在中枢神经系统炎症趋化因子裁判在感染和疾病

文摘

发现趋化因子及其受体表达的多种类型的细胞在正常成年中枢神经系统(CNS)导致扩大他们的曲目分子免疫系统和神经系统之间的接口。因此,中枢神经系统现在趋化因子分为这些分子调节炎症细胞迁移到中枢神经系统和启动中枢神经系统从inflammation-mediated组织损伤修复。在我们实验室工作在过去的十年里试图阐明如何白细胞趋化因子协调条目和交互在中枢神经系统血管内皮屏障,在稳态和炎症条件下,如何促进中枢神经系统实质内修复。这些研究已经确定了几个趋化因子,包括CXCL12和CXCL10白细胞从血管周的位置迁移的关键监管机构。CXCL12此外中扮演着重要的角色在促进remyelination受伤的白质。在这两个场景中,我们已经表明,趋化因子作为分子之间的联系炎症介质和其他参与神经保护效应分子的过程。

1。介绍

趋化因子很小,分泌蛋白最初显示促进白细胞的迁移在免疫监视和响应炎症。CC趋化因子已被分为科学家,C,或残雪₃C亚科,根据N-termini保守的半胱氨酸残基的位置,和杂乱地结合受体G protein-coupled受体超家族的成员(1]。每个趋化因子或受体被命名为基于亚科的名称与“L”表明配体和“R”表明受体加上一个数字,它对应于相应的基因命名法中使用的相同的数字。绑定的趋化因子受体通常导致钙动员和细胞骨架重组细胞运动性反应所需的信号增加趋化因子浓度(2,3]。他们最初发现的免疫学家导致爆炸的研究展示其深远的角色从免疫监视和免疫功能的各个方面白细胞交互淋巴结内编排对入侵病原体的先天和适应性免疫反应。

两个趋化因子受体的识别,CCR5和趋化因子受体CXCR4 hiv - 1进入CD4的关键coreceptors⁺T细胞(4- - - - - -6)预示着一场激烈的趋化因子的研究导致这些分子的检测在多个细胞在中枢神经系统在稳态和炎症条件。特别是,趋化因子受体CXCR4表达的神经祖细胞,成熟的神经元,内皮细胞在正常成年中枢神经系统(7- - - - - -10]。趋化因子受体CXCR4是最在进化过程中高度保守的趋化因子受体(11,12)与功能源于多个器官系统的发展,包括免疫和中枢神经系统(CNS) [13]。CXCL12,其主要配体是神经元和上皮细胞也表达了14]。CXCL12是第二个最高度保守的趋化因子配体;CXCL14,另一个中枢神经趋化因子,是第一个和CXCL12-CXCR4交互的天然抑制剂(15]。另一个受体CXCL12、CXCR7函数来清除趋化因子和趋化因子受体CXCR4二聚化为了调节趋化因子受体CXCR4信号(16- - - - - -18]。识别CXCL12 / CXCR4 / CXCR7原始符合他们在多个器官系统的发展和关键角色在他们的生理,多效性的功能在免疫系统和神经系统。CXCL12首次发现了它的角色在造血祖细胞归巢的骨髓,后来作为主持人进入淋巴结淋巴细胞在免疫监视(19- - - - - -22),后者由于它沿着内皮小静脉腔内表面的高表达。高水平的检测CXCL12 CNS内皮表达的很好奇,这个网站通常被认为是对其严厉的监管,淋巴细胞。然而,我们实验室很快发现CXCL12表达在中枢神经系统的极性逆转相比,其表达在淋巴组织,并最终建立了CXCL12和清道夫受体,CXCR7,作为重要的免疫分子组成部分特权和协调器的有效的抗病毒反应,促进必要的白细胞,本地化血管周的空间之间的相互作用23- - - - - -27]。这些交互是关键限制免疫细胞进入中枢神经系统实质那些可能迅速消除病原体和保护中枢神经系统功能。

神经生物学研究趋化因子也转移我们对促炎趋化因子的作用的理解表达在神经系统疾病。早期的研究已经把这些分子病理学目标的失活将改善疾病通过限制炎症。使用这两种传染病和自体免疫模型的调查已经证明了的神经炎症趋化因子表达在中枢神经系统内神经。例如,我们的实验表明,神经元嗜神经型黄病毒感染了西尼罗河病毒(西尼罗河病毒)表达T淋巴细胞化学引诱物,如CXCL10、促进适应性免疫反应在中枢神经系统内清除病毒(28,29日]。这些研究还首次描绘不同的先天免疫反应的后脑和前脑WNV-infected小脑颗粒细胞神经元表现出轻快的upregulation CXCL10表达与受感染的皮质神经元相比,保护小脑从广泛的病毒感染。我们还表明,尽管CXCL12没有调解白细胞招募到中枢神经系统,增加了实质的表达这趋化因子在神经炎症状态促进中枢神经系统维修,联系起来的神经祖细胞增殖和分化的发展作用[30.- - - - - -32]。在这次审查中,我们讨论研究从我们的实验室,建立了基本和功能性角色趋化因子在中枢神经系统血管内皮屏障和保护和修复中枢神经系统实质。

2。趋化因子函数作为分子免疫特权在血脑屏障的组成部分

最有影响力的网站中趋化因子信号的调节中枢神经系统是血脑屏障(BBB)。BBB是一个复杂的生理血性的循环和中枢神经系统实质组织之间的接口,由大脑微血管内皮细胞(BMECs)加入了网络紧密连接(套)和(能)[粘合连接处并且33]。BMECs由周放入鞘中,相邻的endfeet过程星形胶质细胞,两者都有助于TJ和AJ形成和提高的障碍性质BMECs [34]。趋化因子在BBB信号发生在所有神经与血管的细胞类型,尽管他们的行为在内皮细胞和星形胶质细胞是最清楚。通过循环免疫细胞渗透中枢神经系统血管endothelia和胶质endfeet之间首先进入一个空间称为血管周的空间,他们受到的监管行动的趋化因子和其他中枢神经系统免疫因素。

BMECs、表达式和本地化显示CXCL12是中枢神经系统免疫的主要监管机构的特权。在稳态条件下,CXCL12表达只在基底表面/ ablumenal BMECs [24,25]。外渗到血管周的空间中,趋化因子受体CXCR4⁺白细胞是被内皮CXCL12,限制他们的血管周的空间和防止实质浸润[24,25]。这个过程负责的“血管周围成套”发生在中枢神经系统的炎症发作,随着大量浸润白细胞血管内皮基底外侧表面积累。这个限制的白细胞进入中枢神经系统实质是必要的限制免疫病理和旁观者受伤的神经元,修复相比,能力有限的外围组织(35,36]。

由于这个基本功能,疾病状态改变CXCL12表达和定位在BBB可能导致无法控制的神经炎症,导致轴突损伤,脱髓鞘和神经元死亡。在中枢神经系统自身免疫性疾病多发性硬化症(MS)和它的实验性自身免疫性脑脊髓炎小鼠模型(运算单元),myelin-specific T淋巴细胞侵入中枢神经系统实质,形成病变特点是脱髓鞘和轴突受伤。,女士和实验性自身免疫性脑脊髓炎CXCL12稳态定位的干扰,沿着基底BMECs表面极化损失表达式。CXCL12极性损失导致受损血管周的捕获浸润的白细胞,趋化因子受体CXCR4的随后的积累⁺实质细胞组织导致进行性神经病理学。在小鼠的研究中,通过政府封锁CXCL12-CXCR4交互的BBB的趋化因子受体CXCR4拮抗剂AMD3100导致增强临床疾病严重程度,在实验性自身免疫性脑脊髓炎与实质增强免疫浸润,增加了小胶质激活,提高中枢神经系统的表达Th1炎症介质(25]。从医学患者在研究组织,uninflamed血管基底展出正常血管CXCL12的表达,而包含血管炎性病变CXCL12分配给船旭光的表达式。值得注意的是,病理女士CXCL12表达式内病变的程度正相关水平的神经炎症和髓鞘脱失(24]。综合来看,这些研究都建立了一个关键角色的CXCL12 BBB的编排在中枢神经系统自身免疫白细胞贩卖。

3所示。在中枢神经系统自身免疫介质CXCL12信号

鉴于CXCL12在BBB的核心作用在体内平衡和神经炎症,理解机制CXCL12监管在这个网站开发有针对性的治疗是至关重要的。内皮CXCL12受到监管的因素,包括相互调节免疫细胞浸润。特别是,老鼠的研究已经证实炎症细胞因子il - 1的表达β导致的损失CXCL12极性在血管内皮,诱导实验性自身免疫性脑脊髓炎促进后中枢神经系统实质入侵autoreactive白细胞(37]。在运算单元,浸润CD4⁺,CD8⁺,γδT细胞il - 1的来源β在中枢神经系统内。IL1R^−−/老鼠,对实验性自身免疫性脑脊髓炎,WT控制相比,表现出完整的CXCL12极性的BBB后髓少突细胞糖蛋白——(MOG)免疫。管理重组il - 1β也有说服力地诱导relocalization CXCL12脊髓血管旭光的天真WT老鼠。骨髓嵌合体实验表明IL1R信号对白细胞和居民造成中枢神经系统细胞的变化CXCL12 BBB的极性,在实验性自身免疫性脑脊髓炎表明IL1R信号是一个关键的系统性监管机构内的CXCL12发炎的中枢神经系统。

虽然leukocyte-derived因素发挥了作用在调节CXCL12 BBB,内皮细胞,自己表达的主要监管机构CXCL12表达和极性,导致自身免疫发病机制。一个关键CXCL12监管蛋白质是典型趋化因子受体CXCR7 / ACKR3 (CXCR7)。CXCR7在中枢神经系统在开发过程中重要的监管职能和体内平衡,调节白细胞的迁移、神经前体细胞,未成熟神经元通过信号通路不同的趋化因子受体CXCR4 (38,39]。BMECs CXCR7的主要表达者之间在中枢神经系统(23]。CXCL12内皮CXCR7作为清除受体,隔绝趋化因子进入溶酶体隔间,从而调节CXCL12-CXCR4负面信号。对小鼠的研究表明,CXCR7表达式[在血管内皮调节实验性自身免疫性脑脊髓炎23]。在某种程度上,这是由于t细胞细胞因子il - 1的行动β和IL-17增强CXCR7表达和CXCL12 BMECs内化在体外。管理CXCR7拮抗剂CCX771减少运算单元的临床症状保持CXCL12 BBB的极性,从而减少autoreactive实质浸润的白细胞。这个保护中枢神经系统免疫特权进一步显示通过在活的有机体内扩散张量成像(防止轴突损伤在实验性自身免疫性脑脊髓炎40]。

除了直接监管通过CXCR7 CXCL12也间接监管BBB内皮细胞生物学的介质。特别是,我们最近报道,sphingosine-phosphate-1受体2 (S1PR2)信号在神经与血管的细胞导致BBB在中枢神经系统自身免疫失调(41]。S1PRs在BBB应对生物活性脂质代谢产物S1P,表达了广泛的内皮细胞,红细胞,神经元细胞谱系。在BMECs S1PRs调节多种细胞骨架影响细胞间连接的过程,paracellular渗透率,apicobasal极性。在我们的研究中,S1PR2信号在中枢神经系统血管内皮与BBB通透性增加和损失CXCL12极性在人类和小鼠实验性自身免疫性脑脊髓炎在体外BBB模型(27,41]。药理封锁或基因删除S1PR2改善临床症状和实质白细胞浸润,并保护BBB完整性和微血管CXCL12极性在中枢神经系统。S1PR2失调内皮屏障的完整性与拆卸的内皮五角和依赖于信号通过细胞骨架监管gtpase RhoA CDC42,以及caveolin-mediated内吞作用的途径。值得注意的是,BBB通透性改变和adherens结的形成总是与失去CXCL12极性有关,表明CXCL12显示在基底表面BMECs可以直接通过CXCR7-mediated搬迁和控制由中断AJ-mediated apicobasal极性通过细胞骨架和内吞作用的管理途径。

S1PR2 BBB的信号可能被证明是一个特别有吸引力的治疗目标,由于最近发现中枢神经系统自身免疫的贡献性二态的模式。女士展示强大的人类性倾向;女性占大多数的病人和更容易remitting-relapsing形式的疾病。SJL鼠标中的运算单元模型应变表现出类似的两性异形,与雌性老鼠表现出增强和经历对实验性自身免疫性脑脊髓炎remitting-relapsing临床疾病的进程。相比之下,男性不开发remitting-relapsing疾病,而是展示变量疾病课程,包括完整的或标准抗实验性自身免疫性脑脊髓炎单相疾病进展,根据这些因素作为实验动物的方法诱导的实验性自身免疫性脑脊髓炎或年龄(42- - - - - -44]。我们最近的研究发现性别差异表达的S1PR2 SJL鼠标应变,增加表达的小脑天真的女性SJL小脑和脊髓的女性相比男性SJL与实验性自身免疫性脑脊髓炎。此外,我们报道的增强表达S1PR2女士在小脑的女性患者比男性。值得注意的是,增强表达S1PR2 EAE-susceptible CNS地区女性SJL老鼠与同样性别差异CXCL12的病理表现。天真的女性SJL老鼠表现出特异表达CXCL12极性降低中枢神经系统的地区,导致他们的增强,对实验性自身免疫性脑脊髓炎相比,这种失调进一步加剧了男性在疾病。S1PR2发现做出显著贡献的性别差异的差异CXCL12表达式和本地化,作为药物和基因删除封锁S1PR2信号保存CXCL12极性,在实验性自身免疫性脑脊髓炎导致改善疾病。在一起,这些发现表明,针对S1PR2信号可能是一个强大的工具在女士解决性别疾病过程中,包括趋化因子的调节异常信号,调节中枢神经系统免疫特权。

4所示。Chemokine-Mediated修复在成人中枢神经系统

在女士,髓鞘破坏和损失的少突胶质细胞导致运动和感觉障碍。大多数患者表现为女士remitting-relapsing形式的疾病,炎症和髓鞘脱失的时期的后跟部分恢复(45]。神经炎症后,并行发展通路被激活机制促进修复。神经前体细胞表达喜欢的《忍者外传2》硫酸软骨素蛋白聚糖产生成熟少突胶质细胞在中枢神经系统的心室区胚胎12 - 14天。在分化的最后阶段,少突细胞前体细胞(信息公开化)开始表达成熟的标记包括髓磷脂碱性蛋白(MBP)和髓少突细胞糖蛋白(MOG) [46]。cuprizone同样,使用一个模型——(CPZ)介导的髓鞘脱失,Patel等人证明astrocyte-expressed CXCL12成熟的喜欢的《忍者外传2》是必要的⁺信息公开化表达趋化因子受体CXCR4在成年老鼠remyelination [30.,31日]。6周CPZ接触后,CXCL12和趋化因子受体CXCR4 mRNA在胼胝体明显升高(CC),中枢神经系统的主要地区受CPZ中毒。此外,CXCL12⁺GFAP⁺星形胶质细胞和趋化因子受体CXCR4⁺喜欢的《忍者外传2》⁺信息公开化最高地区的最广泛的髓鞘脱失,尾CC (30.,47]。抑制趋化因子受体CXCR4信号,通过药物对抗AMD3100或通过在活的有机体内RNA沉默,阻止了OPC成熟和remyelination30.),这表明CXCL12-CXCR4信号需要的发展成熟的少突胶质细胞和中枢神经系统损伤后修复。

在中枢神经系统组织损伤,许多炎性细胞因子快速诱导,有不同的角色,与潜在的有害的严重后果但有利影响中枢神经系统恢复(48]。尽管炎症和修复是两个不同的过程,他们都是由炎症细胞因子,肿瘤坏死因子(TNF-α)等影响tissue-infiltrating白细胞和信息公开化的发展。针对TNF-α已经成功治疗外围自身免疫性疾病如类风湿性关节炎(49],牛皮癣[50),炎症性肠病(51];然而,政府的重组TNF受体免疫球蛋白融合蛋白恶化加重[女士52]。本研究完成后不久,这是表明TNF-α信号通过TNFR2至关重要信息公开化的增殖和分化在remyelination CPZ模型,也许解释的失败anti-TNF-α策略治疗[女士53]。我们的跟踪研究显示,一些中枢神经系统细胞表达TNFR1和TNFR2 CPZ-induced后髓鞘脱失TNFR2信号,特别是在星形胶质细胞,是CXCL12表达的关键。老鼠缺乏TNFR2降低了CXCL12表达式在星形胶质细胞髓鞘脱失,导致趋化因子受体CXCR4的减少⁺信息公开化由于缺乏CXCL12-mediated增殖。在救援的实验中,慢病毒交付CXCL12退化CC恢复OPC扩散和remyelination TNFR2-deficient老鼠。此外,立体定向注射产后星形胶质细胞感染慢病毒表达CXCL12恢复MBP表达后的CC慢性髓鞘脱失,表明星形胶质细胞CXCL12是充分的髓磷脂生产(31日]。这些数据表明,激活星形胶质细胞表达TNFR2,结合TNF-αCXCL12提高水平,促进OPC增殖和分化。

虽然CXCL12必不可少的退化成人中枢神经系统的可塑性,有几个因素调节CXCL12表达式(图中神经炎症1)。除了可溶性因子,CXCR7,另一个清道夫受体,隔离和降低CXCL1217,54),调节趋化因子受体CXCR4的激活。CXCR7高度表达在CPZ-mediated脱髓鞘和表达在remyelination消退,而水平的趋化因子受体CXCR4和CXCL12居高不下。的差别这表明对这些CXCR7 CXCL12-CXCR4绑定在维修是必要的。来确定高水平的CXCR7可能调节CXCL12的表达在髓鞘脱失,威廉姆斯等人管理CXCR7的小分子抑制剂,CCX771,与车辆控制和发现CXCR7拮抗作用在后期CPZ-mediated髓鞘脱失导致增加表达CXCL12和激活upregulation趋化因子受体CXCR4在信息公开化32]。在体外实验确定CCX771-mediated CXCL12监管是由于减少CXCL12内化,表明CCX771限制CXCL12工作目标为降解溶酶体隔间。在活的有机体内CXCR7对抗中髓鞘脱失导致增加OPC成熟少突胶质细胞的增殖和脱髓鞘病变。此外,CCX771治疗期间CPZ-induced脱髓鞘增强remyelination,,通过使用AMD3100,被证明是CXCR4-dependent表明CCX771-mediate增加CXCL12表达式[在脱髓鞘潜在的好处32]。这些发现具有重要意义,因为目前的治疗策略使用免疫抑制化合物和女士不促进修复。进一步,而信息公开化是女士发现病变发展逮捕[55,56),remyelination逐渐失败,髓鞘脱失持续下去,导致临床疾病的进展57]。自CXCR7调节CXCL12-CXCR4-mediated中枢神经系统髓鞘修复,它可能,因此,作为治疗目标促进OPC分化和remyelination成人中枢神经系统。

5。趋化因子调解神经激活t细胞招聘和在西尼罗河病毒感染中枢神经系统

淋巴细胞招聘到中枢神经系统病毒感染后必须控制病毒复制,在许多情况下,阻止死亡。然而,病毒感染中枢神经系统带来独特的挑战的免疫系统对于控制和消除入侵的病原体。首先,淋巴细胞贩运期间中枢神经系统炎症是复杂的BBB,阻止大多数淋巴细胞进入中枢神经系统,其次,中枢神经系统包含终末分化细胞容易损伤引起的渗透pathogen-specific以及旁观者T淋巴细胞。因此,监管机制是至关重要的,以确保适当的病毒特异性T细胞进入中枢神经系统,他们在中枢神经系统内不存在诱导免疫病理反应。白细胞的趋化因子已被公认为主要监管机构从微脉管系统贩运到中枢神经系统,协调在中枢神经系统病毒感染的保护性免疫反应的关键(58]。

西尼罗河病毒,亲神经的黄病毒,全球出现了病毒性脑炎的一个重要原因59]。西尼罗河病毒在中枢神经系统中,目标神经元,包括皮质、中脑、小脑和脊髓神经元,导致他们受伤或死亡(60- - - - - -62年]。西尼罗河病毒在中枢神经系统内的间隙严重依赖细胞介导免疫反应,促进迁移和效应T细胞在中枢神经系统实质的函数。后不久,当地的病毒复制,病毒特异性CD8⁺T细胞交通WNV-infected中枢神经系统。起初,研究表明,渗透CD8⁺T细胞可能有神经保护和neuropathologic WNV-infected神经元的作用因伤(63年];然而,研究使用删除目标t细胞抑制白细胞的化学引诱物交易表明,中枢神经系统病毒特异性CD8的条目⁺T细胞是必不可少的西尼罗河病毒在中枢神经系统内的间隙。

促炎趋化因子表达强烈诱导WNV-infected中枢神经系统内的老鼠和恰逢单核白细胞的浸润28,64年]。趋化因子的趋化因子受体CCR5 CCL3-5绑定,这是调节后中枢神经系统内的西尼罗河病毒感染。删除CCR5的表达激活T细胞和巨噬细胞,减少有效期间白细胞贩运和病毒清除在中枢神经系统感染西尼罗河病毒(64年]。CXCL10表达式也是由病毒感染西尼罗河病毒感染后诱发神经元(28]。小脑神经元表达高水平的CXCL10与皮质神经元,从而增强贩卖CXCR3-expressing WNV-specific T细胞到后脑和前脑(29日]。在运算单元,神经元前体细胞也表达在subventricular区内CXCL10 (SvZ),结果激活T细胞(优惠本地化的65年)证实了神经细胞的强大能力直接炎性细胞浸润。但是,这个微分模式CXCL10表达式在西尼罗河病毒感染可能是由于先天神经病毒检测蛋白的表达差异(66年]。CXCL10的损失或通过有针对性的删除或抗体CXCR3 WNV-specific CD8导致减少招聘管理⁺T细胞在中枢神经系统,特别是在小脑,病毒载量增加,和增强的死亡率(28,29日),建立WNV-infected神经元直接诱导特异性T细胞在有针对性的招聘方式为目的的病毒清除。

CXCL10还参与神经元通过激活凋亡通路CXCR3的神经元。先前的研究表明,治疗CXCR3-expressing神经元与CXCL10结果caspase-3依赖凋亡细胞死亡(67年]。因此,招聘所需的趋化因子效应免疫细胞的病毒感染神经元生存也会促进他们的死亡。因此,病毒感染神经元,除了CXCL10之外,还表达TNF-α,下调CXCR3的表情感染和未感染神经元(68年]。TNF-α-mediated损失CXCR3干扰caspase-3激活和凋亡的死亡68年]。因此,神经元既能促进适当的抗病毒炎症反应和防止受伤的proapoptotic影响所需的炎症趋化因子。

本构趋化因子,通常表达的次级淋巴组织以及中枢神经系统,调节免疫功能监测和主要的免疫反应。如上所述,CXCL12,表达了CNS微血管的内皮细胞,调节白细胞的贩卖到中枢神经系统实质神经炎症疾病(24- - - - - -26,37,40]。在软脑膜浸润淋巴细胞穿越内皮屏障,进入中枢神经系统通过爬行abluminal表面生成致密的血管周的浸润期间通常观察到神经炎症疾病(69年- - - - - -71年]。CXCL12表达在免疫细胞微脉管系统定位,促进他们的血管周的空间内相互作用,调节入口WNV-specific完全激活的T淋巴细胞在西尼罗河病毒脑炎(25,26]。

在淋巴结组织,CXCL12表达介导单核细胞淋巴隔间的导航和定位(72年,73年从哪些效应淋巴细胞释放通过趋化因子受体CXCR4表达的变化,CXCL12的受体(74年- - - - - -76年]。类似于它的角色在外围,CXCL12表达在中枢神经系统功能保留白细胞迁移到血管周的CNS微脉管系统的空间。在西尼罗河病毒脑炎、水平abluminal CXCL12与未感染的同行相比下降沿微脉管系统提出一种机制促进白细胞条目病毒间隙(26]。与此一致的是,封锁CXCL12信号与趋化因子受体CXCR4拮抗剂促进白细胞进入中枢神经系统实质和结果在改善病毒性间隙,减少免疫病理反应,增强生存在西尼罗河病毒感染(26]。这些数据提供的证据表明,病毒特异性T细胞的实质位置有效清除病毒和减少病理至关重要。此外,他们认为,相反的角色中CXCL12次级淋巴组织,白细胞的运动的中枢神经系统血管周的空间依赖CXCL12表达式而不是趋化因子受体CXCR4的监管,这可能在抗原识别有重要作用在中枢神经系统内。

CXCL12表达式是如何监管并不是完全理解。几项研究已经表明,肿瘤坏死因子超家族的成员,包括TNFα/ TNFR和CD40 / CD40L、互动和移植CXCL12在不同细胞类型(77年,78年]。CD40表达的是一个细胞表面受体,许多免疫细胞,包括树突细胞、B细胞、巨噬细胞和内皮细胞(79年]。中枢神经系统内的CD40配体结合微脉管系统的保留与myelin-specific [T细胞在实验性自身免疫性脑脊髓炎80年,81年]。西尼罗河病毒感染期间,目标删除CD40或TNFR-1 CD8降低⁺t细胞贩运到中枢神经系统实质(82年,83年]。这些研究表明,肿瘤坏死因子配体/受体超科互动促进t细胞迁移在BBB控制西尼罗河病毒感染;然而,还需要进一步的研究来确定是否这些分子发挥他们的t细胞贩运通过CXL12表达的调节作用。

CXCL12-mediated保留白细胞在血管周的隔间促进白细胞互动确保完整的特异激活淋巴细胞,提高迁移能力的血管周的空间进入中枢神经系统实质(图2)。CD4⁺T细胞协助全面激活、迁移和病毒特异性CD8的定位⁺T细胞在中枢神经系统内,都是至关重要的,有效地清除病毒(84年- - - - - -86年]。在没有il - 1信号的情况下,抗原呈递细胞不能被完全激活,这是CD4所需⁺病毒特异性CD8 t细胞有助于重振浸润⁺T细胞(84年,87年]。除了效率低下的病毒清除,il - 1信号导致的损失增加白细胞进入中枢神经系统实质,包括旁观者,特异性的T细胞,增强免疫病理反应,并且增强死亡率在西尼罗河病毒感染(84年,88年]。促炎趋化因子包括CCL2, CCL5 CXCL10显著调节感染后还在招募白细胞介导的病毒清除无效的。中枢神经系统内浸润的巨噬细胞产生il - 1促进增加CXCL12沿着微脉管系统的表达。这反过来使白细胞积累,确保充分激活病毒特异性T细胞的选择性进入到实质,从而反映保护中枢神经系统炎症在西尼罗河病毒感染。

在中枢神经系统有多个监管机制管理从微脉管系统白细胞贩运到中枢神经系统实质。趋化因子是这些特定的免疫反应的关键协调员在亲神经的中枢神经系统感染的病毒。综上所述,这些分子和细胞事件是极其有效的清除病毒病原体而限制了中枢神经系统免疫病理反应。

6。结束语句

神经炎症的标志是一个通过BBB大量白细胞。根据疾病、白细胞的存在可以有有益的或有害的影响疾病的结果。趋化因子有保护作用在中枢神经系统内通过自己的能力来编排白细胞条目和交互内皮屏障的中枢神经系统和中枢神经系统启动修复受损组织的中枢神经系统实质。CXCL12表达在中枢神经系统微脉管系统导致神经保护通过限制autoreactive实质浸润的白细胞,并确保成功的交互完全的释放所需的特异激活白细胞快速病毒清除。神经炎症后,CXCL12表达式,中枢神经系统白质内的薄壁组织,在促进OPC成熟和remyelination至关重要。CXCL12的能力,和其他炎性趋化因子、调节白细胞涌入炎症介导的组织损伤和修复表明,趋化因子作为翻译的一种免疫反应,改变神经保护机制在感染和疾病的信息。然而,趋化因子的保护和免疫调节作用在中枢神经系统中神经炎症还没有完全阐明。例如,在神经退行性疾病如阿尔茨海默氏症,最近的报告表明,趋化因子通过调节居民小胶质细胞加速淀粉样变(89年]。此外,趋化因子可能协调细胞间相互作用在中枢神经系统,特别是T淋巴细胞和APC交互,实现免疫微脉管系统的扭曲或其他中枢神经系统障碍。这些chemokine-mediated可以促进白细胞交互功能precommitted免疫细胞的激活或扩张所需的表型或抑制细胞的不恰当的表型在中枢神经系统的边界。此外,趋化因子受体下游信号可以调节适当的表达生长因子修复所必需的薄壁组织中炎症。最后,趋化因子在中枢神经系统的保护和免疫调节作用可能超越这个immune-privileged网站和其他系统内相关的免疫调节如眼睛、肠、肺、肿瘤、慢性感染。

利益冲突

作者宣称没有利益冲突有关的出版。

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