大鼠骨改建的生理病理学研究-地中海贫血

摘要

β-重型地中海贫血(βTM）或Cooley贫血的特征是显著减少或缺乏β-珠蛋白链，可引起重要的病理后果，包括溶血性贫血、红细胞生成改变和骨髓过度刺激。骨改变的发病机制βTM尚不完全清楚。然而，在研究中发现，由于骨吸收增加和成骨细胞活性抑制而导致的骨矿物质转换不平衡βTM的病人。骨代谢的异常调节可能与激素和遗传因素、铁超载和铁螯合治疗、营养不足和体力活动水平下降有关。在这里，我们回顾了骨异常的生理病理的最新发现βTM。临床表现及影像学特征β还讨论了TM相关的骨改变。

1.导言

β-库利和李首先描述了地中海贫血[1]，包括一组遗传性、常染色体、隐性和血液学疾病，其特征是合成减少或缺失β-珠蛋白链。成熟血红蛋白（Hb）分子是由两个分子组成的四聚体α球蛋白和两个β-珠蛋白链，以及血红素修复组。β-珠蛋白的合成由位于每个11号染色体上的一个基因控制[2］．缺陷通常是继发于点突变，很少是缺失的结果[2].在β地中海贫血,β-珠蛋白链的产生范围从接近正常到完全缺失，导致不同程度的过剩α-珠蛋白链与疾病严重程度[2］．β-地中海贫血性状(轻微)，由杂合子引起β-地中海贫血，临床无症状，表现为微细胞增多和轻度贫血。β-地中海中层贫血包括一组临床和基因典型的异质性疾病，其严重程度从无症状带菌者状态到严重的输血依赖疾病不等。β-重型地中海贫血(β或Cooley贫血的特征是严重减少或缺乏的合成β-来自两个基因的珠蛋白链，症状和体征从大约六个月大开始（腹部肿胀、生长迟缓、易怒、黄疸、苍白、骨骼异常和脾肿大）[2］．

在βTM，合成的缺陷β锁链，还有多余α导致溶血性贫血、红细胞生成改变、红细胞存活率降低和骨髓过度刺激[1- - - - - -4]病人需要输血来纠正贫血，需要铁螯合疗法来控制铁超载[1- - - - - -4］．贫血、体铁过剩和铁螯合治疗可导致内分泌失调(如糖尿病、性腺功能减退、甲状腺功能减退、甲状旁腺功能减退、垂体功能减退和艾迪生病)、生长迟缓、肝和心力衰竭以及脾肿大。后者可使贫血恶化，偶尔导致血小板减少和中性粒细胞减少，从而增加感染和止血障碍的风险[2- - - - - -5］．心力衰竭是心脏病患者死亡的主要原因βTM (3.，6］．

2.流行病学

艾滋病在世界范围内的流行α- - -β-地中海贫血性状为1.7% [4].男性和女性同样受到影响。地中海贫血的发病率为每10000活产4.4例[4］．β-地中海贫血的各种表现在地中海地区、非洲和东南亚更为常见。

3.骨改变的发病机制β-地中海贫血

骨改变的发病机制βTM患者尚未完全了解[7].尽管血液病及其并发症的治疗有所改善，β-地中海贫血患者表现出骨矿物质转换的不平衡，骨吸收率增加，成骨细胞活性受到抑制，导致腰椎骨矿物质密度（BMD）降低更为明显[8，9］．骨异常的发病机制βTM将在以下小节中讨论。

3．1.成骨细胞活性受损

Mahachoklertwattana等人[7，10]报道了儿童和青少年的生长迟缓和骨龄延迟，骨密度降低(特别是腰椎)，血清IGF-I水平低βTM。在这些患者中，骨组织形态测量显示骨样厚度增加，骨样成熟和矿化延迟，表明骨基质成熟受损和矿化缺陷[7].在addition, iron depots were detected along mineralization fronts and osteoid surfaces, while focal-thickened osteoid seams were found together with iron deposits. Dynamic bone formation studies revealed reduced bone formation rates. These findings indicate that delayed bone maturation and focal osteomalacia contribute to the pathogenesis of bone disease in suboptimally blood-transfusedβTM患者铁超载。骨中的铁储存和低循环IGF-I水平可能部分导致骨骼异常[7］．

Morabito等人[11]表明βTM患者表现出不平衡的骨转换，其特征是骨吸收率提高(表现为高水平的吡啶交联)和新形成期降低(表现为低水平的骨钙素，一种成骨细胞来源的蛋白)[11]沃斯卡里杜博士及其同事[12发现血清Dickkopf-1 (Dkk1)水平升高，Dkk1是一种可溶性无翅型(Wnt)信号传导抑制剂，以及硬化蛋白[13， Wnt抑制剂，骨细胞特异性表达βTM的病人。Dkk1和硬化蛋白循环水平升高与腰椎和桡骨远端骨密度降低、骨吸收增加和骨形成标志物减少相关。这些发现表明，在地中海贫血和骨质疏松患者中，Wnt信号中断导致成骨细胞失调。因此，sclerostin和Dkk-1已被提出作为治疗地中海贫血性骨质疏松患者的潜在靶点[13］．

3.2破骨细胞活性异常

除了成骨细胞活性的损伤，这被认为是骨质减少/骨质疏松症的主要原因βTM，破骨细胞活化增强也是一个促进因素[14］．这为使用双磷酸盐提供了基本原理，它是破骨细胞功能的有力抑制剂，用于治疗βTM-induced骨质疏松症(15］．

在骨循环中增加的前吸收细胞因子水平和骨转换的改变之间已经被检测到βTM患者(16]核因子-κB（RANK）/RANK配体（RANKL）/骨保护素（OPG）途径的受体激活剂最近被认为是破骨细胞增殖和激活的最终主导介质[9］．在地中海贫血患者中，OPG/RANKL系统也是骨代谢的重要旁分泌介质。事实上，在RANKL循环水平较高的情况下，这些患者的血浆OPG水平没有差异，因此OPG/RANKL比率较低，破骨细胞活性增加[16］．尿液中吡啶交联水平(一种骨吸收的标志)较高βTM患者与对照组相比，与血浆RANKL水平呈正相关，表明OPG/RANKL系统在骨异常的发生中起着中心作用βTM。提示OPG/RANKL通路可能参与了性激素的骨骼作用βTM患者血清RANKL水平与性激素之间存在负相关[16］．因此，提高患者对激素替代治疗的依从性可以纠正OPG/RANKL系统的改变，有可能使骨转换正常化。此外，由于骨吸收的程度取决于Hb水平和性腺功能减退的严重程度，适当的激素替代治疗和每年监测骨骼状况可能对年轻人有益βTM患者(17］．

Hb和RANKL水平之间以及促红细胞生成素和OPG/RANKL比率之间的负相关也表明，骨髓扩张可能通过RANKL水平的提高而增加骨吸收。事实上，贫血通过持续刺激促红细胞生成素的合成从而决定骨髓增生，可能会增加骨吸收通过增强RNAKL水平进行再吸收[11].在addition, the expansion of bone marrow can cause mechanical interruption of bone, cortical thinning, bone distortion, and increased fragility [14］．

3．3.荷尔蒙因素

激素异常，包括糖尿病，甲状腺/甲状旁腺功能障碍和性腺功能减退，被认为是骨转换改变的基础βTM (14].在femaleβ在TM患者中，低雌激素和黄体酮水平会增强破骨细胞活性并减少骨形成，而在男性中，低睾酮水平会降低其对成骨细胞增殖和分化的刺激作用[14]此外，GH-IGF-1轴的不足导致成骨细胞增殖和骨基质形成受损，同时增加破骨细胞的激活[14］．

3.4.遗传因素

遗传因素已被证明在儿童骨质减少/骨质疏松症的发病机制中发挥作用βTM患者(14］．例如，在COLIA1转录因子Sp1识别位点的调控区域G→T或TT多态性与骨质疏松症的存在有关[18］．Sp1多态性在女性中更常见，但不是特定于任何种族群体。在β与女性患者相比，TM男性患者Sp1突变的存在与脊柱和髋关节更严重的骨质疏松症相关[18].在addition, maleβ多态Sp1位点杂合子或纯合子的TM患者骨密度低于女性，双膦酸盐治疗对脊柱骨质疏松无改善[18］．另一项研究在意大利的样本中显示Sp1多态性与椎体骨质疏松之间存在一致的关联βTM患者，提示Sp1位点的基因分型可能对鉴别有骨质疏松和骨折风险的地中海贫血患者具有临床价值[19］．

外显子2（FokI）和内含子8（BsmI）处的维生素D受体（VDR）多态性可能参与确定患者股骨颈（FBMD）和腰椎（LBMD）的身高和骨密度βTM患者(20.].在deed, significantly shorter stature and lower LBMD and FBMD were observed in patients harboring the CC VDR genotype, while significant shorter height and lower LBMD have been reported in prepubertal and pubertal female patients with the BB VDR genotype [20.］．

3.5.铁超载和铁螯合疗法

铁超载损害类骨成熟，抑制局部矿化，导致局灶性骨软化[14]此外，铁在羟基磷灰石钙中的掺入会影响晶体的生长，导致矿化缺陷[14］．

脱铁胺是最常用的铁螯合剂，可抑制DNA合成、成骨细胞和成纤维细胞增殖、成骨细胞前体分化和胶原形成，同时促进成骨细胞凋亡[14］．

3.6。杂集

营养不足是常见的β并可能导致骨异常。特别是维生素C缺乏会导致成骨细胞活化受损和胶原蛋白合成减少。维生素D水平低与钙/磷酸盐稳态改变、成骨细胞活性降低和骨吸收率增加有关[14］．最后，由于疾病并发症和/或过度保护而导致的体力活动水平下降，对骨转换产生负面影响，导致骨形成减少和骨吸收增强[14］．

4.临床特征

骨髓扩张和髓外造血可导致典型的颅骨和面骨增大，表现为蒙古样外观，正如Cooley最初描述的那样[1，3.］．新型输血方案和早期铁螯合治疗提高了患者的生存率βTM患者(21]，并取代了之前描述的显著骨异常[1]然而，骨量减少和严重骨质疏松症的后遗症是该病发病的主要原因βTM患者(14，22]事实上，这些患者的骨质疏松症患病率高达50%，男性患病率更高[23，24］．

在β对于TM患者，骨折的发生率在38%到41%之间，超过50%的患者因跌倒而发生骨折[14，25］．骨折多发生在上肢，10%的病例发生脊柱、髋关节和骨盆骨折[14，25].由于骨骼的高度脆弱性β对于TM患者，长骨骨折，尤其是涉及股骨的骨折，应视为病理性骨折，需要使用髓内钉固定整个骨骼[26］．

βTM患者还可能发展为所谓的地中海贫血骨关节病，这是一种不同严重程度的非糜烂性血清阴性骨关节病，其特征是软组织肿胀和疼痛，通常局限于踝关节[27］．其他较为常见的骨骼异常βTM患者包括由于骨骺线过早融合导致的下肢和上肢长度差异[28]、四肢轴向偏移、骨软骨病、身材矮小[14，29，30.].脊柱受累频繁，可表现为脊柱畸形（如脊柱侧凸、后凸）、脊椎塌陷、脊髓压迫或椎间盘退变[9，31- - - - - -35］．

5.辐射特性

在βTM患者中，最明显的影像学改变是由骨髓增生引起的[36］．这种异常包括骨皮质变薄和骨内间隙变宽，通常见于手部，但也见于骨盆和肋骨[36］．髓外造血组织有时生长在骨膜下面，在手、脚、胫骨、腓骨、膝关节、桡骨和尺骨形成扇形皮质边缘。在其他病例中，骨髓外造血组织可出现大的胸椎内肿块，模拟椎旁肿瘤。在颅骨中，颅骨会显著增厚，面骨过度生长会阻碍鼻窦气化[36］．

6.结论

老年人的骨骼变化很频繁βTM患者和发生的后果是血液学障碍及其并发症，以及铁超载，铁螯合治疗，营养不足，和久坐。骨质疏松后遗症，特别是椎体和长骨骨折，是这些患者发病的主要原因。更好地理解骨异常的发病机制β需要TM来发展靶向治疗。到目前为止，早期发现骨质疏松症和最终采用双磷酸盐治疗是降低骨骼并发症发生率和严重程度的最有效策略。新一代铁螯合剂的使用可避免脱铁胺对骨代谢的负面影响。最后，应该确认和纠正营养和荷尔蒙缺陷并参与体育训练计划βTM可降低骨质疏松症的发生率，提高整体骨强度。

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