数学建模和结核病:诊断和新的治疗方法的进步

文摘

新颖的诊断,治疗,和算法开发改善发现病例,诊断、临床管理的结核病患者,政策制定者必须做出困难的决定和选择在多个新技术而操作下沉重的资源限制设置。数学模型可以提供有用的见解通过描述类型的干预可能最大化对人口的影响水平,突出那些最重要的差距在我们当前的知识等进行评估。本文探讨结核病传播的主要贡献模型在一般情况下,即能够提高我们对结核病的流行病学的理解。我们特别关注那些重要的元素适当了解结核病诊断和治疗(即的角色。,what elements of better diagnosis or treatment are likely to have greatest population-level impact) and yet remain poorly understood at present. It is essential for modellers, decision-makers, and epidemiologists alike to recognize these outstanding gaps in knowledge and understand their potential influence on model projections that may guide critical policy choices (e.g., investment and scale-up decisions).

1。介绍

最近几十年已经看到了新的兴趣结核病(TB)的研究,尤其是在诊断测试领域的发展和新的治疗方案对结核病和耐药结核病(mdr - TB) (1- - - - - -3]。新进展带来巨大的潜力减少结核病负担和死亡率,但资源仍高度限制在大多数结核病流行的设置。数学模型可以估计感兴趣的各种干预措施对结果的影响;他们可以提供有用的见解通过描述类型的干预可能最大化对人口的影响水平,突出那些最重要的差距在我们当前的知识制作这类评估(4- - - - - -8]。而“数学建模”一词用于描述各种各样的技术,本文将侧重于传播模型,用来评估或理解的群体(流行病学)影响结核病控制干预措施。

区划的模型,一个人口分为亚种群或“车厢”等特点的基础上,结核病的地位,历来是最常见的结核的数学模型。尽管其他类型的模型,如基于代理和网络模型,用于特定的结核病传播动力学模型(9- - - - - -11),他们一般不经常用于结核病的传播模型,我们建模空中传播的慢性感染,相比于其他传染病系统。在这个前景,我们专注于区划的模型,已影响许多传染病传播动力学建模,包括droplet-borne呼吸道疾病(如流感),性传播疾病和病媒传播疾病(12,13]。典型的“先生”模型将人口划分为易感,感染(我),和恢复(R)隔间,传播动力学描述这些隔间之间使用的流率。鉴于结核病病理的复杂性和潜在的存在长延迟,区划的结核病通常修改反映结核病病理模型,相关的上下文,和感兴趣的研究问题。图1结核病传播,描绘了一个简化的区划的模型的人口细分为车厢人从未感染结核,那些感染但目前不传染(潜伏性结核),和那些积极感染和症状。通过评估利率人民流从一个舱到另一个在不同的场景下,这样的模型可以提供了解不仅直接影响的干预措施对那些接受他们,但也通过减少传播发生的间接影响的人口作为一个整体。

在这里,我们使用区划的模型作为一种工具来突出一般感染结核病的主要贡献模型,即能够提高我们对结核病的流行病学的理解。我们特别关注那些重要的元素适当了解结核病诊断和治疗(即的角色。,what elements of better diagnosis or treatment are likely to have greatest population-level impact) and yet remain poorly understood at present. It is essential for modellers, decision-makers, and epidemiologists alike to recognize these outstanding gaps in knowledge and understand their potential influence on model projections that may guide critical policy choices (e.g., investment and scale-up decisions). Only through such shared understanding can epidemiologists direct data collection efforts at the highest-yield targets, decision-makers understand both the value and limitations of model-based projections, and modelers seek to refine their tools in response to emerging data and policy needs.

2。模拟传输

2.1。随着时间的推移传染性

传播模型的一个主要优势是,他们合并感染的过程;换句话说,干预措施也导致更快的诊断结核病的受益人口减少传输(14]。然而,传输的过程也是一个地区的结核病的不确定性。常用的指标来描述传染性是有效的生殖率(),它代表了二级病例的平均数量因活动性结核病的主要情况与现有人口免疫水平。值得注意的是,取决于生成传染性微粒的过程和模式在主机内居民社会混合或接触。

给定的诊断干预对结核病传播的影响将取决于它的影响,因为它是部署在人口。我们估计这个数字的能力有效的辅助情况下所产生的每个索引病例和诊断如何干预可以减少这个数字是至关重要的。结核病,然而,准确评估生殖率更少的诊断干预这一比例的影响,需要一个更好的理解的上下文结核病发生传播。不幸的是,我们目前缺乏一个工具,最近可以可靠地检测结核传播或感染:测试潜伏结核感染不区分最近和远程感染,同样不区分活动性结核病的和测试的时间初始传播导致传染性(15,16]。不像急性感染(如流感、麻疹、和腹泻疾病),疾病结核病感染的时间可以短至几个月,或者只要几十年。在这方面甚至动物模型是有限的;除了灵长类动物模型,包括小鼠、豚鼠,兔子不近似人类潜伏结核感染阶段(17,没有动物模型对人类社会交往。

不同人群的结核病有效的生殖率取决于三个过程:生成传染性微粒,接触传染性个人和社会的其他成员,和易感的宿主人口7]。结核感染和疾病的临床过程包括一个动态频谱随时间和变化之间,在个人18),包括传染性的元素,症状负担,和改变社会交互(例如,生病时呆在家里)都知之甚少。更好的数据告知这些动态过程将有助于改善我们的估计预期的影响从不同结核病诊断的干预措施,和数学模型可以突出显示哪些数据元素是最重要的19]。

2.2。代的感染性粒子

结核病是一种机载疾病,一代的传染性微粒(“微滴核”)是至关重要的传输(20.]。这个过程取决于传染病(如,生存能力在小颗粒和感染肺部吸入时肺泡上皮细胞)和主机(例如,生成足够小的粒子保持空气和含有传染性生物)。可见的存在结核分枝杆菌杆菌痰(痰涂片状态)的显微镜检查是传染性的关联,但涂阴肺结核患者可能仍然贡献相当大一部分人口结核病传播的水平(21]。这对诊断有重要意义,传统的基于痰涂片镜检诊断算法不可分割的一部分。对小说对结核病流行病学诊断测试有重要影响,他们必须改进痰涂片,用它能够识别那些有助于社区传播的病例。全基因组测序现在经常使用在高收入国家识别传输集群和超级传播者(22- - - - - -25),但这些评估发生的事后,只在lower-burden或研究设置。了解其他诊断干预可能会改变感染性粒子的总数由一个代表个人活动性结核病可能有助于理解这些干预措施可能带来的影响的人口水平。

诊断干预的上下文中,它变成了重要的了解传染性结核病粒子的生成和接触率与进化结核病易感个体随时间变化过程(数据2(一)和2(b))。假设有关这些过程对于诊断的潜在影响的干预措施具有重要意义[7]。例如,如果诊断是部署在这样一种方式,大多数传染性联系人已经发生新的诊断测试可以访问的时候,这些小说的影响测试结核发病率将limited-even如果测试非常敏感的和具体的。类似地,如果诊断测试是没有必要的基础设施来实现检测呈阳性的人链接到适当的治疗,传染性课程仍然没有改变。具体来说,寒酸的等人使用一个模型,其中包括亚临床结核病阶段之前,发现忽略传染性的可能性寻求护理导致模型可能高估了被动的诊断测试(即的影响。、测试依赖症状表现的患者)50%或更多7]。这个模型表明,活跃的病例发现普遍情况下的社区可能会对传染性的持续时间有更大的影响,因此在结核发病率,比被动的诊断。也显示了估计的相对影响不同的诊断策略主要依靠的是提高我们理解疾病过程中当结核病发生传播。

2.3。接触传染性个人和社会的其他成员

代的感染性粒子只会导致结核病的传播,如果粒子接触另一个人的肺上皮细胞。人与人之间的这种联系取决于社会混合模式与活动性结核病和其他的社会成员。例如,如果一个索引病例只有延长接触家庭联系人、亲密的朋友和家人可能有一个时间点,接触感染的累计数量达到高原,没有或很少有新的接触暴露(图2(b))。在这种情况下,增加水平的细菌脱落的指示病例可能不会导致更多感染如果池易感接触者已达到饱和。同样,低水平的细菌脱落在早期疾病的发作,甚至病人识别任何症状之前,可能占很大一部分的传播事件的持续时间周期很长,更频繁的空中联系(例如,如果人们继续工作和与社会互动在那段时间)。像生成传染性微粒的能力,社会接触的轨迹可能会不同个体间和设置,和诊断的点的轨迹的干预措施部署将决定这些干预措施的群体的影响。许多模型认为最简单的情况下(恒定速率的接触时间),但是易感接触最有可能下降的数量随着时间的推移,除非指数病例的住院、监禁或引入一个新的人口。这种现象可能减少的潜在影响被动诊断测试,因为大多数事件可能发生在发病的早期传播。Kasaie et al。10)使用基于代理模型来探索场景传输是由社区或家庭传输和基于家庭接触者追踪的潜在影响。作者发现,75 - 95%的家庭感染会发生前诊断焦情况的家庭,和,因此,家庭接触者追踪本身不太可能改变的结核病流行病学。更好地了解接触率变化的程度随着时间的推移,对于更好的估计可能是至关重要的新的结核病诊断测试的影响。

2.4。宿主人口的易感性

第三个重要的行列式结核传播的速度随着时间的推移,因此诊断检测的影响,是主人的易感性人口发展潜在的传染性联系后活动性结核病。磁化率的概念因此既有对感染的易感性,如果发生感染易感性进展。而不是内在的易感性,菌株毒力也起着重要的作用26,27]。进一步的决定因素的结核病易感性,包括艾滋病毒、高龄、糖尿病、吸烟、和营养不良,已经在文献中描述;然而,这些决定因素的易感性重叠的程度与潜在传播事件现在才开始变得理解(28]。在设置许多传染病接触发生高等易感性与个人档案,将大大高于如果发生这些联系人易感人群,如图2(c)。事实上,急剧下降的一个主要原因结核发病率出现在大部分西方世界可能减少敏感性的人口,而结核病上升是由非洲的艾滋病流行[29日]。

2.5。敏感性和不确定性分析

传输模拟结果往往伴随着敏感性和不确定性分析,可以实现两个重要的目标。首先,模型中使用的一些参数可以包含大量不确定性或变化的估计,因缺乏高质量的数据或估计来自不同来源的变化。不确定性分析帮助读者视角模型输入的不确定性如何转化为模型结果的不确定性。其次,模型输入参数的敏感性分析可以提供关键信息的模型参数对模型结果影响最大。典型的包括单向和多变量敏感性分析,敏感性分析。在单向的灵敏度分析,观察到的变化模拟结果的变化在一个震源参数,保持其他参数不变。相反,在一个多元的敏感性分析,全部或大部分不同模型参数的选择范围和计算模型的结果。通过分析模型的结果和给定参数之间的相关性,可以评估参数结果的作用[30.]。敏感性和不确定性分析也不解决不确定性引发的不确定性和模型结构的可变性。

3所示。的角色建模:结核病诊断

3.1。背景

结核病诊断领域看到主要的增长在过去的十年中,许多新技术现在使用,更多的管道。可以说是最伟大的技术突破在结核病控制在过去的十年中一直是一个新的诊断测试:爱视宝MTB / RIF分子测试能力提供结核病和利福平耐药性结果在两小时内以最小的人力资源需求(31日]。重要的问题现在出现在政策制定者必须考虑实施快速扩张的结核病诊断的选择,而利用有限的预算。

数学建模可以帮助决策者理解与实现相关联的潜在群体影响和成本效益小说诊断测试。重要的是,模型可以考虑各种各样的设置,人口,和诊断算法帮助通知“正确的诊断方法正确的设置”——换句话说,帮助我们了解人口特点将导致不同的方法产生更多或更少的影响。而决策者通常表达一个兴趣模型,将项目未来在不同的实现情况,了解驱动不同的诊断方法的影响因素通常是一个更重要的长期目标和模型是唯一能够提供这种洞察力。

林等人进行了建模研究评估的潜在影响的新诊断工具使用详细的模型诊断途径和集成操作和动态传输模型(32,33]。这项工作而减少发病率、患病率和死亡率的肺结核通过新的诊断工具对基线的痰涂片镜检。他们展示的重要性,包括运营背景和模型评估新诊断的诊断途径;例如,一个新的更精确的工具的流行病学影响最大的设置中获得结核病护理是不错,但现有的诊断策略敏感性差,较少依赖它的相对性能。这些模型可以丰富对指导决策在小说的工具和诊断途径选择的影响;但是有用的预测依赖于捕捉传播动力学的相关结构和诊断途径在起作用。

匹配适当的诊断测试和算法给定的设置是一个重要的任务,但需要理解之间的交互人群流行病学、测试特点,操作注意事项(例如,扩大的可行性),和资源需求。根据干预措施正在考虑,不同的假设可能需要的相关测试精度(例如,敏感性和特异性),使用(例如,诊断算法和测试的目的),潜在的人口,和成本。提高理解的假设是最关键的具体决策对结核控制结核病诊断可以帮助社区直接数据采集工作和未来作出更明智的决定。

3.2。摘要:随着时间的推移传染性对诊断模型的干预和影响

图2(d)描述了传输的速率,最终将导致二次感染结核病,在疾病过程中索引的情况。在接触诊断干预(),结果在治疗,否则会延误(),两次之间的阴影区域和曲线下表示减少实现。这个数字表明诊断的潜在影响干预不仅取决于其准确性也在发病的早期,他们是如何部署和“传输曲线”的形状与诊断之前和之后的干预。理解这个形状精确模型的发展是关键的结核病诊断和包含上述元素:一代的感染性粒子,接触和易感性。之间的时间和同样取决于特征的卫生系统和病人的交互系统[32,33]。小说的潜在影响诊断缺陷不仅能减毒的测试,而且还通过延迟求医,诊断和治疗(即。,长时间在图2(d))。

总之,尽管积极发现病例是一个既定目标,目前我们必须仍然依靠症状表现,患者对于大多数结核病诊断发生。数学模型可以帮助决策者理解小说的潜在影响结核病诊断测试,但他们也强调关键数据差距,阻止我们能够更准确的,以证据为基础的预测。这些数据差距包括知识不足传染性的轨迹,混合、敏感性和人口随着时间的推移,包括这些轨迹是如何受到病原体、宿主,卫生系统。如果我们要理解小说的群体影响结核病诊断,下一波流行病学数据收集必须解决这些缺陷在我们目前的理解。

4所示。建模的作用:抗结核药物和耐药性

4.1。背景

第一次在几十年34新一线药物治疗被认为是治疗结核病。其中一些方案改造,利用现有的药物化合物(如氟喹诺酮类原料药)和其他人使用新颖的化合物(例如,pa - 824) [35- - - - - -37]。新的结核病的一线药物治疗方案的可能性提供了一个机会来进一步研究结核病耐药性的动力学,这将是一个重要的考虑因素在任何此类方案的推出。现有的二线治疗方案需要长时间的,昂贵的,不舒服的治疗(通常是24个月和8个月的每日注射)与更大的副作用的风险包括神经效应,听力损失,和肾功能衰竭38- - - - - -40]。因为这样的方案是非常具有挑战性的完成,有必要限制我们的依赖这样的方案从人口的角度来看。然而,传输的阻力可以刺激一个恶性循环:随着结核耐药菌株越来越普遍,他们传播更迅速,反过来增加耐药结核的传输负担。数学模型可以帮助指导决策和阐明关键知识差距在这个复杂的领域41- - - - - -46]。新一线药物治疗方案上下文中的阻力,建模的作用尤为重要,有两个不同的原因。

首先,耐药性是一个多因素的过程,和耐药性的出现在人群中设置取决于几个潜在因素(47]。与诊断方面的考虑,这些内在因素包括病原体,包括耐药基因障碍(48- - - - - -52];因素相关的联系/传输,包括结核患病率(即。、传输负担)和治疗成功(48];和主机易感性有关的因素,包括艾滋病毒流行率(53]。虽然我们已经开发了一个基本的理解其中的一些因素,模型可以帮助展示更全面的数据是必要的理解可能的动力学的结核病耐药性施压新药和新方案。

第二,新颖的方案,根据定义,在设置没有数据如何实施方案将影响结核病动态人口水平。在这样的数据免费的情况下,模型进行初步的预测和至关重要的通知是最必要的收集数据。数学模型可以通过推断塑造我们理解相关信息从现有的流行(例如,耐多药结核)。这种理解可以形成一个消息灵通的依据,有针对性的适当部署新的政策方案,增加的方案与药敏测试(DST),和正在进行的流行病学数据的集合。

4.2。耐药结核病的一个简单的模型

没有详细的数据,一种合理的方法来理解耐药性的出现和传播动态的研究,是构建简化的耐药结核病的传播模型。这样一个简化的模型可以细分结核菌株分为两类:那些敏感的一个假设的一线结核病药物疗法(DS-TB)和那些耐(DR-TB) [46,54,55]。这是示意图如图所示3。在这个框架中,抵抗是获得治疗期间通过新创突变和传播通过正在进行的传输。相比,模型如图1,模型图3现在由两个手臂,代表DS-TB和DR-TB传输周期。这个框架允许勘探的不同方面DR-TB包括DS-TB的相对健康和DR-TB,相对治疗成功,治疗期间收购阻力。这些特征可以根据数据从现有的经验与其他耐药菌株(如耐多药结核病)和扩展到考虑其他说明性的场景。

4.3。耐药结核病的生殖健康

类似于有效的生殖率上面所讨论的,我们可以开发一个类似的概念适用于耐药菌株。这个量的平均数量是继发性DR-TB感染产生的一个主要DR-TB感染,在现有DS-TB流行病。这有效的生殖率可以作为理论基础的生殖健康抗耐菌株1有相当潜力DS-TB传遍人口,而那些减少潜在的传播,和那些吗给予足够的时间,有可能取代DS-TB人口。

耐药性的主要推动力和之间的关系可以通知每个因素的相对重要性在影响长期DR-TB的出现。揭示提供洞察这个练习是收购耐药性的速度不会影响有效的生殖率。这意味着传播DR-TB重要得多比收购阻力治疗期间的影响长期轨迹DR-TB扩大后新的一线方案。正如传输速率的乘积(例/时间)和感染的有效时间有效的生殖率(见图2),相对传输速率和传染性DR-TB与DS-TB确定的相对时间相对于,如图4(一)。

4.4。发射后的轨迹DR-TB新的一线药物疗法

轨迹的患病率DR-TB由模拟该模型可以进一步阐明这些不同的角色驱动的结核病耐药性。在第一次疗程之后介绍(第一个5年之后推出新一线药物治疗),治疗期间收购是一个更重要的行列式DR-TB人口水平比传播,而在晚年传输变得越来越重要。这一转变反映了变化的风险之间的平衡常数采集/处理事件和传播风险,正比于DR-TB日益庞大的普遍。

4.5。公共卫生干预措施的后果

新药物的方法治疗方案推出,特别是伴随药敏测试的作用,最终形成的轨迹DR-TB患病率。特别是,各种实现策略的效果的有效时间DR-TB(即。,shortening that duration by speeding the process of diagnosis and initiation of appropriate treatment) will be critical. Individuals with active DR-TB that remain undetected or untreated will fuel drug resistance through ongoing transmission. Early detection of drug resistance via drug susceptibility testing (DST) and rapid initiation of effective therapy will be key to controlling this spread. Surveillance data on the prevalence of DR-TB during the first few years after the launch of new first line regimens will reflect acquisition rather than transmission burden and therefore may not be indicative of longer term trajectories. It is therefore important to collect not only surveillance data, but also data to inform the relative transmission fitness and treatment success of DR-TB. As with models of new diagnostic tests, models of new drug regimens can therefore inform not only appropriate decision-making with respect to scale-up of interventions, but also the epidemiological data-gathering efforts that are most likely to enhance our ability to project impact at the population level.

4.6。摘要:一线治疗耐药性的新模型

耐药性的出现是一个多因子的过程之间的相互作用,包括病原体(如遗传障碍阻力),接触模式和传染性的持续时间。最重要的两个司机的耐药性DR-strains和相对的相对竞争力健身治疗成功率(进而决定了疾病的相对时间)。关于竞争健身,实验室的实验(如竞争分析)可以提供基本的洞察力,但健身在实验室可能不与主机系统之间的健康,通过气溶胶传播异构混合(56,57),不同的病原特征(58- - - - - -60),在可能出现的补偿性突变(61年,62年]。关于治疗成功,程序数据可以提供一个有用的开始,但是详细的数据在复发后治疗失败和持续时间的传染性也至关重要。数学模型再次发挥重要作用在理解DR-TB系统,部署适当的干预措施(例如,DST)和驾驶重要的流行病学数据的收集。

5。结论

数学模型继续提供有价值的洞察潜在影响和成本效益的策略来提高结核病的诊断和治疗。尽管经常将提供替代期货的预测,他们的更大的贡献可能在于通知决定最佳路径给现有的数据,提供更好的理解影响的关键因素,并告知更多相关数据收集在未来努力。在这里描述的系统(诊断和药物治疗),主机,病原体,和卫生系统因素结合传染性,混合模式和人群易感性。模型可以证明这些元素之间的相互作用推动结核病流行病学的影响下小说干预;实现这一目标的一个重要途径是通过描述干预对有效的生殖率的影响。未来努力控制结核病将受益于增加流行病学家之间的协作,决策者和建模。结核病诊断模型和新的药物疗法代表两个领域中,这样的讨论已经开始。

利益冲突

作者宣称没有利益冲突有关的出版。

作者的贡献

爱丽丝Zwerling和Sourya Shrestha造成同样的构思和写作本文。

引用

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