健康相关的生活质量、治疗满意度,坚持和毅力β地中海贫血、骨髓增生异常综合征患者铁过载接收Deferasirox:史诗的临床试验的结果

文摘

治疗铁过载使用去铁胺(柴油)与患者的健康相关生活质量显著赤字(HRQOL)和较低的治疗满意度。本文提出了patient-reported HRQOL,满意度、依从性和持久性的数据β地中海贫血()和骨髓增生异常综合征(MDS)患者()患者参与的评估病人的铁螯合Exjade (EPIC)研究(NCT00171821);大规模的1年期,阶段希望研究调查的有效性和安全性,每日一次口服铁螯合剂,deferasirox。HRQOL和满意度、依从性和持久性铁螯合疗法(ICT)数据收集研究使用医疗结果的短基线和结束36-item健康调查(SF-36v2)和满意ICT问卷(SICT)。与标准相比,β地中海贫血和MDS患者在基线报告SF-36领域的得分越低。低水平的治疗满意度、依从性和持久性也被观察到。HRQOL改善deferasirox治疗后,尤其是β地中海贫血患者。此外,病人报告deferasirox高水平的满意度研究和更大的ICT坚持末,和不懈的努力。结果表明deferasirox改善HRQOL、治疗满意度,与ICT依从性和持久性β地中海贫血和MDS患者。改善这种结果是一个重要的长期目标患者铁过载。

1。介绍

常规输血等血液学的条件的管理是必不可少的β地中海贫血主要和骨髓增生异常综合征(MDS)。结果,然而,这些条件患者容易transfusion-dependent铁过载的发展(血铁质或二级铁过载)。在缺乏自然产生的生理机制清除体内过剩的铁,终身治疗,坚持铁螯合疗法(ICT)是必要的,以防止可能导致的发病率和死亡率是否允许多余的铁积累(1,2]。

去铁胺(柴油),最常见的是由持续皮下输注超过8到12小时一天,是最古老的形式的ICT transfusion-dependent障碍患者使用。先前的研究,尽管小样本大小,表明显著赤字患者健康相关生活质量(HRQOL)柴油治疗transfusion-dependent铁过载,而值与规范的人群(3,4]。特别是,柴油方案和副作用的耗时的性质与这种形式的ICT(包括本地站点反应)(5- - - - - -7)可以在很多方面产生不利影响病人的生命,包括工作;社会活动;性生活;睡眠;心理健康(8]。因此,病人满意度柴油治疗方案较低,依从性不佳(患者中普遍存在3,4]。改善ICT管理方便和耐受性预计将提高病人的满意度和ICT HRQOL,促进坚持ICT方案和可能减少铁overload-related发病率、死亡率和相关医疗费用(1,9,10]。

Deferasirox (Exjade)是一种口服ICT在2005年首次批准和最广泛的规定ICT今天11]。Deferasirox已被证明是一个有效的和一般耐受良好治疗铁过载的治疗β地中海贫血和MDS患者(12,13]。发现随机控制试验对比结果患者铁过载使用deferasirox或柴油也建议治疗的优越性deferasirox治疗满意度和依从性(14,15]。然而,进一步的研究使用验证patient-reported结果(PRO)措施是必要的为了更好地理解deferasirox /柴油的一个额外好处就是减少HRQOL负担和改善治疗满意度、患者的依从性和持久性transfusion-dependent铁过载。目前的工作旨在满足这些需求的提出和讨论职业评估的结果病人的铁螯合Exjade (EPIC)研究(NCT00171821),大规模前瞻性研究旨在调查deferasirox在患者的疗效和安全性诊断出患有transfusion-dependent铁过载(12,13]。

2。方法

2.1。研究设计

史诗研究是前瞻性的,1、多中心、非盲阶段希望审判由136名调查人员在23个国家(12,13]。专业内substudy史诗进行了试验评估自我HRQOL和治疗满意度、患者的依从性和持久性transfusion-dependent铁过载。可用性的基础上验证问卷翻译,专业substudy包括参与研究地点在澳大利亚、比利时、法国、德国、希腊、意大利、荷兰和英国。研究结果公布在这里特别关注数据从成人患者(≥16岁)β地中海贫血和MDS。基于潜在疾病的内在差异和病人资料,研究发现患者β地中海贫血和MDS另行报告。值得注意的是,然而,专业数据也来自各种各样的其他transfusion-dependent障碍患者(包括镰状细胞病、再生障碍性贫血和其他罕见贫血)但样本大小被认为太小了(可评价的分析)作为单独的子组。

按照史诗试验选择标准,所有患者进入本研究需要摘要与铁过载,明显的血清铁蛋白水平≥1000 ng / mL或地方政府投资公司> 2毫克铁/ g dw,由R2-Magnetic磁共振成像(MRI) (12,13]。病人不适合参与临床研究从临床的角度(例如,存在系统性疾病从而防止病人在接受治疗)或实用的角度(例如,历史不符合医疗方案)被排除在研究之外。评估HRQOL和满意度、依从性和持久性,ICT收集基线和研究结束时(EOS);52周或早期研究时停用),在适当的地方,使用医疗结果的短小精悍的36-item健康调查(SF-36v2)和满意ICT问卷(SICT)。问卷提供给病人各自的母语国家的病人登记。问卷都是语言使用的验证各自的国家,确保问卷的跨文化对等和启用收集的数据来自不同国家要考虑single-pooled数据集。

2.2。道德

史诗研究符合赫尔辛基宣言;国际协调会议(ICH)三方良好的临床实践指南1996;规则的医药产品在欧洲共同体(91/507 / EEC指令);美国联邦法规21代码处理临床研究。书面知情同意获得参与职业substudy之前所有的病人。

2.3。箴措施

2.3.1。医疗结果的短小精悍的36-Item健康调查(SF-36v2)

SF-36v2是自报问卷包括一般HRQOL 36-items测量8个维度:物理功能(10项),角色限制由于身体健康问题(4项),身体上的疼痛(2项)、一般健康观念(5项)、活力(4项),社会功能(2项),角色限制由于情绪问题(3项),和一般心理健康(5项)。除了为个人维度得分,两个总结分数评估身心健康和幸福也可以计算维度:物理组件(pc)评分和精神组件总结总结(MCS)得分,分别。

虽然具体的“工具”的评估HRQOL已经开发了地中海贫血(16),SF-36的优势被广泛使用在临床试验和学术研究,在广泛领域的疾病,包括β地中海贫血和MDS3,17- - - - - -20.]。心理测量工具的有效性和可靠性的一个通用的衡量与健康有关的功能状态和幸福是良好的21- - - - - -23]。在这项研究中,SF-36v2收集的患者在基线和EOS。所有数据处理和得分按照开发者的指示:条目分数为每个维度是编码,总结,和转换为规模从0(糟糕的健康状态)到100(最好的健康状态),值越大表示HRQOL更好。域分数只计算如果至少一半的物品包括域被病人完成;缺失的数据没有估算(22]。

2.3.2。满意ICT问卷(SICT)

SICT是一种专门设计的问卷来评估病人满意ICT方案(24]。它由19项评估病人满意度的四个领域:ICT (PE)的有效性,ICT (BD)的负担,接受ICT (AC),和ICT (SE)的副作用。病人率响应范围内所有项目从1“非常不满”5“非常满意”。域分数计算平均得分在组成项目和更高的分数表明更大的满意度问卷调查领域。与SF-36v2域分数计算,如果至少有一半的项目包括一个域被完成的病人;没有缺失数据估算(24]。

此外,SICT还包括三个个别项目,用来评估坚持ICT”多久你完全按照螯合治疗方案推荐的医生吗?”,ICT持久性”多久你想停止螯合疗法吗?”,和困难记住ICT“你很难记住你多久螯合疗法?”。这三个项目是5分李克特量表评估在一个从1“总是”5“从不”,是为了被视为独立的项目各自的概念。

先前的研究在各种transfusion-dependent患者血液学的障碍提供了证据表明SICT是可靠和有效的衡量铁过载的患者满意度、依从性、持久性ICT方案(24,25]。所有患者参与职业substudy SICT在EOS完成。只有之前的历史ICT患者在基线完成SICT所需;SICT并不相关的计算对那些病人没有之前ICT的历史。

2.3.3。统计分析和数据解释

低端域和总结描述性统计对组件的分数SF-36v2在基线和EOS计算。强调HRQOL负担与铁过载,意味着SF-36域,在基线和总结成绩,EOS比较患者的发布数据β地中海贫血或MDS和年龄标准源自英国普通人群(3,17,22,26]。置信区间估计是用来评估的重要性的差异观察研究意味着相对于其他参照群体。SICT域分数和反应问题patient-reported治疗依从性和持久性ICT利用率也在基线和EOS总结。

相关组的差异意味着研究与其他参考人群SF-36域分数(例如,针对疾病的普通人群和英国)进行评估使用发布出去是依靠方法建立临床有意义的差异。在这方面,差异0.5标准差(SD)单位的一个基准分数被认为是临床意义(27- - - - - -29日]。

分析调查问卷在基线和EOS(例如,52周或早期研究时中止)进行只有在样本量足够大的情况下()进行统计分析。数据分别提出了潜在的患者β地中海贫血和MDS病人由于疾病人群中有不同的内在和概要文件。

3所示。结果

3.1。人口统计学和临床特点

人口统计学和临床特点β地中海贫血()和MDS ()患者评估职业substudy显示在表中1总体上,通常是类似的β地中海贫血和MDS人口参与史诗试验(12,13]。正如所料,MDS患者的平均年龄明显高于患者的平均年龄β地中海贫血。几乎所有的β地中海贫血患者(;前98.5%)有ICT, 66.4% ()在之前收到柴油单一疗法和30.3% (在之前收到了柴油和deferiprone。只有51.8% ()的MDS患者的历史ICT之前,然而,随着37.5% (MDS的样品在之前收到柴油单一疗法和8.3% (在之前收到了柴油和deferiprone。因此,MDS患者相关,差异ICT和ICT-naive患者突出显示的历史。但是请注意,样本大小可评价的数据不允许进行统计比较这两组之间的差异。

3.2。改变HRQOL Deferasirox治疗

3.2.1之上。β地中海贫血患者

在基线,平均分数为6 8 SF-36域患者β地中海贫血明显低于同等分数来自英国标准为25到34岁的人(活力和精神健康的例外)。这些域,分数上的差异对物理功能,role-physical和一般健康基线患者β英国大众规范相比,地中海贫血临床水平被认为是有意义的;在这个人口表示很大的负担。然而,基线SF-36域分数在这些患者相似的历史参考病人之前接受了螯合疗法佩恩等人报道,82%的患者β地中海贫血患者(3)(图1)。

意味着SF-36 pc和MCS分数β地中海贫血患者在基线((SD = 9.25)(SD = 10.63),职责)也低于英国规范(6.94−−0.35点,职责);然而,只有电脑评分显著不同,被认为是临床实际意义。相对于其他患者接受infusional ICT的历史,是总结部分分数患者的基线β地中海贫血在史诗的研究是相同的。

意味着SF-36域分数在EOS高出一般治疗后deferasirox人口接近常模分数为英国普通人群和患者先前接收infusional螯合疗法(3]。有意义的变化分数从基线到EOS观察身体上的疼痛,role-physical,患者的情绪β地中海贫血。在EOS意味着SF-36域分数低于英国人口为物理功能规范,role-physical和一般健康领域,但只在EOS一般卫生领域得分低于人口规范临床有意义的程度。意味着SF-36 pc和MCS在EOS基线相比,分数也高((SD = 9.03)(SD = 9.52),职责)。电脑分数,然而,仍然大大低于人口规范,可以被认为是有临床意义的区别。

3.2.2。MDS患者

MDS患者,平均基线所有SF-36领域的得分低于同龄英国标准65 - 74岁的人,但类似于其他MDS患者(图2之前报道的)詹森et al。17]。MDS和英国规范样本之间的差异也在被认为是临床上有意义的物理功能,role-physical、一般健康、活力、社会功能、情绪领域。意味着SF-36 pc和MCS分数对MDS患者在基线((SD = 8.58)(SD = 11.29),职责)也低于来自英国标准样品(−−9.00和5.12,分别地。),然而,只有电脑震级的有临床意义的差异。相对于其他MDS患者据Jansen et al。(2003),意思是总结部分分数在MDS患者的基线史诗研究类似的(17]。

MDS患者,意味着SF-36域分数低的EOS与英国人相比,规范所有SF-36域分数。意味着分数EOS没有不同的MDS患者据Jansen et al。17]。除了身体上的疼痛领域,其他所有的功能和健康领域SF-36规模低于英国规范临床有意义的程度。与基线相比,电脑成绩保持相对稳定((SD = 9.64)),但MCS分数下降在EOS ([SD = 11.79])。在EOS,赤字pc和MCS低于英国规范和临床有意义的程度。

进一步分析得分SF-36 MDS患者和事先ICT历史表明ICT-naive患者在基线pc的得分越低和物理功能域的得分越低,role-physical,身体疼痛,患者和一般健康领域,而信息通信技术的经验。然而,ICT天真的患者更高的MCS分数和分数域组成,除了活力(表2)。分数为所有SF-36域和摘要组件在EOS相比低基线患者之前ICT的历史。SF-36域名ICT-naive患者更高的物理功能,role-physical一般健康,活力,pc,但降低了其他领域,在EOS MCS。

3.3。ICT满意度与Deferasirox治疗后的变化

3.3.1。β地中海贫血患者

在基线,患者β地中海贫血和之前的历史ICT通常是满意的感知有效性的ICT deferasirox起始之前史诗研究但既不满意还是不满意的副作用ICT,接受信息通信技术和信息通信技术的负担以SICT域(图3)。与基线相比,patient-reported满意度与ICT的副作用,ICT的验收,ICT SICT域与deferasirox增加了负担在EOS≥1.4点。

3.3.2。MDS患者

在基线,ICT patient-reported满意度高(> 3.5)在MDS患者之前ICT的历史以SICT域感知信息通信技术的有效性,ICT的副作用,ICT(图的负担4)。患者不满意或不满意SICT域接受ICT的基线。与基线相比,patient-reported满意度有关的副作用,验收,负担更高在EOS deferasirox治疗后根据SICT域分数。分数的感知有效性ICT SICT域基线和EOS之间保持稳定。

SICT数据也被评估在EOS的MDS患者没有之前ICT的历史。值得注意的是,SICT域分数报道与EOS患者成绩之前ICT SICT域名:ICT的副作用(,SD = 0.17),接受ICT (、SD = 0.69)和ICT的负担(,SD = 0.55)。Patient-reported满意度感知有效性的ICT领域也很高在EOS (,SD = 0.60)。

3.4。ICT的变化与Deferasirox后治疗的依从性

deferasirox治疗后,的比例β地中海贫血患者推荐的报道总是ICT方案后医生从32.4%(增加在基线到67.1% (在EOS)。Patient-reported在MDS患者依从性也很高了ICT在基线62.5%(之前的历史)患者的报道总是跟着他们的ICT方案告诉他们的医生。deferasirox治疗后,病人的自我坚持ICT增加到85.7% (在EOS)。同样,patient-reported MDS患者依从性,没有之前的历史ICT在EOS很高,为82.9% ()的病人报告说,他们总是跟着他们的ICT方案告诉他们的医生。

3.5。ICT的持久性与Deferasirox治疗后的变化

deferasirox史诗研究治疗后,患者的比例β地中海贫血的人从来没想过阻止ICT增加40.8% (在基线到76.3% (在EOS)。在MDS患者和ICT的历史之前,从没想过停止ICT的患者的比例是高基线(75.9%,),但在EOS deferasirox治疗后略有下降(69.0%,)。持久性ICT,然而,高在EOS MDS患者没有之前ICT的历史;77.1% ()的人口从未想过在EOS ICT的停下来。

4所示。讨论

史诗研究最大的前瞻性评估任何铁螯合疗法进行了迄今为止。来自本研究的发现表明,deferasirox通常是一个有效的和良好的治疗治疗患者铁过载transfusion-dependent障碍等β地中海贫血和MDS12,13]。此外,这项研究提供了一个独特的机会来收集数据关于deferasirox可以扮演的角色在解决HRQOL的担忧与铁螯合疗法和deferasirox如何帮助解决相关问题治疗满意度、患者的依从性和持久性铁过载。

SF-36数据收集β地中海贫血患者基线相比表明,这些患者有较低的HRQOL的同龄的规范在几乎所有方面在SF-36 HRQOL评估。最大的赤字被认为“物理”域SF-36相关(例如,生理功能,role-physical,身体上的疼痛,和一般健康)。这些发现支持之前的小样本的调查β地中海贫血患者和确认断言β地中海贫血是一种使人衰弱的疾病(3,4,18]。同样,作为先前的研究的反思,赤字HRQOL所有方面,也观察到在MDS患者(17,30.]。值得注意的是,然而,HRQOL赤字中出现更大的MDS患者相比β地中海贫血。

注入ICT的繁重的性质(柴油)被认为是减少因素HRQOL域观察transfusion-dependent障碍患者(3,4,8]。这样有一个期望,与柴油相比,口服ICT等deferasirox将减少对病人的HRQOL的不利影响。虽然史诗研究没有提供直接的一对一的比较deferasirox与柴油,HRQOL的前瞻性评估后随着时间的起始deferasirox提供了独特的见解的微分影响注入和口服ICT HRQOL患者之一β地中海贫血和MDS。尤其如此β地中海贫血患者,其中许多人已经接受柴油加入史诗研究之前。随着时间的推移HRQOL MDS患者的前瞻性评估还处理的局限性研究MDS患者之前,收集HRQOL数据在一个时间点,给小的迹象在HRQOL人口随时间的变化。

史诗的观察研究表明,deferasirox与定向改善HRQOL综合评估的SF-36患者之一β地中海贫血是类似于之前的研究报道类似的人口(3,17]。最注意的是改善身体上的疼痛;一个关键的但经常被忽视的症状β地中海贫血(31日]。与患者β地中海贫血,在史诗研究MDS患者在EOS意味着HRQOL域分数略低,但是,意味着分数相似的观察报告的Jansen et al。17),可能代表下降的预后和疾病进展与输血依赖性和支持性护理的必要性32,33]。

观察HRQOL的差异这两个种群之间的上下文中必须解释各自的群体的人口统计学和临床特点。形成鲜明对比β地中海贫血是一种基因病通常在生活的早期诊断,MDS是一种获得疾病的大多数病例发生在60岁以上的老人(病人34];史诗的差异反映在substudy样品试验(平均年龄26岁和68岁,职责)。此外,现代治疗的预期寿命增加β地中海贫血病人,病人现在可以活几十年(35,36]。过去的研究也表明,HRQOL患者β地中海贫血在一段时间内保持相对稳定;增加信心,在这项研究中观察到变化的结果研究治疗(例如,转向deferasirox)与统计工件(37]。相比之下,MDS患者的预后一般穷人由于疾病进展,恶化,提高输血依赖性(38]。共病的存在条件(如糖尿病、冠心病、慢性肺部阻塞性疾病)老年人群中越来越普遍也复杂化MDS和导致贫困风险的管理在这些患者(39]。因此,HRQOL可能会恶化MDS人群随着时间的推移,独立的ICT的形式收到的病人。

史诗研究提供了独特的见解,deferasirox可能对病人的影响HRQOL超过一年的时间。然而,最小化的关键长期transfusion-dependent障碍患者的发病率和死亡率是确保病人坚持推荐信息通信技术方案。infusional ICT方案的繁重的性质或迭代ICT组合方案可能使合规和导致次优的依从性,和持久性3,4]。这也是明显在目前的研究中,尤其是患者β地中海贫血在大约40%的患者在基线自述,他们总是遵循医生建议的治疗方案(例如,依从性)和从没想过停止ICT治疗(例如,持久性)。然而,患者自我报告的依从性和持久性β地中海贫血在EOS deferasirox治疗后增加(67.1%和76.3%,resp)。同样,MDS患者的比例在ICT的历史报告总是ICT方案后医生建议的增加在EOS与基线相比。自我报告的持久性和ICT在EOS基线相比略低(75.9%和69.0%从未想过停止他们的ICT在基线和EOS, resp)。在MDS患者之前ICT的历史可能与潜在的疾病进展相关。

规定不满意治疗的病人将不太可能坚持推荐治疗方案。与此一致的是,患者β地中海贫血在史诗的研究展示了一种更高层次的满意ICT在EOS deferasirox治疗后,特别是在关系的实用角度ICT等副作用,负担,和可接受性的治疗方案,与此同时更高的自我报告的依从性和持久性与deferasirox EOS。在MDS患者ICT的历史之前,显著改善满意ICT记录基线与EOS和更高的自我报告的依从性。此观测结果表明,定向改变HRQOL MDS患者可能与其他因素,如有关进步潜在疾病,并发症的老年,等等,可能不是相关研究治疗。此外,MDS患者的满意度水平,没有之前的历史在EOS ICT也高,提供进一步的支持,基线之间的HRQOL的定向变化方面和EOS可能归因于其他因素。

在反思本研究的潜在局限性,MDS患者的数量来说,应该考虑可评价的数据。高速率的研究MDS患者停药参与史诗研究被公认为这些数据和潜在的偏见来源是一个关键因素限制在这个substudy可评价的数据的可用性。详细的盖特曼et al .(2010), 341名MDS患者,175例完成研究(治疗时间中位数:50.6周),而166年停止(利率:48.7%)研究停药的主要原因是由于不良事件()[13]。尽管如此,当解释结果从当前的研究中,有必要考虑HRQOL,治疗满意度、依从性和持久性可能负面影响在这些患者中断治疗由于不良事件。

在解释本研究的发现,同样重要的是欣赏,对照临床研究的定义特征(例如,研究选择标准,预定的时间表,评估研究治疗)可能会引入偏差的评估健康状况(如HRQOL,治疗满意度,坚持,坚持,等等)。特别是,参与者的排斥历史的可怜的合规医疗方案可能影响评级的依从性,在基线和EOS和持久性。因此,进一步考虑自然的研究将有助于建立HRQOL的实际观察到的变化的有效性,治疗满意度,坚持和毅力与deferasirox史诗研究中观察到。最近的一项回顾性评估的铁螯合坚持从地中海贫血临床研究网络(TRCN)也文档高deferasirox patient-reported遵守[40,41]。记住这个目标,目前的研究提供了进一步的证据的有效性SF-36和SICT HRQOL的措施和治疗满意度/依从性/持久性,分别和支持在将来的研究中使用的transfusion-dependent条件和信息通信技术。标准化的专业在将来的研究中评估(使用SF-36 SICT,例如)是特别重要的,有意义的不同ICT方案之间的比较。

5。结论

这个substudy代表最大的patient-reported前瞻性评价结果与deferasirox日期。结果显示改进patient-reported HRQOL、ICT满意度、依从性和持久性deferasirox尤其是治疗β地中海贫血患者,多数人已经使用了ICT之前报名。病人满意度deferasirox高,患者接受deferasirox报告更容易坚持,坚持ICT。这样的评估是至关重要的改善患者的长期健康状况和生存transfusion-dependent铁过载和最小化未来卫生资源使用。

资金

诺华公司委托艾德菲值提供建议病人报告结果为临床试验策略:NCT00171821。

确认

作者要感谢所有的病人和调查人员参加了史诗的研究。

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