Nocturnal Glycemic Control with New Insulin Glargine 300 U/mL

抽象的

Insulin glargine 300 U/mL (Gla-300) is a new generation basal insulin product that has been demonstrated to have more stable pharmacokinetic and pharmacodynamic characteristics than insulin glargine 100 U/mL (Gla-100). To evaluate the real-world benefits of Gla-300 in reducing nocturnal fluctuations in blood glucose levels and nocturnal hypoglycemia, 10 Taiwanese patients using Gla-100 for insulin therapy were switched to Gla-300 and continuous glucose monitoring (CGM) was applied at nighttime to monitor changes to nocturnal glycemic variability parameters. Glycemic variability parameters measured to assess between- and within-night glycemic variability included mean 6-hour nocturnal (00:00–6:00 AM) glucose levels, standard deviation (SD), and coefficient of variance (CV) of mean nocturnal glucose levels and mean glucose excursion (MAGE). In this study, Gla-300 demonstrated comparable glycemic efficacy to Gla-100 and the potential to further reduce nocturnal hypoglycemia risk. Overall, nocturnal glycemic variability parameters measured during the Gla-300 treatment period were numerically smaller than those measured during the Gla-100 treatment phase although statistical significance was not reached. In terms of within-night glucose management, SD and CV values of mean nocturnal glucose levels were found to be statistically lower during the Gla-300 treatment phase than the Gla-100 treatment phase on nights individuals displayed normal blood glucose level readings at the beginning of the night. In summary, this study represents the first of its kind from Taiwan to evaluate the real-world clinical benefits of switching Taiwanese diabetes patients from Gla-100 to Gla-300 insulin therapy in reducing nighttime glucose variability by means of CGM.

1.介绍

胰岛素疗法是临床指南推荐为1型糖尿病（T1DM）的管理的主策略和作为第二线治疗2型糖尿病（T2DM）1-3.]。尽管如此，虽然已经提高了许多进展来改善具有长效胰岛素产品的血糖对照，但特别是夜间低血肿性及其相关的不良健康后果，仍然是临床医生的持续关注，在处方和管理基础胰岛素的患者[4.-6.]。

GLA-300是一种新的长效胰岛素产品递送在三分之一的体积的相比Gla结构100的甘精胰岛素的相同单位量并通过更好模仿提供甚至更大的血糖控制和比GLA-100低血糖降低效果内源性基础胰岛素分泌的期间禁食期间，膳食，和睡眠[之间的生理轮廓7.-9.]。在比较的药物代谢动力学/药效学（PK / PD）的Gla-100和Gla结构300之间的特性，在等效剂量的研究中，Gla结构300被展示始终如一地生产平坦，更均匀地分布和持续胰岛素浓度和血浆葡萄糖浓度 - 时间曲线比Gla结构10010.那11.]。与匹配药物剂量的GLA-100相比，GLA-300的改善的PK / PD特性归因于GLA-300形成的皮下储存的较小表面积[10.那11.]。The smaller drug depots allow for a slower dissolution and more gradual release of glargine which results in the achievement of less variable glucose profiles that can be sustained in excess of 24 hours [10.-13.]。在一系列的非劣效性6 3期试验中，版试验中，Gla结构300的过度Gla结构100中血红蛋白A1c改进的PK / PD谱相关联的临床益处（HBA1_C）和空腹血糖管理已在T1DM和T2DM患者群体的几个队列被证明。一致地，Gla结构300表现出可比的血糖控制是Gla结构100而显著减少夜间低血糖事件的发生[14.-19.]。

虽然GLA-300已被批准在台湾，但我们的知识，从GLA-100切换到降低夜行葡萄糖变异性和夜间低血糖上的GLA-100转换到GLA-300的真实效果。因此，通过连续葡萄糖监测研究了从GLA-100转换为基底胰岛素治疗的GLA-100至GLA-300的潜在真实世界的效益，从而通过连续葡萄糖监测研究了基础胰岛素治疗的GLA-100至GLA-300，以最小化夜间葡萄糖可变性（CGM）。

2.方法

2.1。学习规划

在这种情况下，系列研究中，两轮夜间CGM在2016年4月至2016年4月至2016年间临床转换（Lantus，Sanofi，Paris，法国）之间的诊所进行了两次夜间CGM。对于Gla-300（Toujeo，Sanofi，巴黎，法国）进行基础胰岛素治疗。8名患者用T1DM，2名患者用T2DM进行。然而，在诊所，患者继续进行自我注射。1^英石轮夜间CGM物的Gla-100治疗下切换到记录变异夜间血糖参数之前进行。2ⁿround of nocturnal CGM was performed 1 week after patients’ switched treatment to ensure steady-state control with Gla-300 was achieved. Unless patients’ 1^英石轮夜间CGM迹线表示，它们需要胰岛素剂量的调整，将患者处方的Gla-300在过程中的Gla-100治疗期间使用的相同的胰岛素剂量。对于切换到Gla结构300之前所需的剂量调整的患者，用于Gla结构100中的剂量调整算法计算所需的新的剂量，并转换成GLA-300等效剂量。总之，57首55个晚上值得CGM迹线分别在Gla结构100和GLA-300处理阶段10个参与者之间分别记录。

CGM是使用IPRO™2专业CGM系统（美敦力，台北市，台湾）进行。Nocturnal interstitial glucose levels (herein referred simply as nocturnal glucose levels) were sampled at 5-minute intervals during the 6-hour monitoring period of 00:00–6:00 AM. All procedures implemented were performed in accordance with the Declaration of Helsinki and Good Clinical Practice guidelines. Signed informed consent was obtained from all participants.

2.2。中晚夜间血糖变异between-和评估

血糖变异的下列参数从CGM迹线计算和比较的Gla-100和GLA-300治疗阶段之间：（1）平均夜间葡萄糖水平，（2）标准偏差（SD）和（3）变异系数（CV夜间平均葡萄糖水平的）值，和（4）的平均血糖波动。

2.3。统计分析

Data in graphs are presented as mean ± SEM. Descriptive and categorical data presented in text and tables are expressed as mean ± SD and as percentages, respectively. The chi-square test and pairedT.- 最低用于测试描述性和分类数据之间的差异统计显着性。一种值<0.05在两个测试中被认为是显著。用GraphPad版本7.00统计软件包（GraphPad软件，拉霍亚，CA）进行所有的统计分析。

结果

3.1。研究人群

与平均年龄为44±17的研究中参与者的基线特征如下：平均糖尿病持续时间为10±6.1岁，平均HBA1_C7.5±1.2％，男性与女性的性别比例为20％：80％。每位患者施用的基底胰岛素治疗的平均胰岛素单位（U）分别为GLA-100和GLA-300处理阶段的12.5±7.0u和12.2±6.5 U.在GLA-100和GLA-300处理相之间使用的平均胰岛素剂量中没有观察到显着差异。

3.2。CGM评估夜间葡萄糖变异性

计算的平均夜间（00：00-6：00 AM）血糖可变性参数，每个治疗期间汇总在所有个人中都显示在表中1。与其他GLA-100至GLA-300药物切换CGM研究一致，在GLA-300处理阶段中的个体实现的平均夜间葡萄糖水平相当于GLA-100治疗阶段期间实现的。The variability in mean nocturnal glucose levels (i.e., SD and CV values of mean nocturnal glucose levels) and mean amplitude of glucose excursions experienced by individuals between-nights was lower during the Gla-300 treatment period than the Gla-100 treatment period, albeit no significant differences in these metrics of glycemic variability between the two treatments were reached.

3.3。低血糖，常乳血糖和高血糖的频率

介绍了00:00在CGM之夜的患者患者患者的累积频率（90 mg / dl），正常（90-160mg / dl）或高（161-250mg / dl）夜间血糖水平在图中1。当参与者在GLA-300上（69.1％; 38晚）时，AM 00:00的常规记录令人记录，而不是在GLA-100（31晚; 54.4％）。此外，患有低血糖（19.30％，11晚，16.40％，9晚）或高血糖（26.30％，15晚，与14.50％，8晚）的累积频率降低呈现出血糖的累积频率（19.30％，11晚，vs.5.50％，8晚）葡萄糖水平：当患者从GLA-100转换为基底胰岛素治疗时，还观察到CGM夜晚的夜晚。

3.4。Intranight血糖变异的评估由CGM

通过评估每种治疗阶段的平均6小时夜间葡萄糖谱来进行与GLA-300相关的00：00-6：00的间隔期间的胃内葡萄糖可变性的评估。figure2displays the mean nocturnal glucose profile experienced by participants during each treatment phase when their nocturnal glucose levels were measured to be between 90 and 160 mg/dL (Figure2（a）<90 mg / dl（图2（b））at 00:00 AM. Individual data points represent the mean glucose level per 30 min interval.

3.5。Intranight Glycemic Variability on Normal Nocturnal Glucose Levels (90–160 Mg/dL)

平均intranight夜间葡萄糖轮廓似乎期间，当血糖量正常通过CGM在00:00 AM，的Gla结构300提供intranight葡萄糖降低活性的稳定的分布提示测量的Gla结构300治疗期比Gla结构100治疗期间更平坦比Gla结构100。Indeed, the mean SD of nocturnal glucose levels from 00:00–6:00 AM was 29.87 ± 4.68 mg/dL versus 25.52 ± 5.34 mg/dL ( ）当在Gla结构100和GLA-300治疗，分别。The within-night CV during the same time frame was 23.73 ± 3.2% versus 21.87 ± 4.39% ( ）为Gla结构100和GLA-300治疗，分别。The mean intranight difference between maximal and nadir nocturnal glucose levels during the Gla-300 treatment phase was 2 folds lower (Δ9.64 mg/dL) than the Gla-100 treatment phase (Δ19.60 mg/dL).

3.6。Intranight Glycemic Variability on Low Nocturnal Glucose Levels (<90 Mg/dL)

观察到葡萄糖水平朝向上晚两个Gla结构100和GLA-300治疗阶段期间正常的葡萄糖水平升高;nocturnal glucose levels were measured to be <90 mg/dL at 00:00 AM (Figure2（b））。值得注意的是，在上述夜晚Gla-结构300葡萄糖曲线的斜率比Gla-结构100葡萄糖曲线，Gla结构300的卓越血糖变异控制的指示的更加恒定。Overall, the mean duration of time spent in nocturnal hypoglycemia during the Gla-300 treatment period was approximately 2.1 times less (130 min vs 270 min) than that in the Gla-100 treatment phase. The mean within-night SD of nocturnal glucose levels was 22.38 ± 7.34 mg/dL versus 21.07 ± 7.89 mg/dL ( ），and mean within-night CV of nocturnal glucose levels was 27.42 ± 4.47% versus 22.02 ± 5.86% ( ）在GLA-100和GLA-300治疗阶段。在GLA-300处理阶段（Δ46.24mg/ dl）期间，在GLA-100处理相（Δ49.9mg/ d1）期间，发现在GLA-300处理阶段（Δ46.24mg/ dl）之间的最大和最小葡萄糖水平之间的平均差异。

4。讨论

据我们所知，这项研究是第一个从台湾案例系列报告评估现实世界的开关台湾糖尿病患者选自GLA-100 GLA结构300的基础胰岛素治疗对于血糖波动最小化和夜间低血糖降低的临床益处通过CGM的手段。

血糖变异与严重低血糖的风险增加有关[20.那21.]。在本研究中，观察到在GLA-300治疗期间的夜间血糖水平（00：00-6：00m）与GLA-100治疗期间观察到的相当，具有测量的夜间参数的趋势当GLA-300用于基底胰岛素治疗时，血糖变异降低。鉴于GLA-300的趋势来提高整体夜间血糖变异，比GLA-100更多，这可能部分是由于GLA-300提供更大的夜间血糖可变性控制，可在GLA-100提供更大的血糖可变性控制。实际上，对每个处理阶段产生的平均6小时夜间葡萄糖曲线的探索性分析显示GLA-300在夜间夜间血糖水平的夜间夜间控制范围内提供比GLA-100更稳定，与更常数的PK / PD相处GLA-300在文献中描述的GLA-300概况[10.]。使用更大的研究人群的长时间今后的研究应进行进一步确认这种关系。

波动的夜间血糖水平相关联的一个令人担忧的安全问题是夜间低血糖的患者往往不知道这些事件的发生是由于睡眠时抑制交感信号[4.那5.]。对睡眠期间的自我治疗需求缺乏无意可能导致自我加剧夜间低血糖症的危险循环，导致睡眠，慢性疲劳和认知障碍期间的躁动不安，这种葡萄糖水平的差差[4.那5.]。在版本JP 1和Edition JP 2试验中，GLA-300已被证明，以减少T1DM和T2DM患者在T1DM和T2DM患者中对GLA-100的确认或严重夜间低血糖患者的频率超过6个月的研究期间[16.那18.]。降低夜间低血糖的频率归因于通过CGMS研究对GLA-100相关的血糖可变性的更大控制[11.-13.]。In line with this reported relationship, a modest 2.9% numerical decrease in the detection of nocturnal hypoglycemia at 00:00 AM during the Gla-300 treatment period over the Gla-100 treatment phase is observed in parallel with the trend for Gla-300 to provide greater night-to-night glycemic variability control in the present CGM study. Cumulatively, these results highlight that prescribing Gla-300 over Gla-100 may provide greater protection against the protection against nocturnal hypoglycemia in Taiwan clinical practice.

对本研究的限制是使用的小而异质样本尺寸，其部分可以部分地限制了观察到达到足够统计功率的一些趋势的能力。该研究的另一个限制是调查的短暂治疗期，可能没有允许在夜行血糖可变性控制中从GLA-100从GLA-100切换到GLA-300的临床益处的充分完全表达。尽管如此，本研究向台湾临床医生提供了关于GLA-300在现实世界中GLA-300的潜在益处的关键信息，因为饮食决策，睡眠时间和睡眠时间的时间被留下了本研究中的个体酌情权。

结论

本案例系列研究表明，骨钙-300相媲美GLA结构100提供严格的血糖控制，并有可能减少超过骨钙-100夜间低血糖的频率潜力。值得注意的是，在这项研究中探索性分析表明，intranight血糖变异的几种措施时，骨钙-300替代骨钙-100是用于基础胰岛素治疗是统计学降低。

数据可用性

连续葡萄糖监控用于支持本研究的结果数据可从根据请求相应的作者。

利益冲突

作者宣称，他们没有利益冲突。

致谢

写在这个手稿的准备社论援助由EMD亚洲科学传播的戈登·李（台湾分公司）有限公司这一援助是赛诺菲台资公司提供有限公司笔者进行独立研究，并没有获得额外的资金用于此稿件的发展。

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