一种系统医学方法：将新兴科学转化为个性化的健康

摘要

在当今老龄化社会，越来越多的人患有与生活方式相关的非传染性疾病，如心血管疾病、2型糖尿病、肥胖和癌症。许多意见领袖组织建议将生活方式医学作为非传染性疾病预防和治疗的一线方法。然而，由于“一刀切”的公共卫生建议不足以解决不同人群中的个体间差异，因此迫切需要个性化的方法。系统生物学和“组学”技术的发展，使我们能够全面分析复杂的生物系统是如何受到外界干扰(如营养和运动)的影响的，因此，正逐渐将个性化生活方式医学推向现实。临床医生和医疗从业者在倡导生活方式医学方面有一个独特的机会，因为患者将他们视为可靠的建议来源。然而，在将个人“大数据”转化为可操作的和临床相关的解决方案之前，仍有许多技术和物流挑战需要克服。临床医生在将个性化生活方式医学引入他们的实践之前也面临着各种各样的问题。然而，新兴的突破性研究项目让我们看到了系统思维和计算方法如何带来个性化的健康建议。重要的是，所有利益攸关方应共同努力，在非传染性疾病日益严重的流行压倒社会、经济和过时的卫生系统之前，在卫生保健领域实现所需的范式转变。

1.慢性病和生活方式是罪魁祸首

世界人口正在老龄化。虽然越来越多的人活得更长，但这也意味着越来越多的人患有非传染性疾病，如2型糖尿病、肥胖症、心血管疾病、关节炎、慢性呼吸道疾病和癌症。世界卫生组织报告说，非传染性疾病已成为一个全球健康问题，因为它们目前占全球每年死亡人数的63% [1，更不用说这些慢性病对任何医疗系统和社会造成的负担了。

NCD进展非常缓慢，大多数与不健康的生活方式和行为相关联。四大不利的生活方式选择 - 不健康的饮食，过度使用酒精，身体不活动和烟草使用 - 显着贡献这些NCD的发展，这些风险的生活方式选择通常是Cooccur，因此协同增加NCD风险和合并症[2]．据估计，由于没有吸烟，身体活动，并遵守健康的饮食模式，可以预防80％的NCD和过早死亡[3.]．

目前主要的医疗保健方法基本上有利于“病态保健”，一种适用于治疗NCD的急性疾病或急性恶化的系统。临床医生和患者预计即时治愈或症状浮雕的直接药物解决方案。这概念不仅在治疗NCD方面不合适，它在很大程度上忽视了疾病发展的亚临床阶段，缺乏能力和激励，以适当地解决疾病促进的生活方式，NCD的根本原因[4.]．我们迫切需要一种截然不同的医疗保健方法。

2.个性化的生活方式医学作为一线治疗

承认当前的医疗保健系统无法有效地容纳NCD的流行情况，意见领导组织加入势力倡导NCD预防和治疗的新方法：生活方式医学[2]．美国预防医学学院将生活方式医学定义为“一种通过营养、体育活动、减轻压力、休息、戒烟和避免酗酒等生活方式干预来降低疾病风险和疾病负担的科学方法。”美国心脏协会(AHA)、美国糖尿病协会(ADA)、美国癌症协会(ACS)、美国卫生与公众服务部等机构都发表了以人群为基础的生活方式医学指南或建议。

然而，在现实中，这些“一刀切”的公共卫生建议(尽管有些建议是按年龄和性别分层的)不足以满足我们高度多样化的人口的需求。例如，食用低血糖指数的食物已被广泛推荐用于治疗高血糖，这是代谢综合征、糖尿病和肥胖的主要问题。然而，由于个体反应范围广泛，一些研究低血糖指数饮食功效的试验报告的结果好坏参半[5.]．另一些人发现，即使是吃相同份量的白面包或一顿相同的饭，餐后的血糖反应因人而异[6.-8.]．因此，有效的控制血糖的饮食和生活方式建议——适用于所有其他降低风险、促进健康的策略——将需要考虑导致个体间差异的因素。

3.个性化生活方式的案例

是什么让每个人不同的不仅仅是由于遗传变化。环境因素，表观生物学，基因环境相互作用，以及许多其他人一起改变我们的营养需求，新陈代谢和对疾病的倾向，以及我们对毒品或生活方式干预的反应。整合这些信息将允许医疗保健专业人员提供个性化的营养和生活方式推荐，以最大限度地减少副作用并优化功效。系统生物学发展个性化医疗保健的应用被称为系统医学。

随机对照试验(rct)被认为是临床研究的黄金标准，因为它们提供了干预组与安慰剂组相比的平均治疗效果的无偏证据。另一方面，在实践中，随机对照试验一次只能调查有限数量的因素。通过随机化“抵消”其他变量的潜在影响，rct降低了现实生活的复杂性，并假设干预组的所有受试者对干预的反应会更加一致。此外，随机对照试验通常采用严格的排除标准，导致研究人群更加同质化，因此对其他类型人群的适用性有限。因此，随机对照试验无法提供个性化治疗所需的复杂证据。

在营养和生活方式研究中，这种限制尤其如此。食物不像药物一样，营养物质很少被隔离消耗[9.]．饮食或膳食图案含有多种生物活性食品组分，难以消除膳食摄入量的日常变异[10.]．食物的影响更微妙，可能需要相当长的时间才能产生明显的结果。此外，基因组成的差异、代谢变化、环境暴露，甚至肠道微生物群的变化都可能影响个体如何吸收、反应和利用饮食中的营养物质[11.]．

4.在个性化生活方式医学中利用组学技术

“OMIC”技术的进步逐渐推动个性化的生活方式对现实。维生素D /钙息肉预防试验的研究人员发现，维生素D受体基因中的单核苷酸多态性（SNP）显着修饰了维生素D在预防复发结直肠癌中的影响[12.:维生素D对rs7968585 AA基因型的个体是有益的，但对1或2 G等位基因的个体是有害的，表明维生素D个性化补充的重要性。在“使用新型饮食策略预防超重”(POUNDS LOST)试验中，研究人员报告称，脂肪量和肥胖相关(FTO)基因SNP改变了超重成人的食欲指标。具体来说，那些携带rs9939609 A等位基因的人从高蛋白减肥饮食中获益最多[13.]．具有肥胖症的男性的另一种减肥试验发现，WT1启动子CpG中的基线DNA甲基化模式可能用作表观遗传标记，其预测减肥的结果[14.]．我们在之前的综述中总结了其他支持个性化营养方法的研究实例[15.]．

然而，在个性化生活方式医学的背景下，分析多重组学数据的能力是必不可少的。高通量平台如基因组学、表观基因组学、转录组、蛋白质组学、代谢组学和允许强大的综合分析复杂生物系统是如何影响的外部风险,无论是简单摄入单一植物化学的复合或复杂作为一种新的饮食和运动疗法(16.]．斯坦福大学医学院的Snyder博士领导的综合个人组学概况(iPOP)研究是一项开创性的、证明原理的工作。17.那18.]．本研究在14个月内从单个个人（Snyder博士）收集了多组合数据和自身抗体概况。随着时间的推移，评估这些多组合数据显示，综合信息可以识别许多医疗风险，预测个人的健康与患病状态，以及潜在监测治疗响应。研究人员认为，通过提供更精确的监测，有针对性的治疗和预防方法，IPOP将导致更好的个性化医疗保健。

Through the technologies’ ability to simultaneously evaluate complex gene and protein expression and the metabolic fingerprints, a healthcare professional can in theory establish a personal omics profile for each patient, taking into account the individual’s unique genetic and epigenetic makeup, and record the progression of the omics data in response to intervention [17.]．

随着更多患者现在认为健康生活方式在健康中的重要性，临床医生和医疗保健从业者在倡导NCD预防和治疗的生活方式中有一个独特的机会，因为患者将它们视为可靠的建议来源[19.]．事实上，患者的积极参与是个性化生活方式医学的重要组成部分[20.]．与身体活动或营养相关的环境数据可以通过患者佩戴的个人监测设备收集。研究表明，患者希望积极参与信息交换和决策过程，参与的患者比不参与的患者获得更好的健康结果[21.那22.]．随着患者的个人常规概况整合到部分常规的临床护理中，患者可以在医疗保健提供者的专业协助下密切相关。

5.挑战和承诺未来

尽管组学技术听起来很有前途，但将个人“大数据”转化为个性化的、可操作的、与临床相关的解决方案仍面临各种挑战，许多方面仍在进行中。在过去十年中通过组学研究发现的数万种新发现的候选生物标志物中，只有大约100种生物标志物具有临床应用价值[23.]．没有全面的遗传数据库，有助于医疗保健专业人员预测个人的遗传妆容如何系统地影响营养需求[24.]．基因检测之外收集的信息，如来自基因组、蛋白质组学和代谢组学平台的信息，其复杂性呈指数级增加。旨在集成和解释所有信息的计算工具(如MetaCore™、MetaboAnalyst、InCroMAP和3Omics)仍处于初级阶段，并面临各种物流挑战[25.]．此外，多孔数据存在短缺，这些数据捕获个人对环境的响应，例如营养，身体活动，生活方式，压力和环境毒素[26.]．还需要能够整合这些多维数据的机器学习算法和新的统计方法。

临床医生也面临其他实用性问题。为了提供基于OMIC的建议，需要何种培训？如何分析和储存患者的所有敏感遗传信息？是否有程序或基于云的服务，可以为所有患者数据创建主跟踪门户？CARE PAYER SYSTEMS将涵盖所有先进的测试和其他咨询吗？是否有可靠，移动的诊断和可穿戴技术，可以收集行为和其他与健康相关的数据？是否有能够支持个性化的生活方式的营养产品？

在情感层面，尽管临床医生和健康专业人员在提供个性化生活方式医疗方面发挥着关键作用，但组学技术产生的大量信息可能是压倒性的，在技术上具有挑战性。如果没有简化的和临床相关的建议，卫生专业人员可能会发现很难提供个性化的护理。患者可能不愿意向临床医生透露详细、私密的个人基因信息，或者他们根本没有参与的动机。此外，患者和临床医生可能已经习惯了目前的被动反应，而不是主动主动的医疗保健方法(“是否有治疗肥胖的神奇药片?”)。这些强大的新技术和个性化建议是否能激励患者对自己的健康负责，还有待观察。

6.展望未来

尽管对个性化的生活方式医学的道路是挑战性的，但出现的地面打破研究项目已经让我们一睹系统思维和计算方法可能导致个性化的健康建议。

魏茨曼科学研究所(以色列雷霍沃特)进行的一项研究收集了大量的表型数据——通过智能手机技术、血液测试、人体测量学、生活方式和医疗问卷，对血糖进行为期一周的监测，详细记录饮食和生活方式信息，以及800个人的粪便样本进行肠道微生物组分析。通过研究人员开发的机器学习算法，他们能够整合所有收集到的信息，并预测一个人在标准餐后的餐后葡萄糖反应[6.]．这是将数据转化为个性化营养建议的大数据。

另一项正在进行的研究是健康生活方式和预防医学数据即服务平台(DAPHNE)项目，旨在通过个性化生活方式医学解决肥胖流行问题。通过使用移动应用程序持续实时监测生活方式和行为数据，以及一个基于web的健康服务门户，该项目希望提高个人对其健康轨迹的认识，并提供一个整体和个性化的方法来治疗肥胖[27.]．

先锋100人健康项目(P100)是一个10个月的试点项目，源于美国西雅图系统生物学研究所(Institute for Systems Biology, Seattle, USA)，旨在通过整合来自全基因组测序、临床和功能实验室测试、肠道微生物组分析和108个个体量化自我测量的纵向信息来优化健康[28.那29.]．目标是将研究人员申请到更大的人口，并提供早期个性化医疗保健，以优化健康并防止NCD。

7.结论

目前的医疗保健系统在解决NCD流行病方面不再足够了。个性化的生活方式医学将是赋予患者重新控制健康的关键。克服仍有物流和技术挑战，以便根据系统思维，分子诊断，精确的环境测量和先进的计算方法提供个性化建议。诸如国际营养学/营养学学会和AHA / ESC / EACPR / ACPM政策声明等工作组均旨在鼓励所有利益攸关方的综合行动，使个性化的生活方式医学成为现实[2那30.那31.]．医疗保健专业人员，遗传学家，生物信息管理员，食品工业，卫生行业和政策制定者都需要共同努力加强科学，提高知识交付，并改善公共教育，以便在医疗保健方面创造所需的范式转变。

信息披露

杰弗里·布兰德博士是个性化生活方式医学研究所的总统。Deanna Minich博士是Metagenics公司的顾问，Brent Eck是Metagenics公司的首席执行官。

的利益冲突

作者声明他们没有利益冲突。

致谢

作者感谢Jyh-Lurn博士和Kirti Salunkhe博士，富有成效的讨论和稿件准备。

参考

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