缺铁患者的静脉治疗贫血：给药考虑因素

摘要

目标。为了给临床医生提供关于缺铁性贫血(IDA)患者的铁治疗剂量的循证指导，我们进行了一项研究，研究了比常规给药更高的静脉(IV)铁累积剂量的好处。方法。我们首先单独分析了5项临床研究，利用改良的甘佐尼公式平均所有患者的总缺铁量;然后我们同样分析了2个更大的临床研究。在第二项大型研究(研究7)中，我们还比较了累积剂量1500 mg羧麦芽糖铁(FCM)与1000 mg蔗糖铁(IS)的疗效和再处理需求。结果。对于研究6-7的患者，将平均铁缺陷计算为1-5和1392毫克的患者为1531毫克。患者的百分比撤退在第56天和第90天之间的IV铁（)1500年较低（5.6%） mg组，与1000组相比 mg组（11.1%）。结论。我们的数据表明，在大多数IDA患者中，静脉注射铁的总累积剂量1000毫克可能不足以补充铁，而1500毫克的剂量更接近这些患者的实际缺铁情况。

1.介绍

铁是人体必需的元素，维持铁的平衡是正常生理机能所必需的。失血是缺铁的一个主要原因，非常普遍(例如，有月经的女性和慢性隐匿性胃肠(GI)失血的患者)，需要适当的诊断和处理[1- - - - - -4].IDA的治疗管理主要集中于铁储备的补充[1- - - - - -4]。虽然没有炎症的缺铁患者可能对口服铁治疗有反应，但静脉注射铁对许多患者有益，包括那些有炎症(例如，由肾病、心力衰竭或风湿性疾病引起)的患者，不能耐受口服铁的患者，不接受口服铁治疗的患者[5- - - - - -8].即使在最好的情况下，口服铁剂也不能很好地耐受，患者往往因各种原因而不依从，包括不可忍受的副作用和需要每天多次服用[9]。此外，口服铁的吸收经常很差，可能导致患者反应不佳。

炎症性肠病(IBD)等贫血患者的hepcidin反应抑制胃肠道对口服铁的吸收[10]此外，hepcidin影响并发炎症患者的铁稳态（例如，抑制网状内皮系统的铁循环和骨髓固存）；这可能会限制口服和静脉补铁，并可能有助于解释为什么这些患者在经过多个疗程的治疗后仍然缺铁[6，10，11]。

癌症相关性贫血(CRA)有多种病因，包括化疗诱导的骨髓抑制、失血、功能性铁缺乏、肾脏疾病导致的红细胞生成素缺乏以及骨髓肿瘤累及等。CRA最常见的治疗方案包括铁疗法、促红细胞生成素(ESAs)和红细胞输血。安全性问题以及围绕ESA治疗CRA的限制和报销问题导致了次优治疗。许多人认为，根据现有证据，更常规地IV铁用于CRA和化疗诱导贫血(CIA)是合适的。此外，对于接受esa治疗的肿瘤患者，IV铁治疗比口服补充治疗效果更好[7，13- - - - - -19]。

表格1说明了可能需要静脉铁剂治疗的各种情况。

尽管在广泛的患者中有益效果，但IV铁的给药可能产生氧化应激和其他炎症变化，并且IV铁的风险益处概况继续在肾透析患者中​​进行评估[20.，21]，以及由于其他慢性疾病的贫血患者[22]。静脉注射铁制剂的长期影响需要在相关临床环境中作进一步研究，[23]异基因输血的长期有害影响也是如此[24- - - - - -26]。

目前在美国批准的IV铁制剂列于表中2［8，10，27- - - - - -36.]。从第一个引入的右旋糖酐铁产品开始，许多此类产品的推荐累积替代剂量约为1000 铁镁[29- - - - - -35.]。

患者体内总铁缺量可用Ganzoni公式计算(总铁剂量=[实际体重×(15-实际Hb)] × 2.4 +铁储量)[32.]。因为许多将此公式视为不方便，因此在临床实践中并不一致地使用[37.]。虽然使用Ganzoni公式是最好的选择剂量的最佳方法，但这是不切实际的，部分原因是产品标签状态特定的剂量方案。在典型的临床实践中，基于经批准的产品标签和局部方案更有效地选择剂量，并且仅在DEXFRUM（铁葡聚糖注射液，USP）和被感染（铁葡聚糖注射，USP）的处方信息中是一种重量和基于HB的表available to calculate a patient’s total iron requirement utilizing similar formula. There are also only a limited number of clinical practice guidelines regarding the use of a total cumulative repletion dose of IV iron in IDA patients, and, as mentioned above, the FDA-approved labeling for many IV iron products recommends a total cumulative dose of approximately 1000 mg. Currently, there is no consensus regarding the most appropriate iron deficit repletion dosing in patients with IDA, partly because the iron dosing selected for virtually all trials has been based largely on clinical judgment, clinical guidelines in nephrology, or best estimates from past results. In this retrospective study, we systematically explored the iron deficit in patients who received IV iron in clinical studies and examined the potential benefits (i.e., normalization of Hb and time to retreatment with IV iron) of a higher cumulative dose of IV iron than what is typically administered, with the goal of providing clinicians with practical, evidence-based guidance for determining iron dosing requirements in a wide range of patients with IDA.

2.材料和方法

在这项研究中，我们使用了以前临床试验中招募的相同人群[38.- - - - - -44.]。这些研究遵循美国联邦法规，并按照《赫尔辛基宣言》进行，最后的议定书和知情同意书由地方或国家机构审查委员会批准。这些研究的所有参与者都提供了书面知情同意书。患者记录/信息在分析前进行匿名和识别。

在研究1-5(概述如下)中，每个患者的铁缺乏症(mg)的初始计算和铁的给药剂量，是根据改进的Ganzoni公式:研究对象体重(kg ×[15电流Hb g/dL] × 2.4 + 500)，按照每个研究方案的规定。在这些研究中，Ganzoni配方已被修改，以帮助缓解在研究开始时转铁蛋白饱和(TSAT) >20%和铁蛋白>50 ng/mL的受试者中可能出现的铁超载。对这些受试者进行了保守估计，从配方中补充500毫克以补充铁储备并没有添加到总铁需求中。每个研究给随机患者IV铁(羧麦地那铁，FCM)作为总累积剂量，根据计算的铁缺乏。在分析每个研究时，我们使用相同的方法对每个患者的基线缺铁量进行分析，然后对患者的总缺铁量进行平均。这些临床研究检查了产后患者、严重子宫出血患者(HUB)、非透析依赖性慢性肾病(NDD-CKD)、胃肠道疾病和其他潜在疾病中的IDA。

以下是每个研究的简短描述:(1)IV铁（FCM）和口服铁（硫酸铁）在产后贫血患者中的安全性和功效的比较（)[38.]，NCT00396292．（2)静脉注射铁（FCM）和口服铁（硫酸亚铁）治疗HUB继发IDA的安全性和有效性比较()[39.]，NCT00395993．（3)静脉铁(FCM)与口服铁(硫酸亚铁)治疗产后患者的安全性和疗效比较()[40]，NCT00354484．（4）静脉注射铁（FCM）和标准医疗护理（口服和静脉注射铁）治疗各种病因IDA的安全性和耐受性比较()[41.]，NCT00703937.．（5）静脉铁(FCM)与右旋糖酐铁治疗不同病因IDA的安全性和耐受性比较()[42.]，NCT00704028．

在对研究1-5进行回顾后，两项较大的研究（6和7）利用了1500名志愿者 检查了四价镁铁（如方案中所述）。尽管修改后的甘佐尼配方是不是在确定这两项研究的剂量要求的方案中，我们确实在单独的回顾性研究中应用了这个公式来确定每个患者的基线铁缺乏症事后每项研究的分析。然后我们平均了所有患者的总缺铁量。此外，研究7比较了1500mg静脉滴注铁(作为FCM)和1000mg静脉滴注铁(作为蔗糖铁[IS])的安全性和有效性，以检查两种给药方案之间的任何潜在有效性或安全性差异。

研究6和7的简短总结如下:（6)将1500mg IV铁（FCM）与口服铁和IV铁标准（SOC）治疗（SOC）治疗（SOC）治疗（SOC）治疗的患者（SOC）的患者（SOC）患者（SOC）的患者（SOM）治疗（SOC）的患者（SOC）对口头造成不满意的反应，或被视为口服的不恰当铁 [43.]，NCT00982007．(7）1500名受试者的安全性和有效性比较 mg（FCM）至1000 IDA和NDD-CKD患者静脉注射铁镁（IS）[44.]，NCT00981045．

统计分析。在每项临床研究中，计算随机接受静脉注射铁的所有受试者的基线铁缺乏[42.]，计算所有受试者的铁缺乏，作为对照（右旋糖酐铁）还根据改良的甘佐尼公式给药，并用描述性统计进行总结。对于研究6和7中进行的缺铁计算，包括安全人群中的所有受试者。对缺铁进行平均，并产生标准偏差。

对于学习7，安全人群由所有接受剂量随机治疗的受试者组成。用于评估所有疗效终点的意图（ITT）群体由来自入场至少1剂随机研究药物的安全群体的所有受试者组成，并且至少有1个划分的截止部分HB评估。根据收到的实际治疗分析治疗分配。通过点估计和95％CI评估研究7中的时间变量的1500mg和1000mg的差异，用于从Cox比例危险模型计算的危险比。使用Cox比例危害模型进行治疗分差，作为固定因子。此外，处理差异的值由log-rank检验提供。时间到事件的变量被描述为Kaplan-Meier曲线。

所有统计检验均为阴性事后无需调整多次比较的I类错误。

结果

在7个被引用的试验中，患者的平均总缺铁量汇总在表中3.和4．在最初的5个临床试验中，总的平均总缺铁量为1531 mg3.)．在研究6和7中的每个队列中患者的总铁要求总结在表中4．在研究6中，计算出的平均缺铁量(队列1和2)为1496 mg。在第7项研究中，无论是1500毫克还是1000毫克的患者，平均缺铁量为1352毫克。总的来说，临床研究6和7的平均总缺铁量为1392毫克。

在研究7中，研究参与者随机地接受两个750mg的IV铁（FCM）7天，或者在14天内施用高达5个输注的200mg。初级疗效终点是从基线到最高报告的HB的Hb的平均变化（从基线到第56天）。患者随访于第120天。在1500mg组中接收的铁的平均总剂量为1464mg，在1000mg组中为963mg。对于1500mg基团的平均基线HB值为10.31g / dl，10.32g / dl为1000mg组。

在本研究中，1500mg组整体血红蛋白的平均增加为1.13 g/dL, 1000mg组为0.92 g/dL (95% CI, 0.13-0.28)，满足1500mg至1000mg非劣等的预定终点。此外，95%可信区间(不包括0)证明，1500mg在增加Hb方面优于1000mg。

1500mg组中撤退在第56 - 90天静脉注射铁(安全人群)显著()， 71/1276(5.6%)低于1000 mg组需要再治疗的142/1285 (11.1%)5).图1显示从第56天到额外静脉注射铁的时间，比较1500毫克和1000毫克。

事后Hb>12例分析 治疗结束时（第56天）的g/dL和首次Hb>11的时间 g/dL和>12 g/dL和Hb增加≥1. g/dL。血红蛋白>12的患者比例 治疗结束时（从基线检查到第56天），1500名受试者的g/dL为265/1249 mg组（24.4%）和169/1244/1000组 mg组（15.6%），（表6)．

接受1500例治疗的患者 静脉注射镁铁也更有可能达到Hb>11 g/dL，血红蛋白>12 g/dL，或Hb增加≥1. g/dL与接收1000 mg（表1）7)．

此外，到第一次Hb的时间>11 g/dL和>12 g/dL和to-Hb增加≥1. 在统计上，1500名受试者的g/dL均显著缩短 mg组比为1000 mg组(，和，resp。）。数字2对Hb >12 g/dL进行Kaplan-Meier分析。

总累积剂量具有与1000mg相似的安全性曲线，证明可以施用50％的铁，同时保持与[的安全性相当的安全性曲线相当44.]。

4.讨论

在美国，为IDA的治疗提供累积剂量约为1000毫克的静脉滴注铁(分剂量)已成为一种常见做法。这在很大程度上是由于静脉注射铁在肾脏学中的应用。最初于1996年制定的肾病结果质量倡议(KDOQI)和最近的肾病:改善全球结果(KDIGO)实践指南都提供了利用IV铁治疗IDA的建议。在为制定指南而审查的随机对照试验中，使用了累积剂量为1000 mg的IV铁[45.，46.]。虽然这已经成为各种病因的缺铁的标准治疗剂量的丰富的安全性和有效性的数据,它可能无法提供充满足以缓解铁铁的缺乏状态,从而迫使再处理或创建开始反应的可能性。

尽管有这些建议，但在许多临床情况下，静脉注射铁治疗IDA并不局限于累积剂量1000 mg。例如，在肿瘤患者中，国家综合癌症网络(NCCN)指出，如果计算的剂量超过1000毫克，如果Hb反应不足，则可在4周后给予剩余剂量[47.]。

此外，在两项随机对照试验中，肿瘤患者静脉补充铁，每周剂量为100 mg，共给药3000 mg铁[48.]。在另一项前瞻性、随机、对照试验中，化疗相关性贫血患者接受了从1000到3000 mg的静脉铁累积剂量[7]。

此外，炎症性肠病(IBD) IDA的管理指南推荐静脉注射铁作为首选的给药途径，并指出，贫血性IBD患者很少出现总铁缺乏低于1000 mg的情况。这些指南建议使用Ganzoni公式来估计铁替代需求，在对照试验中，最高3600毫克的蔗糖铁已被安全使用(最高TSAT >50%) [49.]。Gozzard在2011年的评论[50.]进一步强调了许多需要静脉注射铁剂量超过1000累积剂量的临床情况 毫克。与国际IBD指南中报告的证据一致，该文章指出累积剂量高达3600 在这些患者中，静脉注射毫克铁可能是安全的。该综述还表明，在该患者群体中，较高剂量的静脉注射铁可以克服与hepcidin阻断相关的铁吸收障碍。在另一项对患有胃肠道疾病的IDA患者进行的II/III期多剂量研究中，平均总累积剂量为1800 静脉注射镁铁[51.]。临床证据也表明,铁的需求可能需要1000到1500毫克或更高NDD-CKD患者铁蛋白和Hb水平达到目标,可能需要1600毫克的产科病人,并可能需要多达2000毫克沉重的或不正常的月经出血患者(50.]。

为了帮助确定这些高剂量给药的最佳方法，必须注意肠外铁产品的降解动力学，因此安全性与铁络合物的分子量和稳定性直接相关[52.- - - - - -56.]。

Complexes can be generally classified as labile or robust (kinetic variability, i.e., how fast the ligands coordinated to the iron can be exchanged) and weak or strong (thermodynamic variability, i.e., how strongly the ligands are bound to the iron and thus how much energy is required to dissociate a ligand from the iron) or any intermediate state [52.]。每个配合物的反应活性与其分子量成反比;较大的配合物不太容易释放大量的不稳定铁或直接与转铁蛋白反应[53.，54.]。I型复合物，如铁右旋糖聚糖制备物(INFeD Dexferrum)或FCM (Injectafer)具有高分子量和高结构同质性，因此可通过巨噬细胞内吞作用将铁从复合物传递到转铁蛋白，并随后控制输出[52.，55.]。它们还以非离子型多核氢氧化铁(III)的形式与铁紧密结合，不会向血液中释放大量的铁离子。这种复合物可以静脉给药，即使在高剂量给药时，在临床上也具有良好的耐受性。对于不太稳定的铁配合物，单次最大剂量显著降低，给药时间显著延长[54.，56.]。

FCM是一种稳定的I型多核铁(III)氢氧化碳水化合物，可防止在is中观察到的铁向血清铁蛋白的部分释放，允许给药高剂量，因为这种铁只能通过网状内皮处理获得[37.，57.，58.].FCM可作为单一药物进行管理 通过7.5分钟的缓慢静脉推注或至少15分钟的静脉输注给药mg。第二次剂量至少在7天后给予，建议累积剂量为1500 镁铁[36.]。使用高剂量可减少输液次数，与多次给药相比，有可能降低成本[59.- - - - - -62.]。

在我们的研究中，使用改良的甘佐尼公式计算5项涉及FCM的临床研究中患者的总铁缺乏量。在对每项研究进行单独分析后，我们发现这些试验中的总平均铁缺乏量为1531 mg，表明患有各种病因的IDA的患者可能受益于较高的静脉注射铁累积剂量，而不是临床实践中通常使用的大多数现有静脉注射铁制剂。

使用相同的修改的Ganzoni公式，我们还计算了总铁缺陷事后对2项大型研究（6和7）的分析涉及继发于多种基础疾病（包括HUB、胃肠道疾病和CKD）的IDA患者。在研究6中，计算出的平均缺铁量为1496 mg.在研究7中，服用1500或1500毫克的患者计算出的平均缺铁量 四价镁铁，如FCM，或1000 IS的毫克数为1352 较低的数字可能是由于CKD人群中较高的基线铁蛋白和TSAT值，因为29%的患者没有500毫克 当使用改良的Ganzoni公式计算时，铁储量的mg包括在他们的缺铁量中。总体而言，研究6和7中患者的平均计算缺铁量为1392 毫克。

来自研究7的数据强化了静脉注射高剂量铁的益处，从而显著减少了接受总累积剂量为1500的患者 在随访期间（第56-90天），与接受1000毫克总累积剂量的患者相比，需要静脉注射铁 此外，接受1500毫克 mg的铁达到了他们的第一个血红蛋白>11 g/dL和>12 g/dL和a≥1. g Hb的增加速度比接受1000的人快 这一发现表明患者服用1000毫克 与服用1500毫克的人相比，服用1500毫克的人可能没有摄入足量的铁 mg.研究6由于混杂因素（即样本量小和缺乏一致的对照剂量）而没有进行类似的分析。尽管该研究队列D（IV SoC）中的患者具有最高的平均计算铁缺乏（1703 奇怪的是，他们平均摄入的铁量只有812毫克 mg.接受静脉SoC治疗的患者的缺陷和治疗之间的差异可能部分是由于研究期间研究人员可获得的与静脉SoC剂量相关的便利因素，以及缺乏确定铁剂量要求的实用指南。

在一项比较Ganzoni计算剂量和简化剂量方案的研究中，发现简化剂量的依从性更高，并导致更好的疗效结果[59.]。因此，欧洲的医疗标准已经从甘佐尼计算转向了简单的剂量方案。在美国，大多数静脉注射铁都有一个简单的给药方案，而且Ganzoni配方并不经常使用，我们的研究表明，最常使用的简化给药方案可能不能完全满足大多数患者的铁储备。

虽然我们的研究结果表明，大于1000毫克的总累积剂量的IV铁可能适用于许多IDA患者（我们意识到没有类似的公布分析），但有一些局限性需要考虑。我们的分析部分本质上是回顾性，并且需要进一步的预期研究来建立这些较高总累积剂量的IV铁的长期疗效和安全性。从研究7分析的人口仅限于CKD的患者。IDA的其他病因可能与IV铁有关不同的反应。此外，大多数评估Ganzoni公式的研究包括因各种疾病状态而导致IDA的患者。Also while, to the author’s knowledge significant efficacy differences between similar cumulative doses of the various IV iron products have not been demonstrated, a future prospective study comparing various doses of the same product in a homogenous patient population would remove any product or population related bias that may have occurred in our study. It may be beneficial to observe whether higher or lower total cumulative doses of the same IV iron are more efficacious for patients with specific IDA etiologies.

5.结论

我们的研究表明，对于大多数IDA患者来说，静脉注射铁的总累积剂量1000 mg可能不足以补充铁，而1500 mg的剂量更接近这些患者的实际缺铁情况。此外，1500mg铁导致更快、更强劲的Hb反应，允许更多患者达到目标Hb水平，与1000 mg铁相比，额外静脉注射铁治疗需要更长的平均时间。我们的分析和文献综述表明，在许多IDA患者中，1500mg静脉滴注铁比常用的1000mg静脉滴注铁更适合补铁。需要进一步研究以确定不同患者群体的适当剂量要求。

利益冲突

Lawrence Tim Goodnough是Luitpold制药公司的顾问。Jennifer Myers是Luitpold Pharmaceuticals, Inc.的雇员。Todd A. Koch是Luitpold Pharmaceuticals, Inc.的雇员。

致谢

作者要感谢博士David Morris在论文准备过程中的统计投入，感谢Andy He, PharmD的出版管理，感谢Aesculapius Consulting, Inc.的编辑服务。

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