活性氧:心血管疾病的一个重要标志

文摘

心血管疾病(心血管病)几十年来全球死亡率的主要原因。然而,这种现象的潜在机制的发病机制尚未完全清楚。它已经建立了活性氧(ROS)在心血管病的发展发挥至关重要的作用。ROS是化学不稳定的含氧自由基活性,通常由黄嘌呤氧化酶,烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶、脂氧合酶、线粒体或由于血管细胞一氧化氮合酶的解偶联。当自由基和抗氧化能力的平衡生产人类生理的改变由于一些病理生理条件,引起氧化应激,进而导致组织损伤。本文着重于ROS的产生背后的通路,它参与细胞内的信号级联导致各种心血管疾病(内皮功能障碍、缺血再灌注和动脉粥样硬化),其检测方法,心血管病的治疗和治疗策略针对活性氧的来源。本文旨在提供生成的信息更新的见解的理解心血管并发症由ROS背后的机制。

1。化学特性的活性氧(ROS)

研究人员一直在不断研究氧化损伤的潜在作用在心血管疾病(心血管病)几十年。在一个简单的词,常见的心血管病危险因素如糖尿病、吸烟、老化,高胆固醇血症,硝酸不宽容可以进一步增加活性氧的生成的可能性。此外,这些危险因素可以触发等途径凋亡内皮细胞(EC),表达粘附分子,金属蛋白酶的激活,诱导平滑肌细胞增殖和迁移,脂质过氧化反应,和血管舒缩功能的变化,导致心血管病(1,2]。ROS是化学活性分子含有氧气。例如,几个ROS未配对电子超氧化物阴离子()、氢氧自由基()、自由基和脂质自由基被认为是。活性氧,如过氧化氢(H₂O₂)、过氧亚硝基(ONOO⁻)和次氯酸(HOCl),不是自由基但拥有氧化剂的氧化作用产生的压力。连锁反应导致的生产许多活性氧ROS(图之一1)。例如,激进分子的反应和脂肪酸(多不饱和脂肪酸,欧米)在细胞质膜导致脂肪酸过氧化氢自由基能攻击的邻边链脂肪酸和开始生产其他脂质自由基。脂质自由基生成这个连锁反应得到收集的质膜,可能有无数对细胞功能的影响,包括细胞膜通透性的改变和膜结合受体的功能障碍(1,3]。

2。心血管病的潜在来源的活性氧

在生理系统中,抗氧化防御机制和ROS生产之间的不平衡导致氧化应激和随后的病理条件(4]。最突出的活性氧导致有毒对人体的侮辱H₂O₂,,,ONOO⁻(5]。在血管壁,每一层都可以产生活性氧在病理条件下(6]。Wattanapitayakul鲍尔称,在线粒体内,氧气通常是用于能源生产的形式(ATP)和氧化磷酸化。在线粒体电子传递(遇到),有害活性氧形成但它们平衡抗氧化防御。然而,在缺血或缺氧的情况下,遇到了不平衡,导致ATP耗竭、酸中毒、线粒体去极化,有毒代谢物的集合,细胞内Ca^{2 +}过载,和细胞死亡7]。例如,大约1 - 3%的氧气分子转化为不稳定/活性在线粒体复合体I和III涉及氧化磷酸化途径(8]。一般来说,心脏细胞消耗高水平的氧气由于大量的线粒体数量高于其他细胞(9]。由于这个原因,心脏细胞也释放活性氧和其他导致氧化应激细胞(10]。但是ROS没有消极的一面,由于生产活性氧在生理水平促进细胞活动,控制激素水平,保持化学平衡,加强突触可塑性,诱导酶。此外,ROS也有助于对抗入侵的病原体和诱导免疫反应对致病性的影响(5]。在某种程度上,ROS中和等细胞内抗氧化酶谷胱甘肽过氧化物酶(GPx)、超氧化物歧化酶(SOD)、过氧化氢酶和其他消费nonenzyme抗氧化剂β胡萝卜素、抗坏血酸和天然维生素e作为补充(7]。尽管是必要的细胞信号通路,生产过剩的活性氧导致的损伤细胞膜完整性造成渗透性改变,蛋白质表达的变化,和DNA损伤(11]。对于大多数心血管病,酶活性氧的来源包括NAD (P) H氧化酶,lipooxygenase,环氧合酶(COX)、黄嘌呤氧化酶(XO),非耦合一氧化氮合成酶(NOS),细胞色素P450,线粒体呼吸(12- - - - - -14)(图2)。增加的过程一代,推波助澜XO酶,可以与XO抑制剂的治疗方法,如别嘌呤醇,改善心脏条件(15]。NADPH氧化酶(Nox),常见的细胞膜,刺激在吞噬作用导致增加活性氧释放(10]。特别是,过度Nox2和Nox4心血管病过程中观察到显著的氧化应激有关。黑田等人的一项研究显示,Nox4基因敲除小鼠表现出低水平的心脏显示Nox4是心肌细胞动作电位超氧化物的一个潜在来源。Nox4过度恶化心脏功能和诱导细胞凋亡和纤维化的鼠标响应过载压力。因此,Nox4是氧化应激的一个关键因素在导致心脏损伤的线粒体氧化还原系统过载的压力。因此,氮氧化合物的生理作用,把电子在整个膜,可以解除心血管病导致心脏功能障碍(16]。然而,一些途径与ROS介导的心血管病尚未阐明。然而,研究人员正试图揭示好的,坏的,丑陋的角色ROS的生理系统。相比之下好面对ROS信号和免疫反应,在高浓度时,ROS能表现出有害影响氧化还原内稳态导致细胞内组件损坏如神经退行性疾病,心血管疾病,肺疾病(5]。

3所示。氧化应激和内皮功能障碍

内皮细胞衬里血液和淋巴血管细胞的内表面。内皮细胞在体内平衡发挥重要作用,免疫和炎症反应。EC调节血管张力通过释放各种血管舒张因子如一氧化氮(NO)内皮衍生超极化因子、内皮或vasoconstrictive因素如凝血恶烷(酸₂),endothelin-1 (ET-1)。内皮功能障碍(ED)是内皮细胞的病理状态,预测各种心血管病,是由不平衡引起的血管舒张和vasoconstricting物质(17]。ROS作为信号分子,导致ED在实验和临床动脉粥样硬化3,18]。没有内皮产生的是一个强有力的血管舒张。除了血管舒张,一氧化氮产生各种功能如抗血小板、抗凝、抗炎作用和渗透率降低属性(19]。据报道,ONOO⁻形成的过氧化物和自由基的反应没有可以氧化四氢生物蝶呤。如果形成的少量,ONOO⁻就像没有产生类似的生理活动。然而,在高浓度时,它显示了转换成有害的活动有害peroxynitrous酸,导致蛋白质结构的改变20.]。ED与各种基因的多态性有关,包括细胞色素P450,亚甲基tetrahydrofolate还原酶,p22phox,血管紧张素转化酶酶,glutathione-S-transferase [21]。过量的活性氧破坏内皮,尤其是终端动脉导致改变的细胞内reduction-oxidation体内平衡(22]。糖尿病患者,小血管疾病与线粒体疾病也可能是由于氧化应激。在糖尿病动脉粥样硬化的结果是刺激主要由氧化应激(23]。ROS可能也有丝分裂原激活蛋白激酶被激活,从而调节单核细胞的表达化学引诱物蛋白1 (MCP-1)和支持循环单核细胞的趋化性动脉粥样硬化病变。这演示了一个潜在的动脉壁应变和动脉粥样硬化之间的联系(24]。

4所示。ROS在缺血再灌注(I / R)损伤

一些研究支持这一事实ROS参与缺血性闭塞导致心肌损伤(39,40]。除了进行细胞的功能₂储存和供应oxymyoglobin (Mb),它也作为一个有效的预防源对I / R损伤(40]。在一开始的I / R损伤,版本已经观察到在一个孤立的老鼠心脏。朱镕基和左推测一代与Mb的降低心肌氧张力。结果显示,荧光的崛起在缺血性心终止SOD模拟,一氧化碳(CO),或由Mb基因敲除。同样的,不是EC细胞内形成的,而是从细胞被认为是一个潜在来源的Mb。这表明Mb是负责生产的一个重要因素在缺血(40]。酶对压力响应,名叫sirtuin-6 (SIRT6),显示心脏I / R损伤的保护显示部分SIRT6基因敲除小鼠以及在体外培养的心肌细胞。SIRT6脱乙酰酶和mono-ADP ribosyltransferase酶对氧化应激,可以保护细胞免受氧化应激。这保护活动是通过初始过氧化氢酶和SOD antioxidant-encoding锰基因的表达减少导致细胞氧化应激(41]。恢复缺血心肌的冠状动脉血流反向可以对微血管功能有不利影响,导致心律失常(42]。内皮,释放活性氧和线粒体通透性转换(MPT)的开放孔隙发挥重要作用在I / R损伤的保护43]。然而,金姆和Lemasters表明,线粒体ROS,伴随着pH值正常化,刺激启动MPT孔隙之后,再灌注后细胞的死亡。然而,Ca^{2 +}重载不促进出现MPT孔隙(44]。研究表明,保护作用背后的原因是ROS和强有力的血管舒张药没有参与调节下游通路通过刺激敏感钾通道在线粒体三磷酸腺苷45]。开放的心脏手术后,I / R损伤会影响手术后的后果,因为脂质过氧化作用由活性氧(46]。心脏从幼年大鼠相比,心脏功能障碍由于I / R是极大地隐藏在心脏获得先天性心脏病(CHD)大鼠模型。此外,n的比例/ n-6 PUFA在I / R阶段明显提高冠心病老鼠,而不是观察到少年老鼠表明n - 3 / n-6比率的增加可能导致细胞对氧化防御系统通过n - 3的upregulation PUFA氧化产品4-hydroxy-2-hexenal导致更高的宽容I / R损伤(46]。

5。ROS和动脉粥样硬化

过量的活性氧的生产在炎症中起着重要的作用,干扰血液流动/异常的剪切应力和动脉壁重构。活性氧导致重构通过平滑肌细胞的增殖和炎症(增加39]。重复连续接触nonstreamline动脉区域剪切应力生成O₂诱导内皮氮氧化物导致单核细胞的粘附47]。粘附分子的upregulation包括P-selectin VCAM-1, E-selectin原因进一步炎症白细胞的粘附。炎症反应的发展增加活性氧的生产通过吞噬作用,这是很重要的在动脉粥样硬化的早期阶段48,49]。过氧化物产生的氮氧化物家族蛋白是一种活性氧信号转导的重要来源。氮氧化物发现吞噬细胞中表达,EC,平滑肌细胞和成纤维细胞。从志愿者的实验对动脉与冠状动脉疾病和动物实验模型与高血压、糖尿病,或动脉粥样硬化证明Nox1 Nox2, Nox5刺激内皮功能障碍,炎症,和程序性细胞死亡;然而,同种型Nox4保护血管系统通过增加一氧化氮的生物利用度和罢工的细胞死亡通路(50]。一些研究提出了争议的角色Nox4显示Nox4防护或有害的作用。

Nox4发现在肾脏、血管细胞,破骨细胞(16]。血管紧张素ⅱ1型受体激活和高血压是与增加Nox1的表达式和Nox4慢性高血压(期间可能导致血管损伤51]。MCP-1对内皮细胞肿瘤的形成至关重要(血管内皮瘤),这是氧化还原敏感。发现只有Nox4同种型存在于内皮细胞肿瘤细胞而击倒Nox4基因的表达显著减少MCP-1以及血管内皮瘤形成。这是由于这一事实,在血管内皮瘤细胞,Nox4 H₂O₂核间引起DNA氧化蚀变(52]。动脉粥样硬化炎症介导的所有阶段和ROS来源可能包括单核细胞/巨噬细胞渗透,功能失调的EC,平滑肌细胞迁移从媒体到内膜层膜层动脉的墙。活性氧氧化的低密度脂蛋白在动脉壁巨噬细胞清除,导致泡沫细胞的形成。这是其中一个重要的步骤在动脉粥样硬化的进展和发展53]。此外,calcium-dependent锌含肽链内切酶、基质金属蛋白酶,从EC分泌,泡沫细胞,和血管平滑细胞,激活部分由于炎症和氧化应激中nonlaminar剪切应力,导致血栓形成的破裂54]。

6。氧化应激和线粒体

线粒体在细胞信号通路发挥重要作用,特别是在细胞内的钙商店的调制,一代的ROS,呼吸,和生物转化。因此,线粒体功能的变化导致人类疾病的发展(55,56]。线粒体DNA (mtDNA)损伤与动脉粥样硬化病变的载脂蛋白E基因敲除小鼠(apoE)也引入了年轻的血管硬化的载脂蛋白E基因敲除小鼠(57]。提高水平的mtDNA损害已经在心血管疾病患者的血管组织(58]。线粒体功能障碍是由于锰降低SOD, mtDNA损伤的增加,增加了动脉粥样硬化的载脂蛋白e基因敲除小鼠(59]。有过多的线粒体损伤动脉粥样硬化模型。氧化的低密度脂蛋白刺激线粒体复杂我活动取决于诱导氧化应激(60,61年]。46个亚基组成,人类线粒体复杂我是负责氧化磷酸化酶的关键。在生理功能障碍的线粒体氧化磷酸化系统负责心血管病的发生在人类身上,和线粒体疾病都与线粒体呼吸链病态和线粒体DNA突变。研究报道,各种压力诱导的细胞线粒体结构和功能障碍的原因(62年,63年]。的线粒体功能障碍会造成细胞死亡信号通路导致器官衰竭和疾病。基于线粒体的病理条件包括肥胖、癌症、中风、糖尿病、神经退行性疾病,心脏衰竭,老化,然而,是由入侵引起的线粒体的Ca^{2 +}、ATP、活性氧代谢(61年,63年]。心肌缺血再灌注损伤导致线粒体Ca^{2 +}过载和顺向代活性氧和线粒体渗透性转换孔开放(60- - - - - -62年),导致细胞凋亡。化合物可以减少线粒体Ca^{2 +}过载,减少线粒体ROS收集,防止线粒体能源都是治疗预防疾病的潜在来源。线粒体产生的氧化应激中起着重要的作用在调节细胞程序性死亡(凋亡)和mtDNA损伤并导致人类老化,癌症和心血管疾病。线粒体膜的氧化损伤导致膜的去极化和非耦合氧化磷酸化和改变细胞呼吸。改变线粒体呼吸链会阻碍的关键作用,为细胞ATP提供能量,导致各种各样的疾病进展(60- - - - - -64年]。

7所示。方法检测活性氧的心血管病

由于活性氧是高度不稳定,非常被动,研究人员经常面临的问题正是在生物系统监视他们。找出一个方法ROS心血管病学科涉及的可能性探索实验证明的氧化反应。荧光探针和电子自旋共振探测工具检测活性氧是有限的在动物和人类实验中由于技术问题(65年]。下面的列表直接方法可以显示至少部分ROS影响心血管病(表的间接证据1)。

7.1。生物标志物的活性氧

安装7.1.1。脂质过氧化ROS介导

低密度脂蛋白在血管壁和收集脂质氧化物种进行的几个ROS (66年]。据报道,氧化修饰的低密度脂蛋白在动脉粥样硬化过程中起着重要的作用[67年]。通过清道夫受体途径导致巨噬细胞吸收氧化的低密度脂蛋白胆固醇ester-rich泡沫细胞和电子商务功能障碍,在某种程度上,通过角色lectin-like氧化的低密度脂蛋白receptor-1 [68年,69年]。在动脉粥样硬化斑块,氧化的低密度脂蛋白的可用性已经被使用免疫组织化学染色观察修改主载脂蛋白b - 100,一半的蛋白质在低密度脂蛋白(38]。高浓度的自身抗体对氧化的低密度脂蛋白或malondialdehyde-modified LDL粒子与动脉粥样硬化和冠状动脉疾病包括急性冠脉综合征(宾馆)。在健康的人,可以确定循环氧化的低密度脂蛋白水平技术,如超声波在患病主体是临床中常见的CAD (70年- - - - - -72年]。

7.1.2。MPO

高水平的产生次氯酸髓过氧化物酶(HOCl)被发现在人类动脉粥样化CAD的重要预测因素,以及不稳定性心绞痛患者线粒体梗死(MI)。增加数量的myeloperoxidase-expressing巨噬细胞在侵蚀或斑块破裂73年]。同时,MPO和hypochlorite-modified蛋白与动脉粥样硬化病变。在人类研究中研究,强烈的逆关系之间发生MPO血清浓度和肱动脉血流介导的扩张,这是另一种临床动脉粥样硬化的标志(73年,74年]。因此,降低MPO水平可以降低心血管病的发生。人类的研究已经证明,人类总或几乎完全缺乏MPO较低的无赖(73年]。由其基因启动子多态性降低MPO的表达显示CAD表现,但增加MPO表达降低MPO基因启动子多态性证明提高CAD (75年]。由于等离子体MPO水平是敏感的肝素剂量(76年),中性粒细胞激活(77年),而收集的过程78年),需要开发一个适当的抽样方法。

7.1.3。等离子体F₂-Isoprostanes

F₂-isoprostanes视为最好的生物标记物的氧化应激状态和脂质过氧化作用在活的有机体内模型。F₂-isoprostanes中发现一种酯化形式在正常生物组织和可自由形式在生物体液,展示“生理”的氧化应激水平。F₂-isoprostanes可能产生膜磷脂或循环低密度脂蛋白(79年,80年]。F的一代₂-isoprostanes可以通过几个细胞如单核细胞的作用参与动脉粥样硬化和氧化产品一直局限于特定区域内泡沫细胞和动脉粥样硬化斑块个体标本(81年]。各种各样的人类研究了CAD和isoprostane水平之间的联系(82年]。尿液中提高水平的isoprostanes CAD是一个独立的危险因素,发现在不稳定性心绞痛患者增加。提高水平的isoprostanes缺血性组织损伤的重要标志,慢性心脏衰竭、充血性心力衰竭,心脏重构(79年,82年,83年]。因此,F₂-isoprostanes可用于心血管事件的预测。

8。分子ROS在肌肉收缩的作用

在骨骼肌收缩,ROS生成可以影响肌肉适应和功能。左等人研究了是否ROS生成过程中肌肉收缩在孤立单一的骨骼肌纤维(使用非洲爪蟾蜍光滑的肌肉),以及是否这些活性氧产生收缩疲劳发展产生影响。检测活性氧的生成,肌纤维与荧光探针加载(dihydrofluorescein-diacetate)与活性氧反应生成荧光素。荧光素信号是非常第一(%)和第三期(%)的最大强直收缩。然而,治疗参考抗氧化化合物,ebselen,没有荧光素的崛起在第二次收缩周期表明活性氧生成高在收缩活动和抗氧化治疗可以阻止活性氧产量没有影响肌纤维收缩性(84年]。尽管ROS生成的各种途径,研究其生产仍在进行的关键途径。特别是,ROS生成响应运动,缺氧,和热膈骨骼肌(呼吸期间关键肌肉)是一个主题感兴趣的85年,86年]。在热应力的状态,是由骨骼肌细胞色素可以量化吗减少与花生四烯酸代谢相关。酶磷脂酶的堵塞₂使用manoalide显著减少释放。然而,无论是考克斯的阻塞与非选择性COX抑制剂吲哚美辛和堵塞CYP p - 450与skf - 525 a可以减少或有单氧酶的一代。相比之下,脂氧合酶与常见抑制剂cinnamyl-3堵塞,4-dihydroxy -α-cyanocinnamate和5、8、11、14-eicosatetraynoic酸彻底停止信号。此外,代明显减少了乙胺嗪(5-LOX抑制剂)表明花生四烯酸代谢涉及液态氧代细胞外的重要中介在骨骼肌86年]。ROS在心肌I / R损伤的作用已被广泛研究[87年]。Vanden隐谷等人提出的产生大量的活性氧的缺血再灌注的面前在体外在分离心肌细胞实验模拟I / R。荧光探针2′,7′二氯荧光素和dihydroethidium(她)明显氧化缺血期间,揭示ROS生产。一小时后的缺血,再灌注导致进一步代哦⁻和H₂O₂。相比之下,治疗的抗氧化化合物(1 10-phenanthroline 2-mercaptopropionyl甘氨酸)在缺血损伤停止氧化剂生产,提高心肌细胞的可行性,反对缺血后收缩。ROS生产针对残余O₂在缺血引起细胞损伤的观察再灌注阶段(88年]。在心肌细胞缺血模型类似的研究由贝克et al .,线粒体网站III (myxothiazol)的抑制剂减少氧化。然而,线粒体站点的抑制剂IV(氰化物)连同NOS抑制剂(nitro-L-arginine甲基酯),XO抑制剂(别嘌呤醇)和氮抑制剂(apocynin)显示没有影响,这表明过度生产中观察到缺血再灌注前通过ubisemiquinone区域满足链的89年]。另一项研究表明,亚致死的H₂O₂生产分离心肌细胞模拟缺血期间调节细胞死亡后在再灌注步骤中,主要是由于再灌注氧化剂的破裂90年]。

9。在心血管疾病治疗策略针对ROS来源

9.1。抗氧化剂

抗氧化剂是主要选择对抗活性氧。因此,它是至关重要的制定策略来阻止异常人类体内活性氧的生产以及提高先天抗氧化保护能力。一个横断面研究由巷等人报道,膳食补充剂的维生素E, C,有助于降低发生外周动脉疾病(91年]。经常食用富含蔬菜和水果的饮食(如抗氧化维生素的来源)降低心血管病的患病率,在全球范围内,建议每日摄取足够的蔬菜和水果(92年,93年]。这些抗氧化剂维生素A, C和E,辅酶q、番茄红素和槲皮素研究探索他们的治疗和/或预防对心室重构的影响,动脉粥样硬化、心力衰竭、心肌梗死和心脏缺血再灌注损伤94年- - - - - -97年]。各种草本植物等莲属椰子(98年),胡桃regia(99年),而Rumex nepalensis(One hundred.)是一个丰富的化合物表现出显著的抗氧化活性随着心血管活动。抗氧化剂中,最常用的维生素C和维生素E作为心血管补充下一部分要讨论的也包括信息未能恢复心血管病在一些研究。

9.1.1。维生素C

众所周知,维生素C可以帮助调节血压。一个相当大的研究倾向于认为维生素C恢复高血压相关的压力反射功能障碍(101年- - - - - -103年]。一些研究显示,氧化应激压力反射敏感性降低导致持续的高血压状态。高血压大鼠模型所示,Botelho-Ono et al .,治疗维生素C(150毫克/公斤,(四)显著降低心率,与未经处理的相比,压力反射敏感性改善高血压组。同时,NADPH氧化酶抑制剂apocynin (30μ克/公斤,静脉注射)保持压力反射敏感性透露ROS生成通过NADPH氧化酶途径中扮演着重要角色的修改压力反射敏感性高血压,而治疗的抗氧化剂(维生素C)恢复这一变化(102年]。同样,Nishi et al。101年)也报道,慢性的维生素C的剂量150毫克/公斤/天大幅降低平均动脉压(MAP)在高血压大鼠模型相比,维生素C治疗老鼠。此外,研究还显示表达的增加血管紧张素ⅱ1型受体(1)在维生素C治疗高血压鼠1的差别,对这些维生素C-treated组。同样,在人类临床试验,布鲁诺等人表明,静脉输液的维生素C (3 g,超过5分钟)大大降低交感神经活动和血压在原发性高血压患者(),但不是在血压正常的患者()。这项研究强调了降低心率和交感神经活动导致降低血压与维生素C应用程序后是因为压力反射功能的改造(103年]。内皮功能障碍、心血管病的一个原因,是纠正在人类研究()通过与维生素C治疗(2 g)单独或结合维生素E(600毫克)如图所示Uzun等。结果显示增强血管舒张后内皮依赖的桡动脉途径与冠状动脉疾病主题接受维生素C和/或维生素E (104年]。维生素C能促进胶原蛋白的合成和沉积(IV型)EC的基底膜,导致内皮细胞增殖,进行清除自由基,防止EC细胞凋亡,并增加内皮不生产。然而,有变化的有益作用合成维生素C和天然维生素C在心血管病(休)。其中一个原因可能是,加上膳食维生素C(从水果和蔬菜),我们也使用其他植物化学物质,会增强其行动体循环的可用性。这个假说是由阿加瓦尔等人所做的一个研究人类群体。结果显示,尽管补充维生素C没有帮助减少颈动脉内膜中层厚度(IMT)的进展在动脉粥样硬化等心血管疾病,饮食是维生素C (105年]。与维生素C的有益作用减轻心血管疾病症状,有一些争议,因为临床试验的结果的反对这一事实。例如,病房等人所做的一个临床试验表明,尽管单一疗法的维生素C(6周)的收缩压降低高血压,维生素C和葡萄籽多酚联合治疗增加它。此外,内皮独立和依赖的血管舒张以及氧化应激标记没有显著不同于维生素C /葡萄籽多酚治疗高血压个体相比没有治疗。这一发现建议高血压患者补充维生素C和多酚治疗应该采取必要的预防措施106年]。

9.1.2。维生素E

各种研究进行了检查有益的维生素E对心血管疾病的影响。Serbinova等人相比,单独使用棕榈油维生素E与生育酚的效果,发现棕榈油维生素E是相对更成功在维护孤立的心脏的心脏缺血再灌注损伤(107年]。最近的一项荟萃分析研究Ashor et al。108年)观察维生素的效力在心房刚度成年人透露,抗氧化维生素具有有益效果通过减少动脉硬化。此外,治疗的有效性依赖于时间和剂量补充。这些学科有降低血液中维生素E水平达到一种改进的药理效应从这个干预。在另一个双盲,安慰剂对照研究由斯蒂芬斯et al。109年)在冠状动脉疾病病人,发现每天400或800 IU的维生素E明显减少研究对象的非致死性心肌梗死的发生率。

9.2。抗氧化维生素疗法未能恢复心血管病

尽管大量研究支持这一事实抗氧化剂具有治疗有利于抗击疾病进展,然而,临床试验失败在显示的好处110年]。草率等人发现,补充维生素E 12周不成功的减轻氧化损伤的西式饮食喂养低密度脂蛋白受体基因敲除(LDLR−−)小鼠肥胖模型/高脂血症。虽然饮食足以大大增加血浆血脂游离脂肪酸、甘油三酸酯,和总胆固醇(动脉粥样化形成的一个标志)LDLR−−/肥胖老鼠对瘦老鼠,没有任何有益的效果观察后补充的维生素E .此外,没有减少尿isoprostanes(氧化应激生物标志物)水平表明维生素E不占保护作用[111年]。人类临床试验的730名志愿者(性别、≥65年)20多年来表明,较低的补充维生素C在老年人中风死亡率极高。然而,没有非凡的维生素C的饮食状况和冠心病之间的联系(112年]。同样,另一个人的临床试验在一个更大的人口(6996名男性和2545名女性)还表明,维生素E没有对心血管有益的影响结果的患者更容易治疗后心血管事件甚至很长一段4.5年(113年]。

9.3。药理剂

各种药理学药物如他汀类药物和血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂显示多向性的停止氧化应激的影响。特别是在心肌、氧化应激和细胞信号蛋白像Rac,ρ,Ras负责心脏肥厚性反应(114年]。最近的一次在活的有机体内调查表明phagocyte-type氮氧化物可能是心肌(ROS的潜在来源115年]。Nox-dependent ROS生产似乎与心脏肥大由压力过载(116年注入)和血管紧张素ⅱ(117年]。虽然他汀类药物的治疗效果的主要心血管病主要是血管,在活的有机体内研究建议,也有心肌保护作用。自Rac1对Nox至关重要功能和心脏肥大导致氧化应激在某种程度上,可能抗氧化途径的他汀类药物可以降低心脏肥大。特别是,他汀类药物成功地阻断血管紧张素II-mediated氧化损伤在心脏肥大的大鼠模型118年]。同时,这个活动的他汀类药物在临床试验中完成一个心脏肥大的话题,面对高胆固醇血症(119年]。心力衰竭患者,氮氧化物ROS介导的一代成长于左心室心肌和与Rac1 GTPase活动的增加有关,而他汀类药物治疗能够减少Rac1心脏的活动(120年]。

设备上装。他汀类药物

他汀类药物类别药物不是一个直接的活性氧清除剂;然而,他们的行为以一种间接的方式通过阻碍3-hydroxy-3-methyl-glutaryl-coenzyme (HMG - CoA)还原酶通路参与胆固醇的合成。新陈代谢与HMG - CoA还原酶导致的生产中间焦磷酸,视为一个重要点通过氮氧化物的形成。他汀类药物的疗效降低心血管病的发生是通过他们的能力促进内皮一氧化氮合酶(以挪士)表达以及抗氧化性质118年,121年- - - - - -123年]。因素导致内皮损伤包括活性氧氧化的低密度脂蛋白和缺氧等可以减少的表达以挪士而他汀类药物组医学可以逆转,差别以挪士对这些突出的能力改善船舶没有生物利用度和动脉粥样硬化斑块稳定性(124年- - - - - -126年]。此外,他汀类药物还阻止肿瘤坏死因子-α(肿瘤坏死因子-α以挪士(差别)介导的对这些127年]。刺激血管紧张素ⅱ的激素会进一步激活Rac1 ADP-ribosylation因子6 (ARF6),一个控制器的NADPH氧化酶的功能。ARF6 ROS生产是至关重要的,因为在这个GTPase撞倒了情况,血管紧张素ⅱ不能刺激(超氧化物阴离子)的一代。同样,ARF6调节NADPH氧化酶1 (Nox1)表达式128年]。Copaja等人的一项研究显示,心脏myofibroblasts和成纤维细胞凋亡的诱导辛伐他汀是一个独立的胆固醇合成路径,但依赖于ρisoprenylation gtpase蛋白质。比较,心脏myofibroblasts敏感细胞凋亡诱导比辛伐他汀的心脏成纤维细胞。因此,辛伐他汀可能可以规避有害心脏重构之后,一些纤维修复受伤的组织(129年]。综上所述,上述有益的他汀类药物在预防冠心病的作用可以促进发展的他汀类药物治疗对ROS介导的心血管病。

9.3.2。血管紧张素转换酶抑制剂

ACE是一种代谢的酶血管紧张素血管紧张素ⅱ。血管紧张素转换酶抑制剂是为了治疗高血压。在动脉壁重建,增加血管紧张素ⅱ活动导致增厚膜媒体和容器直径缩小,动脉粥样硬化的一个关键特性(130年,131年]。特别是,增加血管紧张素ⅱ水平与血管的比例释放有关(132年]。在高胆固醇血症的兔模型,观察到生物利用度是减少胸主动脉的抗氧化活性没有(133年]。相比之下,没有浓度可以减少反应后,从而恶化了粉瘤瘟疫形成(134年]。虽然以挪士和神经元NOS控制正常的代谢功能,upregulation诱导NOS导致增强的生产没有显示有害的炎症反应通过形成过氧亚硝基和过氧化物135年]。循环血管紧张素ⅱ水平可以增强血管紧张素ⅱ1型受体阻滞剂(ARB)导致刺激血管紧张素ⅱ2型受体血管舒张紧随其后由于没有生产136年,137年]。高血压患者的临床试验正在坎地沙坦(ARB)的一种治疗显示显著的颈动脉内膜中层厚度的减少,主要是因为增强生产以及减少氧化应激(136年]。同样,cotreatment ACE和ARB抑制剂表现出协同抑制作用对氧化应激在balloon-injured鼠颈动脉(138年]。

10。结论

心血管疾病的确切机制很复杂,尚未完全了解。ROS扮演着一个重要的角色在心血管疾病的进展和发展。有一个ROS和心血管疾病的病理生理学之间的联系。我们已经开发出一种更大的理解生产活性氧,活性氧的检测,治疗策略来防止生产活性氧和心血管疾病。然而,更多的工作来改进ROS介导的功能障碍的诊断和治疗是必要的,在即将到来的日子。

相互竞争的利益

作者宣称没有利益冲突。

作者的贡献

所有作者的贡献同样综述。

引用

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