镰状细胞病：遗传学、细胞和分子机制及治疗

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镰状细胞病（SCD）是一种影响全球数百万人的全球公共卫生疾病。这是一种单基因疾病，由基因a-T点突变引起-产生异常血红蛋白S（Hb S）的珠蛋白基因，在脱氧状态下聚合，导致红细胞物理变形或镰状化。镰状红细胞促进血管阻塞和溶血，这是疾病的两个主要细胞特征。20世纪早期，在理解SCD的分子遗传学方面取得了快速进展，但在理解其临床并发症和开发有效治疗方面却没有相应的进展。当代对SCD作为多基因相互作用产物的重新评估有望克服单基因疾病范式的历史限制，该范式不可避免地阻碍了研究发现转化为临床效益。

诺贝尔奖获得者莱纳斯·鲍林（Linus Pauling）和珍妮特·沃森（Janet Watson）在20世纪40年代末发表的两篇具有里程碑意义的论文为SCD提供了分子基础，并提供了治疗SCD的合理策略。Pauling等人的出版物。，镰状细胞贫血，一种分子疾病在里面本性1949年，SCD被确立为人类第一种分子疾病，并普遍确立了该疾病和单基因疾病的遗传模式。此外，这一开创性的工作为几十年后人类分子遗传学知识的爆炸奠定了基础，诞生了一门新学科。基因治疗. 沃森的出版物黑人婴儿镰状细胞缺乏的意义1948年首次提出了胎儿血红蛋白（Hb F）改善SCD临床表现的概念，开创了SCD研究中研究最为深入的领域之一。

技术进步SCD的遗传学、细胞和分子机制及治疗在Pauling和Watson开创性工作之后的二十年中，主要是对红细胞的研究，包括血红蛋白S和抗晕厥血红蛋白变体的聚合、流变学和红细胞膜。这些研究中的一个亮点是Kan和Dozy在文章中发表的里程碑式的工作与人类β-珠蛋白结构基因相邻的DNA序列：与镰刀突变的关系。这项研究首次描述了人类基因组中单核苷酸多态性的存在，开创了一条新的研究途径，发现了镰刀突变的多中心起源，并为SCD的基因关联研究奠定了基础，这是目前几项调查的主要焦点。

20世纪80年代，SCD的研究范围扩展到红细胞以外，包括血管生物学，尤其是内皮、凝血和炎症。二十年后，证明这些因子在SCD发病机制中起关键作用的最有力证据是肿瘤坏死因子诱导的白细胞粘附到血管内皮细胞，这是SCD小鼠模型血管闭塞的初始细胞事件。20世纪90年代，两个研究小组率先发现了位点控制区（LCR），这标志着SCD研究进入了一个新纪元。这一发现开创了对珠蛋白基因表达机制的研究范式转变。首先，这些见解有助于建立发育调控和临床相关的SCD转基因小鼠模型。其次，他们允许为SCD的基因治疗开发有效的DNA载体，随着新的基因传递系统元件的可用并被纳入新一代载体，该载体将继续得到改进。

本期的贫血包含关于使用新型药理学试剂和人工锌指转录因子诱导Hb F进展的原始研究文章，以及评估羟基脲治疗依从性的基于网络的工具。后一种工具代表了整合新技术以改善SCD患者临床护理的努力。本期还包括刚果一个小组关于该人群中Hb F水平与临床严重程度之间关系的第一份报告。有几篇文章报道了氧化还原环境的改变，并将这一现象与受损的造血祖细胞和干细胞功能联系起来，通过在转基因SCD小鼠中使用n-乙酰半胱氨酸治疗，减少了来自患有SCD儿童的内皮祖细胞的迁移，最后是镰状肾病成人氧化应激标志物与动脉粥样硬化指数的相关性。综述了已知的镰刀对泌尿生殖道的有害影响以及环核苷酸信号传导的作用。最后，文章报道了两种内皮功能障碍，包括弹性蛋白酶组织蛋白酶K活性增加和血管通透性的年龄依赖性增加，最终导致中年SCD小鼠肺水肿。

本期特刊中广泛的实验研究代表了潜在的新治疗工具，包括Hb F诱导的新方法、改善的干细胞功能和预测SCD肾病风险的生物标记物。此外，通过组织蛋白酶活性上调导致内皮功能障碍的发现可能代表了一个新的药理学靶点，以阻止SCD儿童中观察到的加速动脉疾病。本期的报告将有助于研究工作，缩小理解SCD遗传学与开发有效的新临床护理方法和治疗方案之间的差距。

贝蒂·S·佩斯
所罗门·F·奥福里·阿夸
肯尼斯·R·彼得森

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