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医学的进步
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医学的进步/2014年/文章

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体积 2014年 |文章的ID 317980年 | https://doi.org/10.1155/2014/317980

马赛厄斯辛克, ”共病强迫性症状精神分裂症:洞察Pathomechanisms有利于治疗”,医学的进步, 卷。2014年, 文章的ID317980年, 18 页面, 2014年。 https://doi.org/10.1155/2014/317980

共病强迫性症状精神分裂症:洞察Pathomechanisms有利于治疗

马赛厄斯辛克1

1中央精神卫生研究所精神病学和心理学系医学院曼海姆,海德堡大学,邮政信箱12 21 20,68072曼海姆,德国

学术编辑器:Stephen j . Glatt
收到了 2014年1月19日
接受 2014年5月19日
发表 2014年6月11日

文摘

洞察的生物pathomechanism临床综合征的发展促进有效的干预措施。本文应用这个角度看强迫性症状的重要临床问题(OCS)发生在一生中精神分裂症的诊断。高达25%的精神分裂症患者患有口服避孕药大约12%完成强迫症(OCD)的诊断标准。这是伴随着明显的主观的疾病负担,高水平的焦虑、抑郁和自杀倾向,增加神经认知障碍,不那么有利的社会和职业功能水平,和更大的服务利用率。共病的病人可以分配给异构子组。假设第二代抗精神病药(sga),最重要的是氯氮平,可能加剧甚至诱发second-onset口服避孕药。几个流行病学和药理参数支持这一假设。特定的遗传风险因子似乎处理商务,致使发现多态性与精神分裂症患者开发中定义SLC1A1,脑源性神经营养因子,DLGAP3,GRIN2B和在这些个体基因之间的相互作用。还需要进一步的研究和详细的描述大样本。特别是遗传风险星座之间的相互作用,药物和心理社会因素应该被分析。结果将进一步定义均匀的子组,微分病因干预的必要性。在临床实践,精神分裂症患者应仔细监控的大一,从精神病危险的精神状态和纵向跟进,希望领导多通道的治疗干预措施的发展。

1。介绍

1.1。了解疾病的生物学机制
1.1.1。精神疾病是一个残疾的主要原因

精神病学临床研究已取得了一些重要进展在发病的概念和治疗干预措施在过去几十年。然而,相比于其他医学疾病和精神疾病的学科生物机制仍知之甚少。这导致缺乏创新相比,精神病学治疗干预措施,例如,一般内科(1]。与精神分裂症相关,市场批准,第一和第二代抗精神病药(FGA, SGA)必须承认最后重要的治疗和开创性的创新。除了药理干预措施(2),认知行为治疗(CBT)仍几乎在临床管理中实现,虽然它令人信服的证据支持和目前的治疗指南推荐使用在精神分裂症3- - - - - -8]。由于缺少治疗改善,问题引起的歧视仍然是明显的今天9]。

度的差异了解疾病的生物机制导致有效的治疗条件的显著区别一般医学和精神病学。相比其他慢性疾病,如高血压心脏病、糖尿病、甚至癌症,治疗精神分裂症是局限于少量的物质和药理机制。值得注意的,效果大小实现与核心精神药理学药物通常在内侧,有时大的改进(10]。然而,过去几十年已经证明,创新药物开发和市场批准所需的时间是更长时间在精神病学1]。

一些例子从通用医学可能阐明疾病机制的基础研究如何促进发展的病因治疗:治疗高血压上涨获利了解血压的调节肾素-血管紧张素系统。由于这些发现可以开发出全新的物质。在糖尿病、几种添加剂机制目前用于治疗,开始与二甲双胍、磺酰脲类,thiazolidinediones glucagon-like受体1拮抗剂,不同配方的胰岛素。最后,多模式治疗癌症的实现基于分子免疫抗体抑制细胞生长的物质基础研究目标中定义的谨慎。

当然,在其他医学领域,如几个癌症亚型,亨廷顿氏舞蹈症,和子类型的痴呆症洞察分子机制尚未导致病因治疗。一般来说,进一步的研究是必要的,以便于确定分子干预的目标。特别是重大精神疾病如精神分裂症、强迫症(OCD),甚至更多的疾病。

1.2。致病性的概念在精神分裂症和强迫症

精神分裂症(11)被看作是一个常见的几种不同的最终的临床表现和异构神经生物学过程。遗传和环境因素之间的相互作用被认为是至关重要的。遗传属性改变早期神经发育和引起持久的效应由于坚持塑料预处理和围产期发展过程(12- - - - - -14]。在神经化学的角度来看,改变多巴胺、血清素激活的,修改中定义和氨基酸神经传递多巴胺(15)或精神分裂症的谷氨酸假说(16,17]。最后的表型出现精神病发作的表现,而在精神分裂症的疾病进展。已经提出,治疗干预措施解决早期事件的早期阶段疾病进展可能会比治疗更有效的表型阶段后期,即精神病发作(18,19]。这个范式改变被Insel传播使用的术语“反思精神分裂症”[20.]。

当前强迫症的概念定位中的关键致病过程fronto-striato-thalamocortical电路连接眼窝前额皮质(OFC),前扣带皮层和基底神经节(丘脑、尾状核)(21- - - - - -24]。含血清素的神经传递似乎发挥重要作用,因为治疗serotonin-specific再摄取抑制剂(SSRIs)导致症状改善和应对认知行为疗法伴随着大脑5 -羟色胺系统的改变(25- - - - - -29日]。疾病的风险在很大程度上是由遗传因素决定的,但是唯一的链接发现一直复制指的是基因的单核苷酸多态性(SNP)SLC1A19号染色体上p24、编码神经元谷氨酸转运体EAAC1(兴奋性氨基酸载体1)(30.]。这一发现支持神经化学概念超出了强迫症的血清素激活的理论。事实上,独立的证据支持强迫症的glutamatergic理论,最重要的是动物模型(31日- - - - - -34先生,人类光谱(35,36),治疗方法解决glutamatergic系统[37- - - - - -42),最后基因研究[43- - - - - -45]。

1.3。治疗耐药性

由于有限的洞察的生物机制精神分裂症和强迫症治疗的模式都是局限于一些策略。因此,大部分不足够应对治疗的患者,即使医生遵循指南多通道在精神分裂症治疗方法(2,46,47)或强迫症(25,48- - - - - -51]。面对治疗耐药患者,药物的复方用药策略通常用于精神分裂症(47和强迫症52- - - - - -54]。

因此,它不是惊人的综合症的疾病研究方法和治疗方案更多的挑战。本文的意图总结当前知识强迫性症状的发病机制和治疗选项(OCS)对精神分裂症患者的描述必要的未来的研究视角。

2。主要部分

2.1。强迫性症状精神分裂症:流行病学

精神分裂症患者终生危险性很高的大一约25%的和最近的荟萃分析得出结论,至少12%也履行一个强迫症(图的标准1)[55- - - - - -63年]。相比之下,在普通人群的患病率强迫症只有1 - 2% (64年]。从初级强迫症病人的风险相对较低(1.7%)发展共病的精神病症状(65年]。


图1
估计在口服避孕药强迫症患病率根据不同病人的样本。(1)平均患病率高危心理研究(武器)。(2)指的是第一集的精神病患者的患病率。(3)意味着对精神分裂症患者的患病率。

精神分裂症患者,患有共病口服避孕药,经常显示明显的精神病,有时治疗耐药症状(66年,67年]。此外,描述了特定的神经认知赤字(68年]。共病的病人经常利用卫生保健服务(69年)和展示高水平的焦虑和抑郁导致自杀的风险增加(59]。这些明显的障碍增加疾病负担;他们导致贫困的社会和职业功能(70年- - - - - -73年),以及总体预后不太有利74年]。

2.2。商务和精神病症状区分

精神病症状,口服避孕药通常可以明显区分,但有时明显重叠的维度的精神分裂症和强迫性表型(75年]使仔细的分化和分类提出了必要的症状。临床勘探应注重几个方面来帮助区分错觉或幻觉从典型的口服避孕药,以确保有效和可靠的诊断(76年,77年]。错觉是由确定性的特点,屡教不改,不可能或虚假的内容。受试者相信他们绝对的信念,尽管令人信服的反论或者相反的证据。因此,妄想描述难以置信的、奇异的或明显不真实的”的事实。“幻觉被认为和感觉信息来自外部源的特点。经典主题属性这思想的内容不是自己的想法。强迫与这些精神病症状,症状是侵入性的思想/行动来自受试者的自己的思考。病人报告洞察本质和试图反抗不合理或忽略它们。在临床实践中几个方面必须牢记。

标准的洞察力。患有强迫症通常满足上述三个症状特点:他们属性痴迷,冲动症状,和强迫性思维,申报无理性与见解,并显示一定程度的抵抗。第一个特点允许分化从幻觉和妄想。沉思或刻板egodystonic认知有直接关系的内容精神思维不应诊断为强迫症。

刻板的行为与关系或强迫精神思想内容。清洗或检查行为只应诊断为野心如果是伴随着典型的强迫症,不,如果病人目前遭受污染的错觉,中毒或感染。

强迫症表现为假幻觉。商务患者经历的子群痴迷极其厌恶和加重。这些病人可能会试着远离使用表达式如“声音”或“外交思想内容”,但在大多数情况下,这些现象可以用假幻觉和不同现象学水平从真实的幻觉。

商务的精神病症状缓解后的重新评价。口服避孕药可能首次清单同时与第一精神病恶化。在这里,最后决定病人是否真的患有一个有效的并发症应推迟到精神病症状的缓解。

分化的口服避孕药紧张性精神症的症状。尤其是紧张性精神症的精神分裂症(78年]带来几个问题在日常临床实践中精神病理学的评估。甚至建立紧张症等心理量表评定量表(79年)和Yale-Brown-Obsessive-Compulsive量表(80年,81年)有许多症状维度。从历史上看,一个更精确的描述和分化的症状是通过一个公开的观点自然长期的精神分裂症。卡尔·里昂哈的工作(82年)提供例描述,允许一个清晰的商务之间的歧视和紧张性精神症的症状患者最重要的是所谓的“manieristic紧张症。”

2.3。均匀的子组内的大样本共病

惊人的大群精神分裂症患者口服避孕药已经细分为几个均匀子组根据不同的临床过程和表型。似乎有必要关注这些子组与常见的临床特性为了解开基因的特定相互作用,心理和药物因素。可以引导等细分成子组,而简单的临床标准,如第一次表现的时间点共病口服避孕药的临床课程。

2.3.1。大一的第一个表现

口服避孕药被描述的发病过程中不同阶段的精神障碍:(1)精神病作为一个独立之前,共存综合症诊断为强迫症;(2)前精神病表现作为高危的一部分精神状态(武器);(3)在平行于第一个精神病的表现;(4)在慢性精神分裂症;(5)明显加重或second-onset (新创商务抗精神病治疗开始后的)。

非常大群的患者已经患有口服避孕药在手臂,最近总结(83年]。所有报道样本量重率结果的平均患病率在12.1% (14.8% CI: 9.4)的患者报告OCS (84年- - - - - -88年),而5.2% (6.3% CI: 4.1)履行强迫症的标准(84年,86年- - - - - -92年)(图1)。第一集病人略高于平均利率可以找到的大一(17.1%置信区间CI: 14.0 - 20.2)和强迫症(7.3%置信区间CI: 5.3 - 9.3%)(图1)[70年,83年,88年,88年,93年- - - - - -95年]。流行病学数据在提到个人的研究很大程度上有所不同。这可能是由于不同的武器使用,不同的定义和标准商务或强迫症的心理评估。口服避孕药在手臂似乎对其他临床有重要影响变量,但到目前为止发现,而异构。一致的结果已经公布了更高的社会心理功能障碍(85年,89年,91年,94年和更严重的抑郁症状70年,86年,89年,96年在情况下合并口服避孕药。相比之下,调查结果的影响商务过渡到精神病率(86年,90年,91年,96年一直在矛盾。只有初步数据存在关于对认知的影响85年,96年,97年),直到介入研究防止(二级预防精神分裂症:随机对照试验(84年)允许一个多维的评估有一大群人(83年]。内的样本233武器患者完成了dsm - iv标准的26例患者并发强迫症或一生至少亚临床大一的历史。他们更严重的心理社会功能和精神病理学但不是关于情感症状和神经认知能力。除了大一在手臂几项研究调查商务中体现精神分裂症的共存。而有些病人经历大一开始与精神病的第一集,同时另一个,而且经常低估了商务发展与sga treatment-start后小组报告。在这些情况下,可以观察到典型的三个事件的顺序:第一“精神病发作,“第二,随后“SGA开始治疗,新创商务的发展。“这个序列表明药效学机制的参与商务子群的精神分裂症患者的发病机制(见图2(5)节中详细描述2.6)。


图2
原理图在精神分裂症的发病和课程相关的商务阶段。Bright-gray符号表明口服避孕药的发病和严重程度,铅灰色的符号与精神病的风险精神状态(武器),即将到来的首发精神分裂症或其慢性过程。(1)先前存在的和持续的口服避孕药。(2)间歇期间口服避孕药武器或以后的临床过程。(3)口服避孕药出现在武器和持续的过程中,强烈的精神病症状(schizo-obsessive概念)。(4)波动的口服避孕药。(5)Second-onset口服抗精神病治疗期间。
2.3.2。口服避孕药的临床课程

不仅OCS的首先表现在不同的时间点的子组共病病人,而且纵向症状的严重程度不同(图2)。口服避孕药可能存在波动的症状;他们可能会解决,持续下去,随着时间的推移,甚至恶化。在病人报告清单强迫症精神疾病前,例如,青少年,OCS最有可能持续或恶化的过程独立于精神分裂症98年]。只有少数纵向研究调查定量商务在精神分裂症的严重程度的变化。来自荷兰的一个大型调查评估参与者的五年,主要描述了一个波动OCS的严重性超过70%的共病样本:商务和其他一些缓解的患者经历了一个波动,或多或少的循环过程中,或多或少的循环过程。较小的团体报道第一次出现口服避孕药或持续症状严重程度(70年]。德国第二纵向研究样本调查精神分裂症患者治疗期间不同的抗精神病药物单一治疗模式。Schirmbeck等人发现坚持OCS严重性超过12个月在氯氮平治疗组(CLZ)和奥氮平(OLZ)与低并发症率组中醇和四种处理(AMS)或阿立哌唑(APZ) [68年,99年]。

总之,不同的临床过程增加了不同的临床表现,并建议了一个参与不同的病原学的因素。环境因素的影响和/或交互的精神病态的精神分裂症症状的纵向发展共病口服避孕药可以认为但需要进一步调查(见部分3.1。2)。

2.4。异构致病性的概念

根据不同时间点的第一次发作,不同的临床课程随着时间的推移,一些致病的概念已经提出。提出理论经常在重要方面重叠但有时也相互矛盾。

当然两个,而常见的精神病症状清单由机会,代表一个随机协会。然而,根据上述高患病率和高度多样化的临床表现不能唯一解释的大一在几乎每一个第四个病人患有精神分裂症。

一般来说,疾病分类学的强迫症的概念大大改变了在精神病理学的历史。法国和德国的先锋精神病学很发散的理论发表在19世纪和20世纪(One hundred.]。强迫症、妄想症频谱之间的关系和所谓的统一的精神病是一个重大的问题的讨论。一些作者认为,精神分裂症患者可能发展商务是为了减少精神病症状。因此,口服避孕药的存在提出了关于精神分裂有保护作用。这些解释是基于单一大小写的分析或小案例系列(101年,102年]。很符合这些语句,Guillem et al .,应用可靠的精神病理学和流行病学方法,描述特定商务之间的负相关性和精神混乱的严重程度在思维和行为,并提出了补偿机制(103年]。在一个更广泛的角度来看,后续的研究揭示了上述负面影响的共病口服避孕药一般疾病的严重程度;例如,更高的精神病症状的严重程度和更多商务出现功能障碍(66年)(见上图)。

共存的症状可能会从强迫症和精神分裂症谱系,导致不同的语义和疾病分类学的概念。在强迫症光谱的角度来看,“schizotypic强迫症”的概念被描述(104年,105年]。这里作者假设一个复杂协会主要强迫症分裂型人格障碍患者,这符合DSM相关标准。本群初级强迫症患者提出了信仰,可以分类之间的光谱痴迷和错觉One hundred.]。他们强调相似性是非理性的想法,第一个拥有洞察力和后者缺乏洞察力。很类似的,“没有洞察力的痴迷”的范畴已经融入的诊断与统计手册第四版(DSM IV)。被假定强迫症患者没有洞察力可能代表一群基因,表型,治疗精神分裂谱(附近106年,107年]。

接近精神分裂症谱系的共存,Poyurovsky等人提出了所谓的“schizo-obsessive亚型精神病,基于谨慎横断面评估(108年]。这个亚型患者被认为患有OCS除了积极的,消极的,和认知精神分裂症症状(62年]。黄等。109年),博塔携手et al。110年],Reznik et al。111年,112年发表类似的概念。到目前为止,试图验证“schizo-obsessive亚型在神经生物学层面上不一致。但目前不是所有的一些研究能够描述特定的神经功能(113年,114年),认知障碍(115年,116年),甚至结构异常(117年]。

最后,提到的高患病率的口服避孕药在武器导致了商务可以假设特定的一部分武器,尤其是精神分裂症的早期症状集群基础课程(118年,119年]。

总结了致病的概念反映了高度异质性的共病样本。目前,关于这一主题的出版物的数量几乎每年翻倍。当前研究的主要目的是阐明致病机制为了更好地理解的多样性在时间发病,临床过程随着时间的推移,和致病性的概念。

2.5。潜在的神经生物学机制和环境因素

而上面的描述解释概念主要遵循临床或精神病态的理由,一些调查集中在神经生物学的视角。到目前为止,最重点是神经心理学,即多通道神经认知特征。神经系统软体征的初步调查113年,114年)和神经成像技术(117年,120年需要复制。

2.5.1。商务在精神分裂症的神经认知相关

在初级强迫症特定神经认知赤字一直被复制。特别是认知转移能力,抑制控制和有效的规划策略的应用程序被描述为核心认知领域(121年]。因此,这个问题出现精神分裂症也可能与口服避孕药是否额外的认知障碍在这些担心域(59]。几个作者试图区分精神分裂症样本与商务有关神经心理学与不共病性能部分矛盾的结果。而一些作者在某些情况下小调查没有发现任何显著差异(55,73年,107年,122年- - - - - -126年),和其他人甚至建议,口服避孕药可能与更好的认知能力有关(127年,128年),尤其是在精神分裂症的前驱的状态(83年,85年,96年,97年]。然而,大多数作者显示描述域的执行功能的缺陷更加明显(109年,115年,116年,129年],认知灵活性[130年,131年),也推迟了视觉记忆(132年,133年]。

在他最近的纵向评估,Lysaker等人分析执行能力和报道,赤字与更大的并发和潜在商务精神分裂症患者自我报告的(115年]。我们全面和前瞻性调查明确包括担心认知领域(121年,134年]。在12个月内我们发现精神分裂症患者共病OCS显示显著的明显的赤字增加尺度效应对认知灵活性、视觉空间的感知和视觉记忆。此外,在这些领域的表现与OCS(严重程度相关68年]。

这些神经心理学的发现提出了反映可能的因果路径。这里,它被认为明显认知障碍可能反映了一个潜在的精神分裂症患者的神经生物学危险因素发展商务。在这个角度来看,至少部分重叠的神经生物学机制与强迫症。为了进一步证实这个假说的神经生物学机制,这或许可以解释共病的明显缺陷样本,应该定义。因此,致病性的研究应该关注候选人的大脑区域,已被描述在初级强迫症,如增加眼窝前额皮质的激活水平(135年,136年)使用功能性磁共振成像(fMRI)方法。

2.5.2。功能性磁共振成像

强迫症和精神分裂症患者彻底调查不同的神经影像学方法,最重要的是结构性和功能性磁共振成像(fMRI) (135年,137年,138年]。改变部分重叠的大脑区域被描述,但针对具体疾病的差异变化是本文的重点。到目前为止,只有四个神经影像学研究调查商务在精神分裂症的神经关联。在结构方法青山等人报道大量减少左侧海马在精神分裂症患者口服避孕药139年]。莱文等人发现负面关系口服避孕药左背外侧前额叶皮层的激活在语言流畅的任务(140年]。最后,Bleich-Cohen等人相比团体在工作记忆范式。独立于其他共病OCS精神分裂症患者表现糟糕,表现出更少的活动在背外侧前额叶皮层和尾状核,与健康对照组相比(141年]。值得注意的,招聘在这些研究仅仅是基于临床表型不占可能潜在药效学方面。此外,没有研究特别是评估fronto-striato-thalamocortical电路连接离岸金融中心,前扣带皮层、丘脑、尾状核,尽管这些地区被认为在强迫症的发病机制中发挥核心作用21,22,27]。

在我们最近的调查SGA-induced口服避孕药在精神分裂症的神经关联,我们分层患者根据其抗精神病药物单药治疗分为两组((I) CLZ或OLZ; ;(2)AMS或APZ; )和应用去/勿动蛋白抑制控制和评估任务 到测量工作记忆任务。

患者组(I)显示更严重的口服避孕药明显在特定神经认知障碍的能力。大脑活动模式在工作记忆任务没有差别,但组(I)患者显示显著增加激活在离岸金融中心的抑制反应。这些改变在离岸金融中心激活显著相关报道困扰和障碍的严重程度在特定的神经认知任务120年]。进一步纵向研究似乎是必要的,以便于确定的神经关联风险增加的大一,对特定药物的副作用(见下文)和强迫为特定亚型的症状。

2.5.3。神经递质系统

额外的神经生物学机制影响商务必须承认在神经递质系统定义的阶段。当前致病性强迫症理论假设一个中央血清素激活的功能障碍在提到网络包括皮质、纹状体、丘脑的中心(23]。选择性5 -羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)的治疗效果和认知行为治疗(CBT)在含血清素的神经传递本地区支持这个假设28,29日]。这些发现导致了强烈的血清素激活的假设CLZ拮抗作用[142年- - - - - -144年]和OLZ [145年可能构成致病机制second-onset OCS的发展精神分裂症(更多细节见部分2.6)。然而,其他神经递质系统也必须被考虑。改变多巴胺活动(146年在glutamatergic)和神经传递有关强迫症:支持谷氨酸参与强迫症的发展(38)来自动物模型(31日,32,34先生,人类光谱(35,36),治疗方法解决glutamatergic系统[37,39- - - - - -42),和遗传研究。

2.5.4。遗传性格

而精神分裂症、强迫症是常见的精神疾病,并有很强的遗传(44,45,147年,148年),两个障碍的家庭和分子研究的结果没有显示出有很多重叠。关于强迫症的候选基因遗传关联研究羟色胺和多巴胺能神经传递相当模糊。唯一的链接发现,到目前为止,已持续复制,指的是基因的单核苷酸多态性(SNP)SLC1A1(溶质载体家庭)9号染色体上p24、编码神经元谷氨酸转运体EAAC1(兴奋性氨基酸载体1)(30.,149年- - - - - -153年]。最近,Porton等人报道的可变剪接SLC1A1 [33]。三个进化保守和广泛表达亚型调节甚至抑制谷氨酸摄取。

可能在精神分裂症遗传性格共病OCS最近成为一个感兴趣的焦点(参见章节2.6。3)。到目前为止,方法论的问题,比如限制主要代表性的评估和缺乏权力由于小样本大小不确定的结果。因此,致病的理解似乎最有可能的进展,如果未来的研究侧重于多通道均匀次级样本的特征,例如,商务SGA治疗期间患者开发二级。

下一个部分总结了证据支持这一假设通过报告流行病学和药理参数以及基因的发现。

2.6。口服避孕药引起的第二代抗精神病药物

有些病人报告提到示意图的第一次发作或加重OCS和sga精神病表现和治疗开始后。因此,简单的临床探索帮助识别这群同构的病人。重要的是评估第一精神病发作的时间点表现,抗精神病治疗的开始,随后出现OCS (99年,154年,155年]。治疗期间与第一代抗精神病药(FGA)这种模式已经很少被观察到。一些作者提出了药效学机制,认为OCS antidopaminergic平衡的重要特性antiserotonergic sga的性质,与第一代抗精神病药物的亲和力低血清素激活的受体(156年,157年]。此外,微分的影响投篮机会和sga gaba ergic和glutamatergic神经传递必须被认为是(158年,159年]。

第一商务sga的可能副作用报告(154年,160年]被贝克发表等。161年和De Haan et al。162年]。从那时起,一些研究显示SGA治疗有着明确的联系,最重要的是CLZ [155年),新创商务(发生93年,133年,160年,163年]。提出了因果相互作用导致的表达SGA-induced OCS (154年,160年]。

之前描述的参数支持CLZ治疗和口服避孕药发展之间的因果关联,CLZ需要提到的一般意义。毫无疑问,这SGA必须考虑一个高度有效的和不可或缺的一部分抗精神病武器144年,164年- - - - - -166年),否则治疗抗精神病患者中表现突出(167年]。不仅CATIE研究[168年),但其他几个研究还显示了其卓越的抗精神病药物疗效[169年- - - - - -172年]。因此,CLZ是首选的抗精神病治疗抗精神分裂症。此外,治疗CLZ antisuicidal施加重要影响导致的低死亡率CLZ-treated精神分裂症患者(173年]。然而,重要的代谢和血液学的副作用必须牢记(169年)和相关的主题文章新创发生或恶化的口服抗精神病治疗与CLZ[通常被观察到154年,155年,163年]。为了正式证明这个假设,随机对照试验是必要的,根据希尔(一般标准建议174年]。然而,由于法律和道德限制这些审判不容易进行。然而,几个流行病学和药理的论点支持这个假设(汇总见表1)。
临床观察和流行病学参数
(我) 商务在精神分裂症的患病率增加sga如氯氮平的市场批准后。
(2) 精神分裂症的后期的共病率高于起初在手臂或精神病的表现。
(3) 在平行于商务清单抗精神病治疗新创或显示明显加重。
(IV) 高患病率商务CLZ治疗期间观察到的。
(V) 精神分裂症患者SGA-induced OCS明显有助于整个样本共病的患者。
证据来源于药理方面的考虑
(我) 商务:药效学特性调节的风险显著区别样品与第一代抗精神病药物或治疗主要是多巴胺sga CLZ相比(如阿立哌唑醇和四种或)。
(2) 商务表现为一种不利的药物效应新创治疗期间用烈性antiserotonergic sga CLZ等。
(3) 量效关系的指标:口服避孕药的严重程度与时间呈正相关,剂量,血清CLZ治疗。
(IV) OCS严重持续稳定CLZ下随着时间的推移,患者治疗。
(V) 口服避孕药的严重程度提高后CLZ剂量降至最低限度的足够的水平(由于增加或组合)。
总结流行病学和药理论点支持OCS的感应或至少显著恶化SGA治疗作为一个不利的副作用。CLZ:氯氮平,口服避孕药:强迫性症状,和SGA:第二代抗精神病药物。
表1
sga诱发或加重口服避孕药。
2.6.1。流行病学证据

口服避孕药的患病率增加sga的市场批准后。商务并未获得太多的共存临床意识,而治疗不同的投篮机会是精神分裂症的一线治疗。只有少数调查报告共病率这些样品69年,71年,175年,176年]。情况明显改变,当sga正式批准用于治疗精神分裂症,CLZ最重要的是,在1970年代在欧洲和1980年代末在美国(166年,177年]。这个范例的改变在治疗后,估计患病率显著增加。当然,一个潜在的发表偏倚和增加的一般意识随着时间的推移这个主题必须被考虑。然而这些数据提供了第一个和间接暗示到可能的相互关系。

商务精神分裂症的患病率在后期增加。武器和第一集样品相比,患病率估计OCS和强迫症的体现精神分裂症更高(12% (OCD)和25% (OCS);参见图1)。在疾病的后期更高的利率可能部分归因于抗精神病治疗proobsessive sga。

新创口服避孕药或抗精神病治疗期间显著恶化。在几个案例报告和案例系列,以及系统的评估,新创口服避孕药的出现非典型抗精神病药物治疗期间,最重要的是CLZ [155年),已被描述。虽然这些报告仅限于简单的叙述设计,独立观察的数量支持因果相关性的假设。

高患病率CLZ治疗期间和协会建议口服避孕药sga的感应。令人印象深刻的是比例的共病率高的地区由于SGA-induced OCS的致病过程由几个作者。Poyurovski等人估计,多达70%的精神分裂症患者proobsessive sga开发商务(二级61年),而Lykouras等人公布的数据和报告新创口服避孕药在77%的CLZ-treated患者154年]。进一步独立研究报告更高数量的SGA-induced OCS的样本内共病病人,从29 39 (74%)(178年和23日26 (88%)179年25的28例(89%)(133年]。此外,上述三个关键事件的回顾评估显示,大多数病人体验OCS的发病后第一个精神病的表现和SGA开始治疗180年]。

2.6.2。药理学证据

进一步药理证据有助于proobsessive SGA效应的假设。

商务经常CLZ-Treated病人遭受。当比较患者根据他们的抗精神病药物治疗模式,共病OCS的风险明显不同。报道,高患病率CLZ-treated患者(181年)与低利率在治疗投篮机会,例如,氟哌啶醇(67年)或其他sga。这些不同结果可能解释为提及药效学的差异特性,特别是对固有的血清素激活的封锁,单胺能的再摄取抑制,甚至部分血清素激活的激动(143年,158年,182年- - - - - -184年]。与大量的商务CLZ治疗期间,共病APZ,部分多巴胺和羟色胺受体激动剂,与精神分裂症患者口服避孕药的固有antiobsessive效应(185年- - - - - -189年),非常类似于AMS,多巴胺D3 / D2受体拮抗剂(190年,191年]。

符合这些结果我们发现共病口服避孕药在70%以上的患者CLZ或OLZ,而只有不到10%的患者AMS商务(或APZ报道133年]。亦然,分组显示精神分裂症患者存在与否的共病OCS透露,77%的共病病人CLZ对待,而只有36%的商务收到那些没有这种物质(179年]。虽然这些结果清楚地表明CLZ治疗和共病口服避孕药之间有一定的联系,一个可能的混杂效应的选择具体sga特定子组的病人必须被考虑。

药理之间的关联变量和口服避孕药严重性。最近的研究显示量效关系。口服避孕药被发现的严重程度与时间呈正相关,剂量,血清CLZ治疗。

治疗持续时间。林等。178年]CLZ-treated患者相比,没有共病口服避孕药发现大大延长CLZ治疗期共病组但在生病期间没有区别。因此,Schirmbeck等人报道积极联系商务CLZ治疗的严重程度和持续时间(133年]和de Haan等人报道这OLZ协会(192年]。

剂量和血清水平。类似于与一个更长的治疗时间,几个作者表现出正相关性CLZ的剂量或血清水平(60,133年,163年,178年]。此外,日常CLZ用量的减少,例如,通过与另一个组合SGA,减轻APZ等导致了OCS的严重程度(187年,189年,193年]。值得注意,这观察可能代表的建议减少剂量相关的副作用CLZ和固有antiobsessive APZ的影响的结果。后者支持的假设安慰剂控制随机试验显示,减少商务严重性后结合APZ但不变CLZ剂量研究过程中(185年]。

纵向的口服避孕药治疗期间有不同的sga。最近的一项纵向研究揭示了微分sga的共病口服避孕药的效果。而CLZ / OLZ集团商务严重性居高不下在12个月观察期间,AMS / APZ组报道已经低的最初症状严重程度降低。这些不同的变化导致两个药物不同组之间的显著差异(更完备的分析: ;完整的样品分析: )[99年]。

值得注意的,矛盾的发现对于治疗CLZ已经报道,在添加CLZ [194年,CLZ用量的增加154年),或从OLZ治疗(108年,195年)有关商务严重程度的减轻。一种解释为这些异构的发现与上述诊断困难区分OCS和妄想或紧张性精神症的症状。病人,显示强迫性的沉思或刻板的想法在急性精神病或重复的仪式化的行为显然与病人有关的主要精神状况可能的确从CLZ治疗中获益。此外,积极作用的抗精神病药物也被报道在初级强迫症,包括OLZ,尤其是抗血清素激活的抗抑郁药治疗病例(25,52,53,196年]。不过,即使在当前抗治疗强迫症治疗指南不推荐CLZ作为增强策略。已经提出,OCS CLZ治疗期间可能不同于主强迫症症状(76年),但在大样本评估失踪。

总之,报道事实表明一个协会之间的共病在治疗精神分裂症和SGA OCS,特别是CLZ。发布的流行病学和药理证据暗示因果相互作用,这表明CLZ强劲的内在antiserotonergic属性(164年,166年,197年),最重要的是在5-HT1C对立,5-HT2A, 5-HT2C受体(142年,143年,198年),表示一种相关的致病机制。低亲和力多巴胺受体导致一个非常小的比例的多巴胺和血清素激活的受体封锁,这很大程度上不同于其他sga如AMS或APZ [184年,199年,200年]。相互交互的多巴胺和羟色胺神经传递glutamatergic和gaba ergic功能也需要考虑158年]。

SGA-induced口服避孕药在一个更广泛的角度来看,其他问题出现关于诱发因素在精神分裂症的大一。这些可能包括外部因素如心理压力和patient-inherent特征(神经认知形象,精神病的亚型,疾病的阶段,任何一种情感疾病,或焦虑症的家族病史)。尤其是,个体遗传性格似乎是非常重要的。

2.6.3。商务在精神分裂症遗传性格共病

基于关联的基因复制SLC1A1在初级强迫症患者,韩国研究小组调查了遗传风险发展second-onset口服避孕药治疗期间与sga [160年]。分析调查特定候选基因的单核苷酸多态性之间的关联SLC1A1和商务在这个示例显示SGA-induced与A / C / G主要单体型rs2228622 / rs3780413 / rs37801412。的优势比3.96的可能性的病人进行A / C / G单体型几乎遭受SGA-induced OCS高出4倍。复制的方法在103年欧洲血统的精神分裂症患者不能复制这些发现在单标记分析,或单体型分析。无意义的结果和相对较小的几率口粮建议缺乏力量和调查的必要性,需要更大的样本(180年]。

在随后的研究中,Ryu等人进一步描述了基因的相互作用SLC1A1基因多态性与变异DLGAP3(磁盘大相关蛋白质3)和链接SGA-induced OCS (201年]。中国样本报道一个交互的另一项研究snp SLC1A1和2 b亚基类型的n -甲基- d受体基因(GRIN2B),以及显著的交互与OCS严重程度(202年]。最后,基于Val66Met多态性之间的关联和口服避孕药在精神分裂症脑衍生神经营养因子(脑源性神经营养因子)最近提议出候选基因(203年]。到目前为止,关于独立的复制方法脑源性神经营养因子,DLGAP3,GRIN2B尚未进行,还需要进一步的研究来解开药理和遗传危险因素的相互作用在精神分裂症的大一180年,204年]。

总结证据从流行病学、药物和遗传研究表明,药物治疗构成相关的环境因素,它可能在精神分裂症患者起到proobsessive作用。最近,柯南道尔et al。205年]试图区分CLZ-associated OCS强迫症症状表型的方法。作者观察到他们的小样本流行“怀疑”CLZ-treated病人,而强迫症患者提出主要洗涤的行为症状。

3所示。讨论的研究视角

3.1。基因和环境的相互作用

一些频繁和禁用精神障碍表现为遗传和环境因素的结果。例如精神分裂症,通常被认为是基因和环境相互作用的结果(GxEIs),个体遗传属性处理一个特定的责任和为特定的压力敏感性。这些可能包括迁移到城市周围,其他有压力的生活事件或影响精神药品(11,148年,206年]。相似的概念提出了关于抑郁症(207年),焦虑症(208年,209年),和强迫症44,45]。这个视角扩展到常见的并发症甚至更复杂,要求调查是否这些也可以描述GxEIs的基础上。描述一个例子说明了调查的风险开发二级商务和sga治疗期间。

3.1.1。治疗Proobsessive sga

上面总结的证据表明,sga增加二级OCS的风险通过药效学机制,从而代表相关的环境因素。独立一组遗传风险的星座,特别是在基因SLC1A1,似乎使口服避孕药。然而,未能复制初始结果在韩国样品160年,180年]表明,病人的一般遗传背景(亚洲或欧洲)可能重要性的一个特定的SGA(多巴胺和血清素激活的封锁之间的平衡)介绍的治疗选择。此外,gene-x-gene交互(snpSLC1A1,脑源性神经营养因子、DLGAP3 GRIN2B)似乎也扮演一个角色201年,203年),应考虑在即将到来的研究。最近的神经生物学研究的一个重要进展是调查这些因素之间的相互作用如何影响精神分裂症患者的倾向受到商务与sga接受治疗时共病。

3.1.2。社会心理压力

此外,非药物环境因素应进一步调查。这些因素可能包括心理社会应激引起重要的生活事件,人际因素,职业的变化情况,或一般身体健康的现状。商务变动程度在第一集的大部分病人随访5年以上(70年)强烈表明,这些因素可能会影响的严重程度和课程共病口服避孕药。此外,商务和精神病之间相互交互和可能的因果方向积极、消极,和认知精神分裂症的症状必须揭开和考虑。

因此需要详细的后续分析。病人,他们最近报道的变化,应该调查通过一个“经验取样法”(ESM)。这种方法捕捉反应环境因素和详细的症状在每天的基础上,在现实生活的情况。收集的数据将帮助确定症状变化的时间进程和它的关系变化的重要语境触发。

在这种情况下它也会需要收集DNA样本,以分析诱发上述多态性的影响,阐明发展或恶化的风险增加接触压力性生活事件后口服避孕药。因此,结合经验取样和遗传特征可能显著改善我们洞察GxEI。

总之,未来的进展可能取决于两个方面。首先,定义良好的均匀临床军团应该定义为减少可能的混淆因果因素降到最低。症状出现的顺序的调查,临床,药物治疗,应该融入前瞻性研究进一步的环境因素。第二,更大的军团必须招募了多中心研究调查可能的遗传风险星座。基于小得多的遗传风险估计在欧洲样本(180年),将导致权力分析组大小计算约五千名参与者,将复制所必需的。

3.2。商务在精神分裂症的治疗方法

提出的介绍,了解相关的生物pathomechanisms和影响环境变量在精神分裂症促进商务的发展和课程的发展有效的治疗干预措施。

3.2.1之上。药物治疗

基于我们目前的知识,结合药理和扩张战略已经提出改善商务根据及时评论(共病74年,108年]。地址可能proobsessive的影响主要antiserotonergic sga,主要是多巴胺能的附加sga AMS和APZ等提出了(186年- - - - - -190年,196年,210年,211年]。在增强方法,用含血清素的抗抑郁药物治疗评估,例如,三环抗抑郁药氯丙咪嗪(175年与SSRI氟伏沙明[]或98年,212年,213年]。这些试验的结果不一致,一些研究报告的显著减少,而其他人则未能观察这种预期的效果。值得注意,加抗胆碱能的副作用和药代动力学交互时必须考虑结合物质。最后,初步发现有前景的结果,当增加与心境稳定剂如丙戊酸(214年,215年)、拉莫三嗪(41,216年)(见表2)。
早期识别和监控
(我) 高危星座的定义
(2) 检测亚临床水平的商务或认知障碍开始使用敏感的神经认知测试集
(3) 监测明显大一
附加的精神代理:复方用药
(我) 增强抗抑郁药:氯丙咪嗪、氟伏沙明、和其他选择性血清素再吸收抑制剂(证据级别:相关、CS、铬)
警告副作用:添加剂(抗胆碱能)和药代动力学的相互作用
(2) 增加与心境稳定剂(拉莫三嗪、丙戊酸)针对SGA-dosage最低限度足够水平的减少(证据级别:CS、铬)
(3) 结合proobsessive sga与中性或antiobsessive sga (amisulpride,阿立哌唑)为了减少氯氮平最低限度足够剂量水平(证据级别:个随机对照试验、CS、铬)
心理治疗
认知行为疗法包括风险预防和响应(证据级别:CS、铬)
治疗精神分裂症患者的总结方法共病口服避孕药或者强迫症。目前的经验证据显示在方括号中。克雷格:病例报告,CS:案例系列,和个随机对照试验:随机对照试验。
表2
商务在精神分裂症治疗干预措施解决。
3.2.2。认知行为疗法

就像前面提到的3.1。2ESM的研究结果可以为个性化的干预措施提供重要的信息,包括调整模块的认知行为治疗(CBT)。然而,到目前为止,非常有限的数据存在于认知行为治疗对精神分裂症患者的疗效和安全性与口服避孕药。最近发表的系列案例报告和案例总结数据30共病的患者,治疗和认知行为疗法包括接触元素或只是暴露预防和响应(7]。结果显示优惠措施,结果在24例强迫症严重程度的显著减少。包括案例系列内Tundo et al。217年)超过50%的人收到了CBT被归类为“或”提高。尽管不良临床结果在10%和20%的总辍学率,初步结果显示有意义和显著减少OCS严重程度在80%的参与者74年)(见表2)。

总之,现有证据无疑是由小的病例数有限。

尽管CBT包括接触和反应预防被认为是治疗的首选主要强迫症非常高的尺度效应(48- - - - - -51),但有一个例外,目前CBT手册强迫症不提供商务在精神分裂症治疗指南218年- - - - - -221年]。因此,进一步控制临床试验显然是需要的。

4所示。结论

总结数据证实结论OCS非常频繁,在精神分裂症相关的共病负担。共存的临床表现非常不同,显示不同的子组与异构的致病机制。首先洞察GxEI取得了小组的患者经历了second-onset OCS和sga治疗期间。首先了解生物的并发症的发病机制和创建基地取得的发展创新的治疗干预。进一步的研究应该扩展到不同的子组的共病样本集附加因素很可能影响发展和口服避孕药。特别是,环境压力因素的影响及其相互作用的基因属性是不完全理解。的角度来看,更广泛的环境和遗传变量必须分析了纵向的方式,从武器。这不仅会提高并行的子组的特征,而且还提高风险预测共病口服避孕药。在个人层面的风险因素可以评估针对新兴症状的早期识别和监控。个体的诱发和框架的定义问题因素将进一步对治疗干预措施的应用有直接影响,包括药理和认知行为治疗方法。

缩写

自动对盘及成交系统: Amisulpride
APZ: 阿立哌唑
武器: 危险的精神状态
脑源性神经营养因子: 脑衍生神经营养因子
认知行为疗法: 认知行为疗法
CLZ: 氯氮平
克雷格: 病例报告
CS: 案例系列
DLGAP3: 磁盘大相关蛋白质3
功能磁共振成像: 功能性磁共振成像
GxEI: 基因和环境的相互作用
口服避孕药: 强迫症的症状
强迫症: 强迫症
离岸金融中心: 眼窝前额皮质
OLZ: 奥氮平
SGA: 第二代抗精神病药物
SLC1A1: 溶质载体家族基因1 a1
SNP: 单核苷酸多态性
SSRI: 选择性5 -羟色胺再摄取抑制剂。

利益冲突

Mathias辛克获得无限制的科学资助欧洲研究顾问委员会(ERAB),德国研究基金会(DFG),辉瑞制药GmbH, Servier,和百时美施贵宝公司药品;进一步从阿斯特拉捷利康议长和差旅补助提供,莉莉,辉瑞制药GmbH,百时美施贵宝公司制药、罗氏、Servier,大冢,詹森Cilag。

承认

博士Frederike Schirmbeck贡献了宝贵的意见,仔细校对。

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