrated by the broad portfolio of meningococcal conjugate vaccines, GSK remains committed to the development of meningococcal vaccines, targeting the populations at greatest risk.

利益冲突

j·米勒,n . Mesaros m . v . d . Wielen和y Baine是葛兰素史克生物制品的员工。Drs m·米勒,n . Mesaros m . v . d . Wielen和y Baine报告股票期权的所有权。

确认

作者感谢主调查员的临床研究,以及研究志愿者和他们的父母,和促进临床医生、护士和实验室技术人员。葛兰素史克生物制品是资金来源,负责所有相关成本的发展和出版。作者感谢葛兰素史克生物制品的所有团队的贡献,特别是多米尼克Boutriau博士和伦纳德博士Friedland专家临床输入,输入1月Poolman博士专家脑膜炎球菌病,伊曼纽尔阿里斯博士,薇罗尼卡比安科,Magalie Caubet,劳伦斯·Fissette进行统计分析,和帕斯卡Lestrate博士进行的免疫分析。他们感谢克莱尔Verbelen (XPE医药与科学)提供医疗服务和南希·范·Driessche谁写信和斯蒂芬妮哈勃(XPE医药与科学)编辑的帮助和协调。Mencevax和Menitorix葛兰素史克集团的商标的公司。MenAfriVac是印度血清研究所的商标(SIIL)有限。研究都是由葛兰素史克生物制品。

引用

  1. d·s·斯蒂芬斯,“征服脑膜炎球菌。”《微生物学检查没有,卷。31日。1,3 - 14,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  2. a·哈塔米和a·j·波拉德,”脑膜炎球菌病的流行病学和疫苗的影响,“疫苗专家审查,9卷,不。3、285 - 298年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  3. m·p·吉拉德·m·p·普雷齐奥西·m·t·Aguado和m . p . Kieny”疫苗研究和开发的回顾:脑膜炎球菌病,”疫苗,24卷,不。22日,第4700 - 4692页,2006年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  4. r·布鲁克斯,c·w·伍兹,d·k·本杰明和n . e . Rosenstein”,增加病死率与爆发有关脑膜炎奈瑟氏菌感染,与零星的脑膜炎球菌病相比,在美国,1994 - 2002”,临床感染疾病,43卷,不。1,49-54,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  5. j .公元Leake m . l .通力a . a .雅达et al .,“早期检测和响应撒哈拉以南非洲脑膜炎球菌病流行:世卫组织战略的评价,“《世界卫生组织,卷80,不。5,342 - 349年,2002页。视图:谷歌学术搜索
  6. 世界卫生组织,控制流行性脑膜炎球菌病。世卫组织实用指南/ EMC / BAC / 98.3,第二版,1998年版。
  7. j . a . Al-Tawfiq t·a·克拉克,z . a . Memish”脑膜炎球菌病:生物、临床表现和世界范围内的流行病学、”旅行医学杂志》补充3 - 8卷。17日,2010年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  8. Memish z . a,“脑膜炎球菌病和旅行,”临床感染疾病,34卷,不。1,第90 - 84页,2002。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  9. c·琼斯,“疫苗根据致病细菌的细胞表面的碳水化合物,”阿哒学术界Brasileira de Ciencias,卷77,不。2、293 - 324年,2005页。视图:谷歌学术搜索
  10. a·c·科恩j·r·麦克尼尔·l·h·哈里森et al .,”的变化脑膜炎奈瑟氏菌疾病流行病学在美国,1998 - 2007年:对预防脑膜炎球菌病”,临床感染疾病,50卷,不。2、184 - 191年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  11. c·m·希利·k·m·巴特勒,e·o·b·史密斯et al .,“影响血清组的演讲,当然,和儿童侵袭性脑膜炎球菌病的结果在爱尔兰共和国,1995 - 2000,”临床感染疾病,34卷,不。10日,1323 - 1330年,2002页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  12. n . e . Rosenstein b·a·珀金斯·d·s·斯蒂芬斯et al .,“脑膜炎球菌病的流行病学变化在美国,1992 - 1996,”《传染病杂志》上的研究,卷180,不。6,1894 - 1901年,1999页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  13. m . s .爱德华兹和c·j·贝克,“儿童脑膜炎球菌感染的并发症和后遗症,”儿科杂志》,卷99,不。4、540 - 545年,1981页。视图:谷歌学术搜索
  14. n . e . Rosenstein b·a·珀金斯·d·s·斯蒂芬斯,t·瑞尔和j·m·休斯“脑膜炎球菌病”,新英格兰医学杂志》上,卷344,不。18日,第1388 - 1378页,2001年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  15. l·h·哈里森·m·a, a . b . Mendelsohn et al .,“侵入性脑膜炎球菌病在青少年和年轻的成年人,“美国医学协会杂志》上,卷286,不。6,694 - 699年,2001页。视图:谷歌学术搜索
  16. m . van Deuren p . Brandtzaeg和j·w·范德梅尔先生,”更新与强调脑膜炎球菌病发病机理和临床管理,“临床微生物学检查,13卷,不。1,第166 - 144页,2000。视图:谷歌学术搜索
  17. l·h·哈里森”脑膜炎球菌病的流行病学资料在美国,“临床感染疾病,50卷,不。2,S37-S44, 2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  18. w·p·豪斯多夫,r . Hajjeh a . Al-Mazrou a . Shibl和m . Soriano-Gabarro”的流行病学肺炎球菌、脑膜炎球菌、嗜血杆菌病在中东和北非地区(MENA) region-current现状和需求,”疫苗,25卷,不。11日,第1944 - 1935页,2007年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  19. l·h·哈里森,c . l . Trotter和m·e·拉姆齐“全球脑膜炎球菌病的流行病学,”疫苗补充2卷。27日,B51-B63, 2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  20. b·格林伍德“曼森讲座。脑膜炎球菌性脑膜炎在非洲。”事务皇家热带医学和卫生学会的,卷93,不。4、341 - 353年,1999页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  21. b·格林伍德,”社论:100年的流行性脑膜炎在非洲西部改变吗?”热带医学与国际卫生,11卷,不。6,773 - 780年,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  22. j . r . Lingappa a . m . Al-Rabeah r . Hajjeh et al .,“血清组w - 135年脑膜炎球菌病在麦加朝圣期间,2000年,“新发传染病,9卷,不。6,665 - 671年,2003页。视图:谷歌学术搜索
  23. 特拉奥雷y . b . m . Njanpop-Lafourcade k . l . s . Adjogble et al .,“流行的兴衰脑膜炎奈瑟氏菌血清组W135群脑膜炎在布基纳法索,2002 - 2005”,临床感染疾病,43卷,不。7,817 - 822年,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  24. p . Boisier·尼古拉斯·s . Djibo et al .,“脑膜炎球菌性脑膜炎:2006年前所未有的大户血清组病例的发生率在尼日尔,”临床感染疾病,44卷,不。5,657 - 663年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  25. s . p . Gagneux霍奇森,t . a . Smith et al。”一个血清组X的前瞻性研究脑膜炎奈瑟氏菌在加纳北部爆发。”《传染病杂志》上的研究,卷185,不。5,618 - 626年,2002页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  26. d . m . Mutonga g . Pimentel j . Muindi et al .,“流行病学和血清组x脑膜炎球菌性脑膜炎暴发期间的风险因素,在肯尼亚西部,2005 - 2006,”美国热带医学和卫生杂志》上,卷80,不。4、619 - 624年,2009页。视图:谷歌学术搜索
  27. m·康诺利和n .诺亚”脑膜炎球菌病C组增加在欧洲吗?脑膜炎球菌感染的监测报告在欧洲1993 - 6。欧洲脑膜炎监控集团。”论文感染卷。122年,41-49,1999页。视图:谷歌学术搜索
  28. l . Jodar i m . Feavers d·索尔兹伯里和d·m·诺夫“脑膜炎球菌病疫苗的发展,”《柳叶刀》,卷359,不。9316年,第1508 - 1499页,2002年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  29. 世界卫生组织,“脑膜炎球菌病”,2010年,http://www.ecdc.europa.eu/en/activities/surveillance/EU_IBD/Pages/index.aspx。视图:谷歌学术搜索
  30. 世界卫生组织,“免疫的免疫学基础系列,模块15:脑膜炎球菌病,“技术代表、新闻,瑞士日内瓦。视图:谷歌学术搜索
  31. 脑膜炎球菌疫苗h . Peltola。”当前状态和未来的可能性,”药物,55卷,不。3、347 - 366年,1998页。视图:谷歌学术搜索
  32. o . o . Bilukha和n . Rosenstein脑膜炎球菌病的预防和控制:推荐的免疫实践咨询委员会(ACIP)”发病率和死亡率每周报告。建议和报告,54卷,不。7日,21,2005页。视图:谷歌学术搜索
  33. p . l .邵l . y . Chang s m .谢长廷et al .,“四价多糖疫苗的安全性和免疫原性脑膜炎球菌病,”台湾的医学协会杂志》上,卷108,不。7,539 - 547年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  34. 世界卫生组织,“脑膜炎球菌疫苗:多糖和多糖结合疫苗,”Rec工作论文,卷77,不。7,331 - 339年,2002页。视图:谷歌学术搜索
  35. r .黄金,m . l . Lepow Goldschneider, t·l·德雷珀和e·C·Gotschlich”临床评估A组和C组脑膜炎球菌多糖疫苗的婴儿,“临床研究杂志卷,56号6,1536 - 1547年,1975页。视图:谷歌学术搜索
  36. s . i水斗式和g . p . Gilmet扩大预防侵袭性脑膜炎球菌病”,疫苗专家审查,8卷,不。6,717 - 727年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  37. p .里士满,艾德。Kaczmarski, r .借et al .,”C脑膜炎球菌多糖疫苗诱发免疫hyporesponsiveness成人所克服的脑膜炎球菌结合疫苗,”《传染病杂志》上的研究,卷181,不。2、761 - 764年,2000页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  38. l·h·哈里森,“疫苗预防脑膜炎球菌感染,前景”临床微生物学检查,19卷,不。1,第164 - 142页,2006。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  39. d·m·诺夫r·k·古普塔r·b·贝尔奇和e·l·安徒生“感应成人免疫耐火性的脑膜炎球菌多糖疫苗,”《传染病杂志》上的研究,卷178,不。3、870 - 874年,1998页。视图:谷歌学术搜索
  40. m .代理和k·维奇,”四价脑膜炎球菌疫苗:hyporesponsiveness作为一个重要的考虑因素在选择结合疫苗或多糖疫苗的使用,“旅行医学和传染病,8卷,不。1,47-50,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  41. g . b . Lesinski和m·a·j·Westerink”小说T-independent抗原疫苗策略”,《微生物方法卷,47号2、135 - 149年,2001页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  42. m . C . j .少女a . b . Ibarz-Pavon r . Urwin et al .,“脑膜炎球菌疫苗血清组C共轭对运输的影响,群体免疫”《传染病杂志》上的研究,卷197,不。5,737 - 743年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  43. e·米勒·d·索尔兹伯里,m·拉姆齐”计划、登记和实施一个免疫对抗脑膜炎球菌血清组C疾病在英国:一个成功的故事,“疫苗补充1卷。20日,S58-S67, 2001页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  44. m·e·拉姆齐:j·安德鲁斯,C . l . Trotter e . b . Kaczmarski和e·米勒,“群体免疫从脑膜炎球菌血清组C共轭接种在英格兰:数据库分析,“英国医学杂志,卷326,不。7385年,第366 - 365页,2003年。视图:谷歌学术搜索
  45. r·m·德到l . Mollema r . m . Schepp et al .,”免疫力脑膜炎奈瑟氏菌血清组C在荷兰人口之前和之后的脑膜炎球菌结合疫苗,”《公共科学图书馆•综合》,5卷,不。8篇文章ID e12144 2010。视图:谷歌学术搜索
  46. p . De细胞膜,v . h .阮l . j·埃里克森,董事长m . Guay j . Drapeau和j·圣·洛朗,“成本效益的免疫血清组C脑膜炎球菌病的控制策略,”疫苗,22卷,不。9 - 10,1233 - 1240年,2004页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  47. a . Larrauri r·卡诺·m·加西亚,马特奥,“影响和C脑膜炎球菌结合疫苗的有效性在西班牙推出之后,“疫苗,23卷,不。32岁,4097 - 4100年,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  48. x白和r .借”的基因变化脑膜炎奈瑟氏菌血清组B抗原和追求广泛cross-protective疫苗,”疫苗专家审查9卷,第1217 - 1203页,2010年。视图:谷歌学术搜索
  49. d·m·诺夫“审查B组脑膜炎球菌疫苗,”临床感染疾病,50卷,补充2,S54-S65, 2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  50. l . Jodar k·卡特赖特,i m . Feavers“标准化的血清学检测和验证评价免疫反应脑膜炎奈瑟氏菌血清组A和C的疫苗。”生物制剂,28卷,不。3、193 - 197年,2000页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  51. 即Goldschneider、e·c·Gotschlich和m . s . Artenstein“脑膜炎球菌人体免疫力,”实验医学杂志,卷129,不。6,1307 - 1326年,1969页。视图:谷歌学术搜索
  52. C . l . Trotter n·j·安德鲁斯,e . b . Kaczmarski e·米勒和m·e·拉姆齐”的有效性脑膜炎球菌结合疫苗血清组C 4年后介绍,“《柳叶刀》,卷364,不。9431年,第367 - 365页,2004年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  53. n·安德鲁斯,r .借和e·米勒”验证血清学相关保护C脑膜炎球菌结合疫苗的使用功效估计postlicensure监测在英格兰,”临床免疫学和诊断实验室,10卷,不。5,780 - 786年,2003页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  54. s e .马兰斯卡j . w . Tappero b d Plikaytis et al .,“年龄相关性脑膜炎奈瑟氏菌血清组C职业专用抗体浓度和杀菌浓度的血清来自蒙大拿州的儿童免疫多糖疫苗许可,”感染和免疫,卷66,不。6,2453 - 2459年,1998页。视图:谷歌学术搜索
  55. 世界卫生组织,免疫的免疫学基础系列。模块15:脑膜炎球菌病、免疫接种、疫苗和生物制品司,2010年。
  56. 世界卫生组织”,加强监测的流行性脑膜炎球菌性脑膜炎在非洲:三年经验,“Rec工作论文卷,80年,第320 - 313页,2005年。视图:谷歌学术搜索
  57. 美国Vergnano和p·希斯。”脑膜炎奈瑟氏菌血清组疫苗:概述”,疫苗专家审查,卷2,不。4、571 - 582年,2003页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  58. 世界卫生组织,“A组和C脑膜炎球菌疫苗,”Rec工作论文卷,74年,第304 - 297页,1999年。视图:谷歌学术搜索
  59. s . Gatchalian e . Palestroque i . De Vleeschauwer et al .,“发展一个新的heptavalent diphtheria-tetanus-whole pertussis-hepatitis B -细胞流感嗜血杆菌类型b -脑膜炎奈瑟氏菌血清组A和C疫苗:随机dose-ranging试验结合疫苗的成分,”国际传染病杂志》上,12卷,不。3、278 - 288年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  60. 答:霍奇森,A . A . Forgor d Chandramohan et al .,“二期,随机研究尚DTPw-HBV / Hib-MenAC结合疫苗接种对婴儿在加纳北部,“《公共科学图书馆•综合》,3卷,不。5篇文章ID e2159 2008。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  61. a . Kerdpanich b . Warachit p Kosuwon et al .,“主要疫苗接种新的heptavalent DTPw-HBV / Hib -脑膜炎奈瑟氏菌血清组A和C结合疫苗耐受性良好,”国际传染病杂志》上,12卷,不。1,第97 - 88页,2008。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  62. j·c·托莱多,m·莫罗j . Ruiz-Contreras et al .,“小说的主要免疫免疫原性和不良反应结合b型流感嗜血杆菌、脑膜炎奈瑟菌血清组C-tetanus类毒素结合疫苗coadministered diphtheria-tetanus -非细胞pertussis-hepatitis B-inactivated脊髓灰质炎病毒疫苗在2、4和6个月,”儿科传染病杂志》上,26卷,不。1、1 - 7,2007页。视图:谷歌学术搜索
  63. e . t . Luman l·e·巴克·m·m·麦考利和c . Drews-Botsch”儿童免疫接种的及时性:具体由各州完成分析,“美国公共卫生杂志》上,卷95,不。8,1367 - 1374年,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  64. g . s .马歇尔·l·e·哈佩o . e . Lunacsek et al .,”结合使用的疫苗与提高覆盖率有关,”儿科传染病杂志》上,26卷,不。6,496 - 500年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  65. C .奥克兰,美国灰色,r .借et al .,“临床和免疫C脑膜炎球菌结合疫苗失败的风险因素在英国,”《传染病杂志》上的研究,卷194,不。12日,第1752 - 1745页,2006年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  66. m·e·拉姆齐j . McVernon n . j·安德鲁斯·t·希斯和m . p .松弛”评估流感嗜血杆菌b型疫苗有效性使用在英格兰和威尔士的筛查方法,”《传染病杂志》上的研究,卷188,不。4、481 - 485年,2003页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  67. j . Eskola j·沃德,r·达冈d·戈德布拉特f·泽普和c . a . Siegrist”联合疫苗接种流感嗜血杆菌b型共轭和三级白喉-破伤风-百日咳百日咳。”《柳叶刀》,卷354,不。9195年,第2068 - 2063页,1999年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  68. p . Habermehl g . Leroux-Roels r·桑格g . Machler和d . Boutriau”相结合流感嗜血杆菌b型和脑膜炎奈瑟氏菌血清组C (HibMenC)或血清组C和Y-tetanus类毒素共轭(HibMenCY)疫苗喷雾耐受良好且免疫原性当管理根据2,3,4个月的时间表与第四剂量在12 - 18个月大的时候,“人类疫苗》第六卷,没有。8日,1-13,2010页。视图:谷歌学术搜索
  69. d .速度,m .斯内普,美国Westcar et al .,“新组合流感嗜血杆菌B型和脑膜炎奈瑟氏菌主要免疫血清组C-tetanus类毒素结合疫苗的婴儿,“儿科传染病杂志》上,26卷,不。11日,第1059 - 1057页,2007年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  70. h·j·施密特,g . Maechler, p . Habermehl et al .,“初级预防接种后不良反应,免疫原性和免疫记忆的小说嗜血杆菌influenzae-Neisseria双球菌血清组C结合疫苗。”临床免疫学和诊断实验室,14卷,不。4、426 - 434年,2007页。视图:谷歌学术搜索
  71. m . Knuf l . Szenborn m·莫罗et al .,“经常使用儿童疫苗的免疫原性,当coadministered 10-valent肺炎球菌non-typeable流感嗜血杆菌蛋白D结合疫苗(PHiD-CV),“儿科传染病杂志》上,28卷,不。4,S97-S108, 2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  72. r . Booy p·里士满,t·诺兰et al .,“直接和长期的免疫原性的单一剂量的总和流感嗜血杆菌类型b -脑膜炎奈瑟氏菌血清组C-tetanus类毒素结合疫苗在影射12到18个月的幼儿时代,“儿科传染病杂志》上,30卷,不。4、340 - 342年,2011页。视图:谷歌学术搜索
  73. d .速度,m .斯内普,美国Westcar et al .,“小说结合Hib-MenC-TT glycoconjugate疫苗作为幼儿的升压剂:第三阶段开放随机对照试验,”儿童疾病档案,卷93,不。11日,第970 - 963页,2008年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  74. j·c·托莱多,m·莫罗j . m .美利奴et al .,“助推器的免疫原性和不良反应剂量的小说的总和流感嗜血杆菌类型b -脑膜炎奈瑟氏菌血清组C-tetanus类毒素结合疫苗给13个月大的幼儿抗体持久性31个月的年龄,”儿科传染病杂志》上,27卷,不。7,579 - 588年,2008页。视图:谷歌学术搜索
  75. a·卡蒙·m·米兰达·巴里et al .,“不良反应和免疫原性的总和流感嗜血杆菌类型B-meningococcal血清组C结合疫苗剂量升压coadministered与麻疹、腮腺炎和风疹疫苗。”儿科传染病杂志》上卷,29号3、269 - 271年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  76. a·哈塔米m·d·斯内普,t·约翰et al .,“升压剂后的免疫持久性流感嗜血杆菌类型B-meningococcal血清组C glycoconjugate疫苗:后续的随机对照试验”,儿科传染病杂志》上,30卷,不。3、197 - 202年,2011页。视图:谷歌学术搜索
  77. 佩雷特k . p ., a . p .冬天,大肠Kibwana et al .,“抗体持久性血清组C脑膜炎球菌结合疫苗接种后1999 - 2000年英国小学的孩子和响应一个助推器:4期临床试验,”临床感染疾病,50卷,不。12日,第1610 - 1601页,2010年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  78. h . r .借:安德鲁Findlow et al .,“抗体持久性动力学遵循政府的脑膜炎球菌血清组C和组合流感嗜血杆菌b型结合疫苗在英国健康婴儿影射单价脑膜炎球菌疫苗,血清组C”临床和疫苗免疫学,17卷,不。1,第159 - 154页,2010。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  79. j . Diez-Domingo m . v . Planelles Cantarino, j·m·鲍多Torrenti et al .,“随机、多中心、非盲的临床试验来评估C脑膜炎球菌疫苗的免疫原性助推器剂量对儿童年龄在14到18个月,”儿科传染病杂志》上卷,29号2、148 - 152年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  80. 威索基,j·c·托莱多d Grunert et al .,“10-valent肺炎球菌non-typeable的免疫原性流感嗜血杆菌蛋白D结合疫苗(PHiD-CV) coadministered时不同脑膜炎奈瑟氏菌血清组C共轭疫苗。”儿科传染病杂志》上,28卷,不。4,S77-S88, 2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  81. t·诺兰,s .兰伯特·d·罗伯特et al .,“小说的总和流感嗜血杆菌类型b -脑膜炎奈瑟氏菌血清型C和Y-tetanus-toxoid结合疫苗免疫原性,诱发免疫记忆当流行性流感减毒活疫苗DTPa-HBV-IPV和肺炎球菌结合疫苗对婴儿,”疫苗,25卷,不。51岁,8487 - 8499年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  82. c·d·马尔尚j·m·米勒·g·s·马歇尔et al .,“随机试验来评估的免疫原性和安全性流感嗜血杆菌B型和脑膜炎奈瑟氏菌在婴儿血清型C和Y-tetanus类毒素结合疫苗,”儿科传染病杂志》上卷,29号1、52、2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  83. g·s·马歇尔,c·d·马尔尚·m·布拉特et al .,“免疫反应和一年期抗体持久性之后第四个剂量的一部小说流感嗜血杆菌b型和脑膜炎奈瑟氏菌血清型C和Y-tetanus类毒素结合疫苗(hibmency)在12至15个月大的时候,“儿科传染病杂志》上卷,29号5,469 - 471年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  84. t·诺兰·里士满h·马歇尔et al .,”尚相结合的免疫原性和安全性流感嗜血杆菌类型b -脑膜炎奈瑟氏菌血清型C和Y -破伤风类毒素结合疫苗,”儿科传染病杂志》上,30卷,第196 - 190页,2011年。视图:谷歌学术搜索
  85. k·a·科比,g . s .马歇尔c·d·马尔尚et al .,”的免疫原性和安全性流感嗜血杆菌类型b -脑膜炎奈瑟菌在婴儿C / Y结合疫苗,”儿科,卷127,不。6,1375 - 1385年,2011页。视图:谷歌学术搜索
  86. l .Østergaard e . Lebacq j . Poolman g . Maechler和d . Boutriau“免疫原性、不良反应和持久性的A群脑膜炎球菌,C, w - 135和Y-tetanus类毒素疫苗配方候选人共轭(MenACWY-TT)在15 - 25岁的青少年,“疫苗,27卷,不。1,第168 - 161页,2009。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  87. m . Knuf d . Kieninger-Baum p Habermehl et al .,”一个剂量的免疫原性和安全剂量范围研究评估一个新的候选人脑膜炎球菌血清组A, C, w - 135 Y破伤风类毒素共轭(MenACWY-TT)疫苗接种第二年的生活和年幼的孩子,”疫苗,28卷,不。3、744 - 753年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  88. n . Bermal L.-M。黄,Dubey a . p . et al .,“安全性和免疫原性的四价脑膜炎球菌血清组a, C, w - 135和Y结合疫苗在青少年和成年人,”人类疫苗,7卷,不。2、239 - 247年,2011页。视图:谷歌学术搜索
  89. r·巴克斯特y Baine, k .恩索诉比安科,l·r·弗里德兰和j·m·米勒“免疫原性和安全性的临床实验的四价脑膜炎球菌ACWY破伤风类毒素结合疫苗在健康青少年和年轻人十到二十五岁,”儿科传染病杂志》上2011年,30卷,pp. e41-e48。视图:谷歌学术搜索
  90. t .安卓,A . Karvonen诉比安科·m·范德Wielen和j·米勒,“四价脑膜炎球菌血清组A、C、w - 135和Y结合疫苗是良好的耐受性和免疫原性与measles-mumps-rubella-varicella流行性流感减毒活疫苗疫苗在第二年的生活:一个开放的、随机对照试验,”疫苗卷,29号25日,第4284 - 4274页,2011年。视图:谷歌学术搜索
  91. m . Knuf A . Pantazi-Chatzikonstantinou美国Pfletschinger et al .,”一个临床实验的四价脑膜炎球菌血清型C w - 135和Y-tetanus类毒素结合疫苗流行性流感减毒活疫苗Infanrix Tm 六是免疫原性,于与一个可接受的安全性在12日至23日月大的孩子,”疫苗卷,29号25日,第4273 - 4264页,2011年。视图:谷歌学术搜索
  92. j . r . Lingappa n . Rosenstein e·r·泽尔k . a .茴鱼Schuchat,和b·a·珀金斯”监测脑膜炎球菌病和策略使用共轭脑膜炎球菌疫苗在美国,“疫苗,19卷,不。31日,第4575 - 4566页,2001年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  93. j . Diez-Domingo m . v . Planelles Cantarino, m . v . Ubeda Sansano et al .,“免疫反应和抗体持久性数据共轭察觉男人免疫接种后,”美国27日欧洲儿科传染病学会的年度会议2009年6月,布鲁塞尔,比利时,。视图:谷歌学术搜索
  94. h . Keyserling t .爸爸,k . Koranyi et al .,“安全、免疫原性和免疫记忆的一种新型脑膜炎球菌(组a、C、Y和w - 135)多糖白喉类毒素结合疫苗(MCV-4)健康的青少年,“儿科与青少年医学档案,卷159,不。10日,907 - 913年,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  95. 美国黑人,n . p . Klein j .沙l·比德尔a·卡斯滕和p . m .迟钝,“四价脑膜炎球菌glycoconjugate疫苗的免疫原性和耐受性在2 - 10岁的儿童,“疫苗,28卷,不。3、657 - 663年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索

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