针对BCL2-Proteins固体肿瘤的治疗

文摘

由于其核心作用在调节细胞凋亡,凋亡BCL2-proteins高度希望的目标发展的新型抗癌治疗。为此,一些策略也已经被开发出来,以抑制BCL2,、BCL-w MCL1。虽然早期的临床试验在BCL2-inhibitors血液学的恶性肿瘤表现出激动人心的单,固体肿瘤的反应是有限的,表明,在固体肿瘤,不同的策略开发与BCL2-inhibitors为了成功治疗病人。在评估中,不同的功能在固体肿瘤凋亡BCL2-proteins及其作用将讨论。此外,综合分析当前小分子靶向这些凋亡BCL2-proteins(例如,abt - 737, abt - 263, abt - 199, TW-37, sabutoclax, obatoclax,和MIM1)将提供包括任何临床试验的结果的讨论。这种分析将总结的潜力BCL2-inhibitors固体肿瘤的治疗,并将揭开新方法来利用这些抑制剂在临床应用。

1。细胞凋亡机制

逃税的细胞死亡或凋亡是癌症的一个重要标志1]。一般来说,细胞可以通过细胞凋亡死,程序性细胞死亡的一种形式,或急性损伤坏死和细胞裂解后,启动炎症反应。细胞凋亡是第一个描述为一个独特的过程与典型的形态学改变由卡尔·沃格特早在1842年和1972年被任命为细胞凋亡(2]。这是一种常见的多细胞生物的特性和存在于几乎所有的细胞类型在整个身体。细胞凋亡在生理过程中起着重要的作用,尤其是在哺乳动物发展和免疫系统(3,4]。此外,细胞凋亡是肿瘤细胞的一个主要障碍,必须规避。因此,许多肿瘤获得抗凋亡通过各种策略。最常发生的损失proapoptotic监管机构包括p53肿瘤抑制基因(5]。除了proapoptotic因素的激活,抗细胞凋亡通常是由于upregulation凋亡因素。因此,大量的凋亡的基因编码组件机械直接有针对性的通过激活或灭活肿瘤细胞的遗传损伤。

在许多肿瘤,放松管制的细胞死亡是耐药性,是传统抗癌治疗失败的主要原因。激活,细胞凋亡在精确组织一系列的步骤,导致细胞的变化特点,包括染色质缩合、核分裂,细胞骨架的破坏,细胞收缩。大部分的形态变化与细胞凋亡相关的蛋白酶是由一组专门激活凋亡细胞(6]。这些同源蛋白质肽链内切酶属于大家庭还存在称为(cysteine-dependent aspartate-specific蛋白酶)。还存在最具体的蛋白酶,认识到至少四个连续的氨基酸。尽管首选四肽还存在主题之间的不同,首选还存在特异性的乳沟可以被描述为X-Glu-X-Asp [7]。除了它们的功能在细胞凋亡,细胞凋亡蛋白酶家族的一些成员参与处理促炎细胞因子(8]。还参与细胞凋亡通常分为两类:还存在发起者,包括caspase-2、caspase-8, caspase-9, caspase-10,还存在和效应,包括caspase-3, caspase-6, caspase-7。发起者半胱天冬酶的特点是一个扩展的氨基端prodomain > 90个氨基酸,而一个效应的半胱天冬酶只包含20 - 30残留在其prodomain [9]。此外,只有发起者还包含一个半胱天冬酶招聘域(卡)或死亡效应域(d)前催化领域。还都是在细胞合成催化地不活跃的发酵菌。在细胞凋亡,他们通常由蛋白水解转化为活性形式处理。效应的激活半胱天冬酶是由发起者半胱天冬酶通过解理在特定内部Asp残留物,单独的大、小亚基效应半胱天冬酶。然而,还存在发起者autoactivated。自发起者激活半胱天冬酶在细胞不可避免地引发了一连串的下游半胱天冬酶激活,它必须严格监管,通常需要在凋亡的条件下多组分复杂的装配。一旦激活,效应还负责广泛的细胞蛋白水解乳沟的目标,最终导致细胞死亡。除了还存在,细胞基质结构组件,包括调节蛋白、dna抑制剂,和其他proapoptotic蛋白质。

细胞凋亡可以通过触发激活受体在细胞表面(外在途径)或扰动的线粒体(内在途径(图)1)。

2。细胞凋亡的外在或死亡受体途径

死亡受体通路,caspase-8是发起者半胱天冬酶的关键。死亡受体是肿瘤坏死因子(TNF)的成员受体超家族,组成一个亚科的特征是细胞内死亡域(DD) [10]。最突出的死亡配体CD95-ligand / Fas-ligand, TNFα,TNF-related凋亡诱导配体(TRAIL)。配体结合时,受体oligomerize和他们的死域吸引胞内适配器蛋白质FADD (Fas-associated死域蛋白质),反过来,新兵不活跃的proform caspase-8或caspase-10通过他们的d。multiprotein形成复杂的称为盘(death-inducing信号复杂)11]。盘包含zymogene的局部浓度高,导致根据caspase-8的感应距离模型来自动处理。这个模型认为,在拥挤的条件下,低内在蛋白酶的活性caspase-8足以允许各种酶原分子相互打通并激活。在一些细胞,被称为I型细胞,活跃caspase-8形成于盘的数量足以启动直接半胱天冬酶级联反应和细胞凋亡,但在II型细胞,线粒体是需要放大凋亡信号(12]。值得注意的是,引起caspase-8的激活是通过FLICE-like抑制蛋白(翻转),和caspase-9可能的抑制剂抑制细胞凋亡蛋白(iap),从而提供额外的监管水平。还存在两种途径导致的激活效应,蛋白酶负责大部分的形态学和生物化学变化与细胞凋亡有关。

3所示。内在或细胞凋亡的线粒体途径

内在的凋亡通路、细胞色素从线粒体膜间隙释放到胞质,启动apoptosome复杂的形成和caspase-9作为顶半胱天冬酶的激活。因此,线粒体外膜(石)permeabilisation和释放细胞色素被认为是细胞凋亡诱导的关键步骤。石permeabilisation受BCL2-protein家族成员,它直接作用,在音乐会,在石13,14]。

4所示。的BCL2-Family

BCL2-family是20国集团(g20)蛋白质特征的四个序列称为BCL2同源性(BH)域(图2)。BCL2创始成员,首先是确定的(14;滤泡性淋巴瘤18)染色体易位,BCL2免疫球蛋白重链启动子的控制下(15]。后来被确认为一种mitochondria-localised在细胞凋亡调节蛋白功能(16]。BCL2-proteins可以分为三组,凋亡BCL2-proteins(的多畴的proapoptotic蛋白质(伯灵顿和BAK),和proapoptotic BH3-only蛋白(17]。细胞表达多种职业,凋亡BCL2-proteins及其交互调节细胞生存或细胞死亡。几个模型解释BCL2-proteins如何相互作用来调节细胞凋亡。在石,伯灵顿和贝克oligomerise和诱导细胞色素形成的孔隙可以释放到胞质(18]。凋亡蛋白,包括BCL2、,MCL1 BCL-B BCL-w BCL2A1,通常集成在石。他们的主要功能是保护石和防止细胞色素释放。不同的模型来解释BCL2-proteins包含一些争议如何交互凋亡BCL2-proteins防止伯灵顿的激活和贝克。表面结构的凋亡BCL2-proteins包含疏水口袋,BH3-containing蛋白质绑定。在直接激活模型中,凋亡BCL2-proteins的主要功能是隔离BH3-only蛋白质。因此,BH3-only蛋白质BIM的封存,报价,或许彪马对细胞凋亡抑制至关重要,因为如果释放,这些蛋白质可以直接绑定到巴克斯或贝克发起他们的激活19]。值得注意的是,收购被激活的激活外在途径和乳沟caspase-8 tBid。其他BH3-only蛋白质(病因、BIK BNIP1, HRK, BMF,和坏的)被称为增敏剂,可以取代直接从凋亡BCL2-proteins活化剂,从而导致细胞凋亡的起始。在间接激活模型中,贝克和伯灵顿除了BH3-only蛋白质外,还可以直接隔离和抑制凋亡BCL2-proteins [20.- - - - - -22]。值得注意的是,由于结构上的差异,某些BH3-only蛋白质只有绑定到一个子集的凋亡BCL2-proteins(虽然有些BH3-only蛋白质像荡妇,彪马,tBid凋亡BCL2-proteins可以绑定。因此,坏和BMF BCL2绑定,,BCL-w但不是MCL1和BCL2A1,而病因结合MCL1和BCL2A1但不要BCL2,,BCL-w [22,23]。这个绑定模式具有重要的治疗意义,因为有效的细胞凋亡可能需要同时中和所有凋亡BCL2-proteins (24]。

5。表达凋亡BCL2-Proteins固体肿瘤

5.1。BCL2

BCL2首次被发现在b细胞恶性肿瘤(癌基因15,25]。然而,它也表达了在正常淋巴细胞包括t细胞(26]。淋巴发展的重要性BCL2表型的突出显示Bcl2基因敲除小鼠,显示加速淋巴细胞凋亡在出生后4周(27]。有趣的是,BCL2也表示nonlymphoid组织如神经系统(28,29日和上皮细胞28]。BCL2势函数的神经元肿瘤首次被描述了里德et al。30.]。BCL2在正常上皮的表达表明BCL2也可能表达的癌。证据表明BCL2可能致癌的潜在首次提供的前列腺癌,癌的高表达BCL2 androgen-independent肿瘤中发现了(31日]。自那时起,高BCL2表达式被报道在许多不同的肿瘤类型包括肺癌(32,33),卵巢肿瘤(34],和乳腺癌[35]。BCL2在抑制细胞凋亡的作用已被证明在许多独立的研究中,例如,通过过度或可拆卸的36]。矛盾的是,几项研究已经报道,BCL2的高表达与恶性肿瘤的水平,但没有联系甚至可能与有利的预后相关,表明,在固体肿瘤,BCL2作为凋亡看门人的角色比血液学的恶性肿瘤(不太清楚37,38]。

5.2。MCL1

第二个凋亡MCL1 BCL2-protein发现。这是孤立于骨髓白血病细胞系ML-1当发生分化分为早期反应基因(39]。许多报道已经证明MCL1是一个高度调节蛋白质高的营业额与蛋白酶体降解[快速40]。它的表达可以通过不同的刺激包括诱导细胞因子(41)或dna损伤(42]。基因的删除Mcl1导致peri-implantation胚胎杀伤力,这表明MCL1可能有一个功能超出了控制细胞凋亡的43]。

MCL1是一个重要的凋亡致癌基因过表达在大多数的癌症。特别是,多发性骨髓瘤细胞似乎显示高表达的MCL1和生存依赖MCL1 [44]。值得注意的是,基因改变的轨迹MCL1 1日已确定对方篮里早在1994年,当它发现1温度系数是复制或重新安排在许多类型的癌症45]。自那时以来,许多研究已经确定了MCL1高度放大的癌症,致癌作用的强调它的重要性。随着下一代测序技术的发展,基因改变癌症现在大规模调查,目的是识别驱动突变。使用新一代测序,MCL1已被确认为最放大屏幕的基因3000个癌症,突显其重要性MCL1的癌症和显示一个独特的功能在凋亡BCL2-proteins [46]。

5.3。BCL-X_l

凋亡蛋白被发现后仅仅几个月MCL1作为BCL2-related从鸡淋巴细胞分离蛋白(47]。有趣的是,潜在的基因Bcl2l1可以表示在两个不同的亚型,编码和。而有一个很好的描述凋亡功能,可能是proapoptotic及其表达式可能抵消BCL2的抗凋亡作用。比BCL2显示一个更广泛的组织分布,除了淋巴细胞,神经细胞和上皮细胞高表达在生殖组织(48]。它的重要性在神经组织强调的表型Bcl2l1胚胎致命缺陷小鼠,由于大量的细胞凋亡在大脑中49]。高的表达被发现在许多固体肿瘤包括神经元肿瘤(50),腺癌(51,52),膀胱癌(53),和胃癌54]。一般来说,似乎是更频繁地在比BCL2固体肿瘤。的重要性固体肿瘤突出了化学敏感性的生物信息学屏幕识别标记。在这个屏幕上,信使rna表达在60肿瘤细胞系相比,与面板122标准化疗药物的敏感性。观察到的是最引人注目的关系基础的表达之间存在强烈的负相关和对药物的敏感性55]。此外,被确定为一个关键的基因在癌症(经常放大46]。

5.4。BCL2A1

1993年,另一个凋亡BCL2蛋白被发现和命名BCL2A1或Bfl1 [56]。相比其他凋亡BCL2-proteins BCL2A1不显示一个定义良好的c端跨膜域(57),其功能在细胞凋亡抑制不太完善58]。的表型Bcl2a1基因敲除小鼠比其他BCL2-proteins那么严重Bcl2a1删除只有在老化导致脱发59]。然而,这也可能被解释成多个基因副本的存在,以及BCL2A1使用的损失在活的有机体内RNAi白细胞发展揭示了一个更严重的表型(60]。

BCL2A1主要表达在淋巴恶性肿瘤和似乎只扮演次要角色的实体肿瘤(58]。当首次发现,人类BCL2A1信使rna被发现在胃癌与正常组织相比,表明可能的函数BCL2A1也在固体肿瘤(61年]。在一组不同的固体肿瘤组织的最高表现BCL2A1信使rna的乳腺癌样本中,检测出(62年]。有趣的是,在晚期乳腺癌一个更高的表达BCL2A1信使rna被发现相比不那么先进的肿瘤(63年),这表明一个BCL2A1协会表达式与后来和更严重的疾病阶段。此外,BCL2A1表达与黑色素瘤转移性疾病(64年和肝细胞癌65年]。有趣的是,表达式Oncomine收集的数据(https://www.oncomine.org)表明,黑色素瘤可能显示的高表达BCL2A1比其他固体肿瘤,其功能抑制凋亡小干扰rna介导击倒最近演示了使用,足以诱导细胞凋亡在黑色素瘤细胞株1205路(66年]。转录分析表明BCL2A1是高度在皮肤鳞状细胞癌中表达的67年),后来,BCL2A1被观察到在口腔鳞状细胞癌(68年]。总之,BCL2A1已被确认为在各种各样的血液学的恶性肿瘤以及固体肿瘤似乎主要与晚期或转移性疾病阶段。

5.5。BCL-w

BCL-w于1996年被确认为一种凋亡BCL2蛋白质苏珊娜科里的实验室(69年]。缺乏BCL-w的小鼠的研究表明,不同于其他BCL2-proteins, BCL-w没有淋巴细胞的一个重要功能,但相反,似乎是精子形成的必要条件(70年]。然而,BCL-w的函数在睾丸癌尚未被描述。后,研究发现表达的BCL-w小肠上皮肿瘤以及建立了一个函数BCL-w保护上皮细胞从细胞凋亡诱导dna损伤(71年]。

5.6。BCL-B

2001年最后凋亡BCL2-protein发现BCL-B [72年]。有趣的是,BCL-B结合,抑制伯灵顿但不是贝克。它的信使rna似乎广泛表达于人体组织。肿瘤超表达特定的BCL-B在乳腺癌、胃癌、大肠癌、肺腺癌和与不良预后相关,表明BCL-B可能抑制细胞凋亡中发挥重要的作用在固体肿瘤(73年]。

6。针对BCL2-Protein作为小说的抗癌治疗

由于其突出的作用在抑制细胞凋亡,BCL2-proteins已经被认定为有前途的新型抗癌疗法的发展目标。第一种方法针对BCL2本身是基于一个反义RNA (74年]。由此产生的化合物,oblimersen / genasense,在临床试验中研究了多种恶性肿瘤(包括固体肿瘤75年- - - - - -77年]。Genta,药物,背后的公司申请FDA批准genasense治疗黑色素瘤和慢性淋巴细胞白血病在2003年和2006年,分别,但药物被拒绝在这两种情况下因缺乏有效性。oblimersen的临床失败可能是由于反义分子无法有效抑制蛋白质合成体内。

跟踪初始反义方法,随后领域先进的化学库使用大规模筛选确定化合物能够绑定到BCL2-proteins。棉子酚、孤立从棉花种子和用作男性避孕,被认为是与凋亡BCL2交互绑定和家庭成员以及诱导细胞凋亡(78年]。棉子酚的R-state(- 101)被许可Ascenta疗法在临床试验和测试。最初被描述为一种强有力的和蛋白激酶C的选择性抑制剂79年),白屈菜赤碱,一种天然benzophenanthridine生物碱,后来被作为抑制剂的高通量筛选(80年]。EM20-25,结合BCL2 BH3域,HA14-1的导数,但它缺乏对线粒体呼吸的影响(81年]。然而,尽管这些抑制剂在临床前的使用机械的研究,证明他们的特异性BCL2-proteins迄今为止有限(24,82年,83年]。特定抑制剂BCL2-proteins应该诱导细胞凋亡的伯灵顿/ BAK-dependent方式与随后的细胞色素c的释放和激活caspase-9。虽然已经表明,一些BCL2抑制剂可能激活内在凋亡通路,没有证据表明需要激活这个途径诱导细胞死亡。

最近的目标BCL2-protein利用小分子抑制剂方法模拟BH3-containing蛋白质和结合具体到疏水槽在凋亡BCL2-proteins(图3)。这些小分子因此也称为BH3-mimetics,将进一步在以下部分中描述。

6.1。abt - 737

2005年Oltersdorf等人发表了abt - 737年的发展,一个高度BCL2的有效抑制剂,,BCL-w [84年]。这个标志,已在2014年引用超过1800次,描述了结构与活性关系(SAR),核磁共振(NMR)技术开创Shuker识别蛋白质配体(85年),被用来屏幕化学库绑定的疏水槽的碎片。为了实现高亲和性结合,近端片段绑定到不同的网站的疏水槽随后有关,铅化合物。最后的化合物,abt - 737,结合能力非常高(Ki < 1海里),但由于他们BCL2和BCL-w相似的结构。BCL-B,值得注意的是,MCL1和BCL2A1同源结构和更少,因此,不抑制abt - 737。abt - 737作为抗癌剂的潜力进一步被证实在一组肿瘤细胞包括肺癌细胞系。作为一个代理,abt - 737主要是活跃在血液学的恶性肿瘤在固体肿瘤但不活跃。一个显著的例外是小细胞肺癌(SCLC),一些细胞系被发现是高度敏感的abt - 737。额外的研究调查的影响在SCLC abt - 737,确认MCL1的一个重要角色在决定电阻abt - 737 (86年- - - - - -88年]。为此,SCLC细胞系,低表达MCL1 abt - 737更敏感比MCL1的高表达。这种关系可以解释为MCL1和BCL2 /类似的功能/ BCL-w。所有这些凋亡BCL2-proteins抑制细胞凋亡的隔绝proapoptotic BH3-containing BCL2-proteins。在活动的情况下BCL2 // BCL-w抑制由于小分子抑制剂的绑定(abt - 737)到他们的疏水槽,此绑定将取代任何绑定proapoptotic BH3-containing蛋白质,例如,荡妇或者伯灵顿和贝克。这些蛋白质proapoptotic随后可以诱导细胞色素c的释放,但是,在MCL1水平高,这可能现在接管BCL2 /的功能/ BCL-w和隔离proapoptotic BCL2-proteins之前从BCL2 /流离失所/ BCL-w。

6.2。abt - 263

abt - 737的主要限制是一种抗癌药物,它不是口服生物利用率,从而限制剂量方案特别是慢性治疗。为此,雅培公司开发了一个相关的化合物,abt - 263 (Navitoclax),口服生物利用率,还结合BCL2,,BCL-w但不要MCL1 BCL2A1, Bcl-B [89年]。abt - 737的生物活性和abt - 263似乎是类似的,尽管abt - 263已被证明是更容易隔离由人类血清白蛋白比abt - 737 (90年]。abt - 263进入临床试验淋巴恶性肿瘤以及固体肿瘤。结果在血液学的恶性肿瘤是鼓励和报道的单91年),abt - 263作为一个单一的功效在固体肿瘤有点令人失望。在第一阶段增大剂量研究中,47名患者登记,其中27了SCLC (92年]。符合临床前数据,SCLC患者似乎反应比其他恶性肿瘤,没有进一步的描述。在第二阶段研究中患者复发SCLC引入剂量150毫克每日收到的一个星期之后每天325毫克的abt - 263 (93年]。这引入剂量给规避血小板减少引起的血小板由于他们依赖的损耗(94年]。观察局部反应abt - 263在1/39(3%),而稳定的疾病的患者中观察到9/37(23%)的患者。因为这些chemotherapy-resistant复发肿瘤病人,整体存活率很穷(3个月)。然而,作者得出结论,abt - 263显示有限的单对先进和复发SCLC (93年]。有趣的是,这项研究还提出了一个潜在生物标志物的临床效益是基于基因扩增和BCL2和colocalised基因拷贝数增加。这突显出潜在的分层临床试验中只有SCLC患者放大BCL2基因可以招募。

6.3。abt - 199

的主要毒性abt - 263是一个目标的影响在血小板中表达的94年- - - - - -96年]。发现血小板减少症是abt - 263的主要机理效应导致的研究展示了优雅的重要性在血小板(分子钟94年]。为了防止这种dose-limiting毒性,雅培再造工程abt - 263和abt - 199开发的,小分子抑制剂,特别是维护绑定BCL2但不抑制或BCL-w [97年]。abt - 199高效BCL2-dependent肿瘤凋亡,而不会导致血小板减少。令人印象深刻的是,单一剂量的abt - 199诱导肿瘤溶解综合征在三个白血病患者,说明有效的抗肿瘤活性在活的有机体内在人类身上。因此,abt - 199是目前最令人兴奋的特工之一血液学的恶性肿瘤的临床开发。由于BCL2在b细胞的突出作用,临床试验与abt - 199目前完全集中在血液学的恶性肿瘤。在固体肿瘤,似乎更重要比BCL2细胞凋亡抑制,使其不太可能选择性抑制剂BCL2可能诱导细胞死亡。然而,一些肿瘤包括BCL2 SCLC显示高表达和可能容易单药治疗abt - 199。尽管高的表达abt - 199显示临床乳腺癌细胞的活动(98年]。然而,深入分析潜在的abt - 199, BCL2的选择性抑制剂或abt - 199与abt - 263的对比或abt - 737固体肿瘤目前缺乏。

6.4。wehi - 539

在固体肿瘤,诱导细胞凋亡的选择性抑制剂在BCL2的选择性抑制剂可能是有利的。任何真正的抑制剂诱导血小板毒性,但这可能是可控的应用引入计量进度和预选的患者显示低患血小板减少的风险。一个特定的抑制剂WEHI - 539是由专家沃尔特和伊莱扎霍尔医学研究所(WEHI)在澳大利亚使用大规模筛选[99年]。尽管类似的功能,wehi - 539是化学不密切相关的abt - 737和类似的化合物。subnanomolar绑定关联诱导细胞死亡端依赖肿瘤细胞。在选择性的临床发展进一步推进抑制剂,基因泰克和WEHI目前合作开发改进的类似物WEHI - 539 (One hundred.]。这些可能特别有前途的治疗实体肿瘤的,但是还没有已发表的数据。支持的假设比BCL2有关固体肿瘤是由最近的一项研究提供比较的影响abt - 737(双重BCL2 /抑制剂),abt - 199 (BCL2)的选择性抑制剂,和wehi - 539(选择性抑制剂)在结肠癌干细胞。本研究表明abt - 737和优雅wehi - 539结肠癌细胞的凋亡阈值较低,而abt - 199没有效果,表明是更相关的目标101年]。

6.5。bxi - 61和bxi - 72

类似的方法,用于开发wehi - 539,另一组的选择性抑制剂是由国家癌症研究所(NCI)的筛选化学库,即bxi - 61和bxi - 72102年]。这些化合物也显示subnanomolar绑定关联但不要绑定其他凋亡BCL2-proteins。他们效率作为抗癌药物研究在肺癌细胞系,和令人印象深刻的说明了肿瘤细胞生长的抑制作用在体外也在活的有机体内在异种移植动物模型102年]。不幸的是,没有蜂窝数据提供了化合物的特异性,经验表明,很多化合物最初确定为BCL2-proteins的绑定后来被证明能够诱导细胞死亡的独立BCL2-proteins [82年]。记住这一点,有点担心,在两个完全无关的高通量屏幕,这些化合物之一,bxi - 61或NSC354961,也被认为是一个潜在的约束力的合作伙伴Hdm2 S-adenosylmethionine脱羧酶或酶抑制剂的E3连接酶活动,分别。

6.6。Obatoclax

与上面描述的更有选择性分子相比,obatoclax或gx15 - 070似乎是pan-BCL2抑制剂,这意味着它绑定到所有的凋亡BCL2-proteins [103年]。临床数据表明obatoclax不是一个非常具体的化合物和诱导细胞死亡即使没有伯灵顿和贝克82年]。一般来说,一种抑制剂,可以抵消所有凋亡BCL2-proteins可能治疗优势,由于凋亡BCL2-proteins部分冗余的功能和高效的细胞凋亡可能需要的中和BCL2-proteins [24]。然而,这样的一个复合也必定会有较高的毒性。早期临床试验obatoclax表示神经毒性并没有观察到有更多具体的化合物(104年]。值得注意的是,这种毒性可能取决于剂量的时间表。由于其绑定MCL1的能力,obatoclax可能特别有前途的固体肿瘤的治疗。为此,其能力作为抗癌剂在临床试验中研究了SCLC (105年]。结果令人失望,obatoclax甲磺酸加入topotecan没有超过历史反应率与topotecan独自在复发SCLC患者一线后以铂为基础的疗法。目前,没有开放临床试验与obatoclax固体肿瘤。

6.7。S1

小分子S1发现了有机化合物库的筛选抗癌药物(106年]。通过绑定BCL2 MCL1,它取代了贝克和凋亡。有趣的是,S1似乎诱导细胞死亡依赖伯灵顿/贝克和可拆卸的伯灵顿贝克阻止细胞凋亡,表明S1可能是一个特定抑制剂BCL2-proteins [107年]。抗肿瘤活性的S1是一只老鼠所示肝脏癌异种移植模型(108年]。抵抗S1一直在报道SCLC的激活MAPK / ERK通路和随后的磷酸化BCL2 [109年]。进一步调查S1的生物活性是非常可取的确定这个分子可能是一种有前景的候选药物。

6.8。司法院- 1 - 106

另一种凋亡pan-inhibitor BCL2-proteins出版于2013年,被称为司法院- 1 - 106 (110年]。该抑制剂基于trisacrylamide框架和繁殖的化学性质和相对空间预测的关键一个脸上疏水侧链BH3α螺旋。因此,它可以抑制和MCL1。在细胞,诱发贝克的位移和MCL1凋亡紧随其后。然而,司法院的特异性——1 - 106数据尚未发表及其毒性细胞缺乏贝克和伯灵顿没有被调查。值得注意的是,司法院- 1 - 106能够抑制肺癌肿瘤生长在异种移植模型,表明它可能是一个有前途的铅化合物来治疗癌症。

6.9。Apogossypol Apogossypolone,及其衍生品

去除有毒的醛组天然多酚,棉子酚,导致apogossypol的合成,结合BCL2和疏水槽(78年,111年]。进一步替代异丙方组织apogossypol产生BI97C1 (sabutoclax或- 701),目标多个凋亡成员,包括BCL2,、MCL1和BCL2A1。Apogossypolone是第三代棉子酚衍生物,旨在有效地目标MCL1,减少毒性和非特异性反应。结构性衍生品apogossypolone包括BI97C10和BI112D1(也称为BI97D6),这是为了显示MCL1 BCL2或更高的选择性(112年- - - - - -114年]。BI97C1和BI112D1都选择性杀死细胞伯灵顿/ BAK -和caspase-9-dependent方式(115年]。然而,抑制剂缺乏力量诱导类似BCL2——死亡的区段,,或MCL1-dependent细胞,这表明这些特定而是弱BCL2-proteins抑制剂。进一步的调查显示,BI97C1 BI112D1诱导线粒体分裂而不是凋亡[116年]。特别是BI97C1提出了作为进一步承诺pan-BCL2抑制剂临床开发和许可Oncothyreon Inc .这主要是基于一项研究表明BI97C1可能变得敏感白血病干细胞受体酪氨酸激酶抑制(117年]。其潜在的治疗实体肿瘤小鼠的前列腺癌模型所示,BI97C1 tumourigenesis减少。值得注意的是,在这项研究中发现BI97C1阻止c-Met激活诱导细胞凋亡,而是确认其主要作用方式可能不是通过特定BCL2-proteins抑制和诱导细胞凋亡118年]。

TW-37开发的第二代benzenesulphonyl棉子酚的导数是通过计算筛选和NMR结合MCL1和比BCL2和更高的亲和力(119年]。已经证明了其潜力作为抗癌剂前列腺癌细胞和胰腺癌119年,120年]。在小鼠胚胎成纤维细胞缺乏伯灵顿和贝克TW-37不诱导细胞死亡,而野生型成纤维细胞进行了细胞凋亡,表明TW-37诱导细胞死亡BCL2-protein家庭特殊的方式(115年]。在细胞实验表明TW-37 BCL2不是一个非常有效的抑制剂,它可能有潜力目标MCL1自诱导细胞死亡在MCL1-dependent肺癌细胞(115年]。因此,TW-37值得进一步勘探确定其潜在的抗癌剂。

6.10。选择性MCL1-Inhibitors

使用库的稳定阿尔法螺旋BCL2域,BH3螺旋MCL1的被确认为一种强有力的和排他的MCL1抑制剂(121年]。这种钉肽具有选择性破坏特定BH3-mediated交互在体外,他们的顺序相依proapoptotic活动记录在活的有机体内(122年,123年]。MCL1钉肽的相互作用与BH3-binding槽采用在竞争激烈的屏幕识别MIM-1小说分子选择性目标BH3绑定MCL1的槽124年]。而MIM-1展品BAK-dependent凋亡活动,其效力可能有限和程控依赖,因为它未能诱导细胞凋亡在两个MCL1-dependent细胞系(115年]。发现了分子ML311 ultrahigh-throughput筛查加上达到优化(125年]。这个屏幕是为了确定化合物可以扰乱MCL1 BIM的BH3-domain之间的交互。有趣的是,第二个屏幕添加识别化合物选择性地绑定到MCL1相比。为此,ML311显示亲和力MCL1比高出100倍。还表示了某种选择性的ML311 ML311伯灵顿/ bak缺失的细胞的活动。最近,选择性MCL1-inhibitor umi - 77是由改性的铅化合物UMI-59 [126年]。umi - 77结合MCL1和Ki的BH3-binding槽490 nmol / L和抑制胰腺癌细胞生长在体外和在活的有机体内。特异性的umi—77年进一步证明了其无法诱导细胞死亡细胞缺乏伯灵顿和贝克表达式。

可能最有前途的铅化合物的选择性结合MCL1 Stephen Fesik发现了在化学发展的领先abt - 737。相比其他筛选方法,Fesik和他的同事使用NMR-based大片段库确定化合物的筛选结合MCL1和识别两个化学不同系列,MCL1上绑定到不同的网站(127年]。成员的两个片段类(苯并噻吩和吲哚系列)合并在一起生产铅化合物结合MCL1 < 100海里的离解常数和选择性MCL1结束和BCL2。x射线晶体学证明第一个片段结合的疏水单元的下部BH3-binding口袋MCL1的核心单位来自第二个片段定位的上部的口袋里。类似fragment-based筛查方法曾导致了开发abt - 737 (84年),展示BCL2-proteins fragment-based药物发现的潜在目标。

7所示。与化疗结合BCL2-Inhibitors

有一些显著的例外,似乎固体肿瘤细胞耐药与BCL2-inhibitors单药治疗。这种缺乏效率可能部分是由于缺乏强有力的pan-BCL2抑制剂,同时中和所有凋亡BCL2-proteins。支持这个假说提供了研究认为MCL1 abt - 737的主要阻力系数(24,128年]。只有有限的数据可以在MCL1的选择性抑制剂,而许多方法针对性MCL1的转录调控。为此,蒽环霉素以及组蛋白去乙酰酶抑制剂或细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂已经被证明能够抑制MCL1表达式,从而使敏感abt - 737诱导细胞凋亡(129年,130年]。然而,还有待观察肿瘤类型的所有表达的同时抑制凋亡BCL2-proteins足以诱导细胞死亡和抑制肿瘤生长。

利用BCL2-inhibitors的另一种方法是把它们与其他靶向制剂或与常规化疗。BCL2-inhibitors与化疗的基本原理是,有毒化疗药物会导致细胞凋亡引起的侮辱,如果阈值进行细胞凋亡是足够低(131年]。自从小细胞肺癌似乎是最容易BCL2-inhibitors和一些单在细胞系(84年),大多数临床试验与BCL2-inhibitors集中在小细胞肺癌。为此,obatoclax结合卡铂和依托泊苷在小细胞肺癌研究的第一阶段(132年]。尽管患者的人数不多,建议改善的功效obatoclax-treated组。的组合与topotecan obatoclax二期试验,然而,认为obatoclax添加到topotecan没有超过历史反应率与topotecan独自在患者复发后小细胞肺癌一线以铂为基础的疗法(133年]。

临床试验调查棉子酚(- 101)在小细胞肺癌患者认为棉子酚单独不活跃在复发性敏感的疾病,这可能与穷人的力量抑制剂(134年]。当结合topotecan或多烯紫杉醇在复发或难治性小细胞肺癌病人的反应是有限的和进一步招生是不合理的135年,136年]。除了小细胞肺癌,棉子酚也调查了在前列腺癌,这是结合多烯紫杉醇和强的松(137年]。棉子酚是耐受性良好,但没有延长生存。然而,一个潜在的好处是高危患者中观察到,表明可能进一步探索这种化合物在临床试验中。

abt - 263的潜力变得敏感化疗在许多研究证明多种细胞系(138年- - - - - -140年]。abt - 263的组合与多西他赛和吉西他滨固体肿瘤在临床试验中已被调查,但结果尚未公布。相关的化合物,abt - 199,目前仅进行血液学的恶性肿瘤,有优秀的单特别是在慢性淋巴细胞白血病和其他非霍奇金淋巴瘤。由于高表达,目前还不清楚一个分子像abt - 199有选择地目标BCL2固体肿瘤都是有益的。的重要性突出显示的观察结肠癌干细胞可以通过abt - 737或敏感wehi - 539,但不是由abt - 199 (101年]。然而,过度沉迷于BCL2据报道在小细胞肺癌33,141年),因此分层患者临床试验调查abt - 199高BCL2-expression可能是合理的。治疗小细胞肺癌的有效抑制剂abt - 199可能特别承诺如果结合化疗。

8。与其他靶向制剂BCL2-Inhibitors组合

更合理的利用BCL2-inhibitors方法在临床应用结合其他靶向制剂。与标准化疗,干扰细胞分裂,这些都是专门设计的代理抑制关键在肿瘤细胞生存信号通路激活。最成功的靶向疗法包括伊马替尼(一种酪氨酸激酶抑制剂),吉非替尼(表皮生长因子受体抑制剂),舒尼替(血管内皮生长因子抑制剂),和bortezomib(蛋白酶抑制剂)。为此,abt - 263结合埃罗替尼,酪氨酸激酶抑制剂,固体肿瘤的临床试验。不幸的是,这项研究的结果尚未公布。

除了生存信号的抑制,BCL2-inhibitors也可以结合其他诱导细胞凋亡在肿瘤细胞的靶向制剂。为此,obatoclax和abt - 737进行宣传肝胚细胞瘤细胞death-receptor-induced凋亡[142年]。然而,同时针对不同的武器的潜力与其他凋亡诱导的细胞凋亡信号,结合BCL2-inhibitor代理需要进一步调查,以确定这种方法对固体肿瘤的潜力。

最知名的生存途径之一突变在癌症是由英国皇家空军(迅速加速纤维肉瘤)激酶。他们参与RAS-RAF-MEK(增殖蛋白激酶激酶)erk信号级联这是癌症中经常hyperactivated由于BRAF突变或RAS。hyperactivation,这个途径诱导的表达proapoptotic BH3-only蛋白质如荡妇,BMF,彪马。而MEK抑制剂和BRAF通常引起最小的细胞凋亡,其主要反应是一个G1细胞周期阻滞143年]。然而,BH3-only ERK抑制引起的蛋白质可能主要肿瘤细胞凋亡,从而提供一个理由与BCL2-inhibitors ERK和MEK抑制剂相结合。为此,添加abt - 737转换MEK的主要抑制细胞生长的作用抑制细胞毒性效应,造成长期肿瘤回归异种移植小鼠与人类肿瘤细胞系(144年]。有趣的是,合成致命的屏幕识别基因,抑制时,配合MEK抑制剂能够有效地治疗KRAS突变肿瘤识别作为最突出的目标(145年]。在这项研究中,MEK抑制剂的组合与abt - 263导致肿瘤生长的显著减少KRAS突变的肿瘤异种移植模型,支持相结合/ MEK抑制KRAS突变的癌症的潜在治疗方法和分层的临床试验提供依据。为此,临床试验最近发起调查abt - 263结合MEK-inhibitor Trametinib KRAS突变肿瘤。

同样,abt - 737已被证明使黑色素瘤细胞的BRAF抑制剂只有当BRAF V600E激活突变的存在(146年]。这表明选择性BRAF抑制剂的组合与abt - 737或abt - 263可能增加的程度和速度反应以前未经治疗的患者V600E黑色素瘤而不是那些获得抵抗这些代理。跟进这些临床前研究、临床试验目前正在进行调查的潜力abt - 263结合Trametinib和BRAF-inhibitor Dabrafenib作为治疗BRAF变异黑色素瘤。综上所述,这些研究强烈支持的调查BCL2-inhibitors结合MEK,兵,或者RAF-inhibitors,首先分层临床试验的结果是热切期待。

9。结论

BCL2-proteins是其中一个最突出的抗凋亡蛋白放松管制的癌症。他们有助于tumourigenesis和调解抵抗目前抗癌治疗。近年来,几种有前景的抑制剂BCL2-proteins已经开发出来,因此我们现在面临的一大挑战是探索如何最好的利用这些化合物的肿瘤类型。BCL2-inhibitors不太可能被视为有效,因为单一的代理,但是他们可能非常有益,当结合其他靶向制剂。因此,未来个性化癌症治疗将在这些肿瘤包括BCL2-inhibitors表达BCL2-proteins瘾。

利益冲突

作者宣称没有利益冲突有关的出版。

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