药物流行病学研究的一般做法和药物配药数据比较：评估糖尿病患者使用钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂的尿路感染风险

摘要

出身背景。本研究比较了使用澳大利亚的全科医疗电子健康记录数据库MedicineInsight进行的一项研究的结果，以评估钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2）引起尿路感染的风险对于糖尿病，通过对国家药品福利计划数据中10%的随机样本进行相同的研究。方法.使用来自两个国家数据集的确定数据进行队列研究。在每个数据集中，在2012年1月至2015年9月期间，将SGLT2抑制剂的起始剂与二肽基肽酶4（DPP-4）抑制剂的起始剂进行比较。尿路感染（UTI）的风险在SGLT2和DPP-4开始后的六个月随访中进行评估。结果。SGLT2组有1977人，DPP-4组有1964人（MedicineInsight数据），SGLT2组有3120人，DPP-4组有12359人（10%PBS数据）。在这两个数据集中，与DPP-4组相比，SGLT2组患者发生UTI的风险没有显著增加（MedicineInsight:3.6%对4.9%；aHR=0.90，95%可信区间0.66-1.24；PBS:3.0%对3.9%；aHR=0.90，95%可信区间0.72-1.13，10%）。结论．将MedicineInsight数据与PBS国家药学数据进行比较，结果表明，对于具体的研究问题，结果具有高度的可比性。MedicineInsight是可用于药物流行病学研究的可靠数据来源。

1.介绍

2011年，澳大利亚政府卫生部资助NPS MedicineWise“建立和管理纵向全科医疗数据平台，以改进澳大利亚药品使用的上市后监测，并支持全科医疗的质量改进活动”[1.］.

NPS MedicineWise开始引入数据库（MedicineInsight）从2013年起，目标是建立一个包含电子健康记录的数据库，用于药品和设备的上市后监测。定期从澳大利亚500家全科医生的病历软件中提取纵向身份不明患者数据。3000多名全科医生（占澳大利亚所有全球定位系统的10%）[2.])参与该计划，数据代表超过480万患者[3.,4.]2015年占澳大利亚总人口的20%[5.］.MedicineInsight数据提供处方药物、病理结果和临床观察的信息，以及全科医生就诊的诊断/原因。对于所有的处方药，都要记录开处方的日期、类型、剂量、强度、数量、重复次数以及开处方的原因。这有可能是澳大利亚现有的药物流行病学研究和卫生服务研究数据集的重大进展，因为这些数据包括临床信息。

澳大利亚现有的数据集是行政健康索赔数据，即医疗保险福利表数据，这是关于执业医生出诊(无原因就诊)和所提供的诊断和病理服务(无临床数据)的国家索赔数据集，以及医药福利计划数据，其中包括所有澳大利亚居民的大多数健康状况的治疗国家计划下的所有补贴药品的记录。PBS数据是从社区药房、私人医院和大多数公立医院收集的。患者信息包括性别、年龄、受益状态(一般或优惠)和地理位置。处方信息包括供应日期、药品代码、治疗类别、通用名称、形式、配药数量和处方重复次数。自2012年年中以来，PBS数据代表了普通和优惠受益人配药记录的全部捕获。PBS数据集相对于MedicineInsight数据集的一个优势是处方药记录的频率。在澳大利亚，大多数慢性病药物的供应量为一个月的供应量，药剂师可再补充处方五次，总共提供6个月的供应量，大约每个月在数据集中有记录。通过比较，MedicineInsight数据中有原始处方的记录;因此，除非更换药品，否则大约每六个月出现一次记录。 Another difference between the two datasets is that the Pharmaceutical Benefits Scheme data include all 24 million persons in Australia, while MedicineInsight data involve a sample of patients based on GP practices volunteering to participate.

鉴于MedicineInsight数据包含健康记录，它有可能用于澳大利亚的健康结果研究和其他高级药物流行病学研究。数据库的数据来自自愿参与的全科医生。虽然参与的实践数量很大，导致患者数量很大，但该数据是否与澳大利亚其他数据集的结果一致尚不得而知。出于这个原因，我们选择使用MedicineInsight数据库对一项研究的结果进行三角化，这些结果使用相同的研究设计，但使用的是国家PBS数据集。我们选择使用国家PBS数据集进行比较，因为它代表了所有澳大利亚人(2400万人)的药品信息的完整捕获，因为所有澳大利亚人都通过国家药品福利计划获得药品。确定MedicineInsight和PBS数据集的比较性能将是有利的，因为它们在药物利用方面的数据收集方面是互补的，但它们的源数据本质上是不同的。因此，来自两个数据集的一致发现为观察性研究结果提供了更多的支持。在这项研究中，我们旨在比较使用澳大利亚全科实践电子健康记录数据库MedicineInsight进行的一项研究的结果，以评估糖尿病用钠葡萄糖共转运体2抑制剂的尿路感染风险[6.]通过在国家药品福利计划数据的10%随机样本中进行相同的研究。选择此示例，因为建立MedicineInsight数据收集的主要目的之一是改善澳大利亚药品的上市后监测。SGLT 2抑制剂接受风险管理t计划在澳大利亚治疗用品管理局批准其在澳大利亚上市时，监测其安全性，包括尿路感染的发生率。

2.材料和方法

2．1．研究人群

利用两个国家数据集进行了回顾性纵向研究。在这两个数据集中，所有在2013年1月1日至2015年9月1日期间开始使用SGLT2抑制剂的患者都得到了确认。采用了一种新的用户设计，包括首次使用SGLT2或DPP-4之前12个月有既往病史的所有患者。初始化定义为在过去12个月内没有任何SGLT2或DPP-4药物的记录。对于MedicineInsight数据，先前病史定义为在开始用药前12个月内至少看过一次全科医生，而对于PBS数据，之前病史定义为任何药物至少一次配药。所有同期启动二肽基肽酶4 (DPP-4)抑制剂的患者作为比较队列。SGLT2或DPP-4抑制剂的起始日期被认为是指标日期。在18个月内开始使用这两种产品的人被排除在外，以避免经期前后的重叠。

2.2.分析中包含的药物

澳大利亚有三种SGLT2抑制剂。解剖治疗化学（ATC）代码[2.用来识别他们。Dapagliflozin仅为10mg (ATC代码:A10BX09);Empagliflozin可提供10mg和25mg (ATC代码A10BX12);Canagliflozin分别为100mg或300mg (ATC代码A10BX11)。

萨克格列汀、西格列汀、利格列汀-维尔达格列汀、阿洛格列汀和利格列汀（作为单一药物产品或组合产品）是澳大利亚可用的二肽基肽酶4抑制剂。它们由ATC代码A10BH和A10BD07-A10BD11选择。

2．3.统计分析

我们利用MedicineInsight和10%PBS数据集调查了SGLT2抑制剂在启动时的强度、SGLT2指数前一年其他糖尿病药物的使用以及潜在相互作用药物的使用。血管紧张素转换酶（ACE）抑制剂、血管紧张素II受体阻滞剂（ARB），非甾体抗炎药（NSAIDs）和环路利尿剂可能与SGLT2抑制剂相互作用，并对其使用进行了分析[6.]。相互作用药物的同时使用被定义为在SGLT2或DPP 4抑制剂开始使用之前三个月或之后六个月内的处方记录。选择这段时间是因为PBS处方供应一个月，最多允许五次重复；因此，六个月是最短需要的时间需要查看处方数据集中的记录。

尿路感染(UTIs)的风险是主要的观察指标。对SGLT2和DPP-4启动后的6个月进行评估。对于MedicineInsight的数据，我们调查了泌尿道感染特异性药物(甲氧苄氨嘧啶、呋喃妥因、诺氟沙星)的处方，以及去看全科医生的原因，并使用明确的术语记录诊断/病情，以识别尿路感染。对于PBS数据，我们只调查了UTI特定药物(甲氧苄氨嘧啶、呋喃妥因、诺氟沙星)的配药，因为没有诊断或遇到信息可用。此外，我们对仅使用MedicineInsight数据中针对UTI的三种药物(即排除临床信息中识别出的UTI)的受试者进行了敏感性分析和UTI风险评估。

比较两个数据集中队列的人口学特征，包括平均年龄、性别、共病数和既往感染率。共病根据处方历史，使用Rx-Risk-V共病指数确定[7.].比例通过卡方检验进行比较，平均数通过学生t检验进行比较。

使用Kaplan-Meier方法确定随访期间从开始使用SGLT2或DPP-4到首次UTI的中位时间。在MedicineInsight数据中对患者的死亡和研究结束进行审查，并且在10%PBS数据中仅对研究结束进行审查，因为PBS数据集中没有死亡日期。使用Cox比例风险模型确定地雷危害比率。根据性别、年龄、共病和先前的UTI感染情况对模型进行调整。所有数据分析均使用SAS软件（美国北卡罗来纳州卡里SAS研究所V9.4版）进行。

该研究得到了NPS MedicineInsight数据管理委员会和澳大利亚政府公共服务部外部请求评估委员会的批准。

3.结果

在MedicineInsight数据中有1977人开始使用SGLT2抑制剂，在PBS数据中有3120人。在MedicineInsight数据中有1964名患者开始使用DPP-4，在PBS数据中有12359名患者开始使用DPP-4。各年龄组的人口统计资料见表1.．在这两个数据集中，SGLT2队列比DPP-4队列更年轻，有更多的共病。在MedicineInsight的数据中，既往尿路感染的比例略高，但这可能是因为除了处方信息之外，还可以获得诊断/遭遇信息，而处方信息占已确认的既往尿路感染的四分之一。

在这两个数据集中，dapagliflozin占了大多数SGLT2起始(表2.）.然而，在PBS数据中，canagliflozin在更高比例的人群中被启动(9% vs . MedicineInsight中的3%，卡方p<0.0001)。在两个数据集中，SGLT2抑制剂强度的使用是相似的。绝大部分SGLT2启动子有糖尿病治疗史(90%在MedicineInsight中，80%在PBS中)，相似比例的患者都有潜在的相互作用药物(见表)2.）.

在10%的PBS数据中，尿路感染后仅由用于尿路感染的药物(甲氧苄氨嘧啶、呋喃妥因、诺氟沙星)确定，而在MedicineInsight数据中，我们考虑了尿路感染药物(占所有病例的74%)和遇到尿路感染的诊断/原因(占所有病例的26%)。启动SGLT2后尿路感染的发生率较低:大多数UTI患者在启动SGLT2后6个月内只发生过一次尿路感染，发生在前12周(见表)3.）.

在这两个数据集中，与DPP-4引发剂相比，SGLT2引发剂的UTI风险没有增加（表1）4.):(一)MedicineInsight数据：3.6%对4.9%，调整后的危险比（aHR）=0.90，95%可信区间0.66-1.24；(2)10% PBS数据:3.0% vs 3.9%， aHR=0.90, 95% CI 0.72-1.13。

MedicineInsight数据的敏感性分析仅基于UTI特异性药物评估UTI风险，结果aHR=1.02，95%可信区间为0.77-1.65。

4.讨论

据我们所知，这项研究是第一次将MedicineInsight结果与另一个国家数据集进行比较。在这项研究中，我们比较了MedicineInsight关于2型糖尿病SGLT2抑制剂和感染风险的数据结果[6.结果由10%的PBS数据。我们调查了既往糖尿病治疗和相互作用药物的使用，以及与尿路感染风险相关的安全问题。我们在两个数据集中发现了非常相似的结果，SGLT2启动者有很高比例的糖尿病治疗经历，这与补贴要求一致，接受潜在相互作用药物的比例几乎相同，在SGLT2启动后发生UTI的风险比例非常相似，但不显著。MedicineInsight数据优于PBS数据，不仅提供处方药物信息，还提供遇到原因和诊断(如UTI诊断)的临床信息，以及病理/实验室结果(如HbA1c检测结果)和观察数据(如体重)。这可能解释了尿路感染前和尿路感染后比例的一些差异(在MedicineInsight中略高于PBS数据)，因为诊断/遭遇原因有助于识别额外的尿路感染患者。然而，在两组数据中，SGLT2启动后UTI风险的危险比非常相似，且不显著。对MedicineInsight数据进行敏感性分析，仅根据三种用于治疗尿路感染的药物评估尿路感染的风险，结果得出相似且不显著的危险比。

我们的结果与使用SGLT2抑制剂相关的UTI风险的现有证据一致。在12项随机安慰剂对照试验中，达格列flozin的UTI发生率没有显著增加(4.3% vs 3.7%， p=0.48) [8.]对糖尿病患者使用SGLT2抑制剂与胰岛素进行比较的荟萃分析发现，尿路感染的风险没有增加[9]14项随机对照试验的SGLT2抑制剂（添加到胰岛素中）和DPP-4抑制剂（添加到胰岛素中）之间的间接比较表明，SGLT2/胰岛素和DPP-4/胰岛素之间的UTI风险没有差异（RR=1.38，95%可信区间0.87-2.19，p=0.149）[10］.

这项研究的一个优势是直接比较了两个大型国家数据集的一些指标：一个代表500个一般做法、3000个全科医生和480万名患者；另一个数据是所有澳大利亚人的10%（250万人）。这两个数据集的局限性在于缺乏关于处方药是否实际服用的信息。MedicineInsight没有为访问多个GP诊所的患者提供链接信息，这可能导致患者失去随访。这可能表明对结果事件的潜在低估。虽然MedicineInsight数据提供了临床和诊断信息，允许识别所有UTI患者，但PBS数据不包括可能导致低估PBS人群中结果事件的诊断或遭遇信息。另一个限制是，基于PBS数据的分析没有对死亡进行审查，因为PBS数据集中没有这些数据。

尽管MedicineInsight的数据已经评估了生殖器感染的风险，但在PBS数据中不可能评估，因为真菌乳膏和药片通常不会得到PBS的补贴，而且数据中没有诊断或遭遇信息。这再次证实了MedicineInsight数据是一个更完整的医疗信息来源。

5.结论

将MedicineInsight数据与PBS国家制药数据进行比较，结果表明，对于具体的研究问题，结果具有高度的可比性。MedicineInsight是一个丰富的数据集，除了药物声明外，还提供临床和诊断信息以及观察和病理数据，这使其成为药物流行病学研究的宝贵数据来源。

缩写

王牌：	血管紧张素转换酶
仲裁委员会：	血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂
空中交通管制:	解剖化学治疗
DPP-4：	Dipeptidyl肽酶4
医生:	全科医生
非甾体抗炎药：	非甾体类抗炎药
PBS:	药品福利计划
SGLT2:	钠葡萄糖共转运体2
泌尿道感染:	尿路感染。

数据可用性

向对MedicineInsight数据感兴趣的第三方提供信息需要经过严格的正式批准流程，并由MedicineInsight独立外部数据治理委员会指导。该委员会包括全球医生、消费者权益倡导者、隐私专家和研究人员。

道德认同

PBS研究使用了已识别的数据，并符合1988年澳大利亚政府隐私法的原则，管理和发布数据。

披露

作者声明，NPS没有参与研究设计、分析和数据解释、手稿撰写以及提交发表的决定。

的利益冲突

作者声明没有利益冲突。

致谢

这项研究是南澳大利亚大学的作者的一部分。该研究的数据是由NPS医学提供的。

参考文献

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版权

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