血管电刺激疗法治疗镰状细胞病患者血管阻塞危象的疗效和耐受性:象牙海岸单中心二期随机研究

摘要

背景．血管闭塞危象(VOC)是镰状细胞病患者住院的主要原因。治疗主要采用静脉注射吗啡或非甾体抗炎药(NSAIDs)，这些药物有许多剂量相关的副作用。问题是血管电刺激疗法(VEST)对VOCs是否有效。客观的．测量VEST在减少严重VOC中值时间方面的有效性和安全性。方法．我们进行了一项II期、单盲、随机、对照、三臂比较试验。我们纳入30例有严重血管阻塞危象的成年患者。各研究部门的划分如下:对照组(0组)10例，常规治疗(镇痛药+水合合剂+非甾体抗炎药)，20例患者平均分为2个介入组，10例患者采用VEST +镇痛药+水合治疗(组1)，10例患者采用VEST +镇痛药+水合治疗+非甾体抗炎药(组2)。主要疗效终点为危重消除的中位时间。次要终点为危机结束的中位时间、中位曲马多消耗量、3天内血红蛋白水平的进展、副作用和治疗失败。结果．年龄从14岁到37岁不等，其中包括23名女性。我们注意到VEST对严重危机消除的中位时间(VAS大于2)有有益的影响;第一组为17小时，第二组为3.5小时和4小时(第三组)值= 0.0448。在介入组患者的危机总持续时间(VAS超过0)和中位曲马多消耗量的减少方面也获得了类似的显著结果。结论．这些统计上显著的结果表明VEST可能是治疗镰状细胞患者VOC的另一种方法。

1.介绍

镰状细胞病是最常见的遗传性血红蛋白疾病，最常影响非洲人后裔[1］.科特迪瓦是世界上受影响最严重的15个国家之一。2］.

镰状细胞病或镰状细胞贫血是一种常染色体隐性遗传疾病，涉及异常血红蛋白的遗传。这是一种点突变的血红蛋白，其中谷氨酸在6β链被缬氨酸取代。这种常染色体突变的产物血红蛋白S在缺氧条件下易发生胞内聚合。这些细胞内聚合物增加了红细胞的硬度，导致细胞膜的扭曲，导致虚弱的“镰状”红细胞的形成。这些异常的红细胞是本病特有的慢性贫血的根本原因[3.］.镰状细胞病的严重症状之一是发生非常强烈和痛苦的血管阻塞危象(VOCs)，有时对通常的止痛药有抵抗。最近的生理病理数据表明，血管内皮、多种细胞相互作用和细胞激活过程直接参与了血管阻塞的开始和扩展的炎症机制[4］.因此，有许多因素触发和启动VOC。与镰刀红细胞和溶血相关的生理特性的组合导致细胞粘附和血管收缩血管混合物和炎症水平上的血管收缩现象[4］.

已经进行了大量的研究，目的是对抗危机的原因，即肝素治疗高凝[5]和非甾体抗炎药(NSAIDs)治疗炎症和血管阻塞[6- - - - - -8］.最后，涉及针对粘附分子的抗体的治疗(crizanlizumab) [9]已在美国获得首次全球批准，其中表示患有镰状细胞疾病的成人和儿科患者的VOC的频率。该药物也在欧盟监管审查中，用于预防镰状细胞疾病患者的VOC。

这些研究大多没有显著结果。然而，抗体的使用似乎是有希望的，但对大多数患者来说，治疗费用仍然令人望而却步。血管电刺激疗法(VEST)已被研究为一种预防血流动力学和血栓栓塞现象、静脉和动脉扩张、加速血流速度和从而加速血流的方法[10.- - - - - -12］.它由一个医疗设备管理，使用两个或四个电极与患者的皮肤接触。这个装置通过肾上腺素能终端机传递电刺激，使血管平滑肌和内皮参与其中。输出脉冲的持续时间为2至3毫秒，具有向上的正弦波形和向下的反向正弦波形。典型的电压水平为25v±5v。镰状细胞VOC的触发和扩展是多因素的，结合了流变学问题和血管收缩、促凝剂和炎症环境。在此背景下，我们评估VEST的动机是基于该疗法能够解决4个因素中的3个:血流增加、血管舒张和血小板聚集减少。炎症，第四个因素，还没有被确定为VEST改变的过程;我们想在两个独立的组中评估VEST联合非甾体抗炎药和不联合非甾体抗炎药治疗的效果，以便能够评估它们潜在的协同作用。因此，我们决定在对照组中使用非甾体抗炎药。 Given the low iatrogenic risk found in previous studies, it seemed appropriate to evaluate the tolerance and efficacy of VEST in managing VOCs in patients with sickle cell disease.

2.材料和方法

这是一项II期随机、对照、单盲、三臂临床试验，于2018年6月至2018年10月在科特迪瓦阿比让的Yopougon大学医院临床血流科进行，为期5个月。

如果患者有SS、SC、S型镰状细胞病，则符合纳入条件β0,或者年代β+，至少14岁，有挥发性有机化合物，疼痛视觉模拟评分(VAS)至少6分，在止痛剂下持续4小时以上，不能归因于其他原因。

排除标准包括怀疑急性胸部综合征、严重贫血(Hb < 6g /dL)或症状导致怀疑感染(温度≤35℃或>38.5℃，CRP升高3天)的患者。该研究还排除了有心脏起搏器或已知心衰史的患者，孕妇或哺乳妇女，有任何心理障碍、社会条件或地理位置可能妨碍遵守研究程序或监测日程的患者。

2．1．研究设计

14岁以上患有严重镰状细胞疾病的患者表现出严重的挥发性有机化合物，VAS疼痛评分为6分或6分以上，首先使用科室的紧急方案进行适当的水合和镇痛治疗。接受这种治疗的患者在获得所需的管理信息后，被允许参与研究。所有研究参与者均获得知情同意书。

使用随机化图表将患者随机(1:1:1)接受或不接受VEST。治疗方案如下:常规治疗组0例(对照组)，10例采用镇痛+水合作用+非甾体抗炎药治疗;2个介入组，1组(VEST +镇痛+水化)10例，2组(VEST +镇痛+水化+ NSAID) 10例。干预臂的患者在入院后4小时内接受临床剂量的VEST(肢体肌肉轻微震颤)，如果疼痛持续，则在随后的两天内进行VEST。如果VAS评分大于2，则称为持续性疼痛。使用的非甾体抗炎药为酮洛芬，剂量为1 mg/kg，每8小时一次(最大剂量为300 mg/24小时)。用于启动VEST的过程包括在每个手腕(或手掌)下放置两个电极，在每个小腿下放置两个电极，或者在躯干周围放置一个圆形电极，在每个小腿下放置一个电极，或者在上背部(或上胸部)放置两个电极，在每个小腿下放置两个电极。VEST的形式是每8个脉冲交替一次，频率为0.8 Hz，峰值为25 V，脉冲长度为3 ms。

对照组的患者连接到刺激器，而不使用电脉冲。出于伦理方面的原因，所有研究组均使用镇痛药和静脉水化。

2．2．研究端点

主要研究终点是严重危机消除(tSCE)的时间。严重危机消除的时间被定义为疼痛VAS评分大于2的时间。选择这个VAS值作为患者使用口服动态镇痛药处理危机的正常值。

次要终点为危机结束的时间、曲马多的中位消耗量和3天以上血红蛋白水平的进展情况。在整个研究中也评估了治疗的耐受性。危机结束时间(tEC)被定义为VAS疼痛评分大于0的时间。

入院时和住院第3天进行的血液检查包括厚血涂片、全血计数和c反应蛋白(CRP)计数。这样做是为了排除感染(CRP升高)和/或严重贫血的患者，并记录溶血的进展情况。

2．3.样本大小

根据现有数据，中间终点(严重危机消除的中位时间减少的百分比)的目标是50%。与此同时，最终终点(危机结束时间的百分比减少)的目标是25%。

由[13]，由Parsons等人实现[14，15]用于设计适应性试验。这些方法考虑整体α在单边配置的风险2.5%,0.8中间和最终端点之间的相关性,一个完整的随访的病人最后的端点,包含在每个手臂10-patient试验的中期分析(共30),然后在最后一步(总90,30研究总人数为120);将提供> 80%的强度来拒绝无效假设，并对实验臂的有效性作出结论。

２.４.统计分析

这是一个按时间顺序进行的试验。采用Kaplan-Meier法对危机数据(VAS > 2和VAS >)进行评估。这些曲线通过Cox生存曲线相等检验进行比较。

对于每个终点，用所有自变量进行双变量分析（入院，表型，CRP，血红蛋白水平，白细胞计数和施用的治疗类型）进行。通过与BRESLOW方法耦合的COX比例危险模型进行终点的分析。

随后使用多变量模型来确定与测量的不同终点相关的独立因素。alpha风险被设定为5%。

2．5．伦理和参与同意

该研究得到了国家伦理委员会卫生和生命科学委员会的批准（N 080-18 / MSHP / CNESVS-KM）。书面知情同意书获取从学习参与者获得。

3.结果

3．1.患者人群

在接受评估并参与研究的40名患者中，有36名患者符合研究标准并入选。4名患者在第三天因CRP水平过高而被排除，2名患者因方案偏离而被排除。总的来说，该研究包括30例患者，分为三组，每组10例。

患者基线特征见表1．患者年龄从14至37岁（中位数19年）。二十三（23）是女性。患者在三个臂之间均匀分布。在基因型方面，在随机化之后，对照组存在不平衡，其在第1组中只有1名与第1组和六组中的SS基因型。最常见的疼痛位置是腿（19名患者）其次是背部（8名患者）和手臂（5名患者）。入学中的中位数VAS分数为9.5，介入组和对照组中的10个。


参数	安慰剂(n= 10)	背心(n= 10)	背心(n= 10)

中位年龄、年龄(范围)	9(17日)	27 (18-36)	23日(27)	0.0752 NS
性,n(%）
女	7 (70)	8 (80)	7 (70)	0.999 NS
男性	3 (30)	2 (20)	3 (30)
表型,n(%）
SSFA2	1 (100)	0 (0)	0 (0)
SFA2	7 (44)	6 (38)	3 (19)	0.185 NS
SC	1 (10)	3 (30)	6 (60)
SAFA2	1 (33)	1 (33)	1 (33)
疼痛的位置,n(%）
手臂	1 (20)	4 (80)	0 (0)	0.094 NS
腿	7 (37)	5 (26)	7 (37)	0.709 NS
回来	2 (25)	2 (25)	4 (50)	0.668 NS
入院时VAS评分	10（8-10）	9.5 (8 - 10)	9.5 (8 - 10)	0.5618 NS

NS,不重要;视觉模拟评分。

3.2。疗效数据

介入群体合并（第1组和第2组）的TSCE显着降低了值为0.0108(图1）.然而，与对照组相比，只有组2的tSCE显著降低( ）.不到25%的重症患者需要长达10小时的治疗(对照组为30小时)。第2组的所有患者在治疗20小时内出现了严重的危象(而对照组超过65小时)。

与对照组相比，VEST组(1、2组)的这一时间明显减少值0.0031(图2）.与对照组(组1，；组2, ）.75%接受VEST治疗的患者(组1和组2)需要20小时的治疗才能不再处于危机状态，而对照组需要66小时。1组和2组的所有患者分别在治疗42小时和54小时内摆脱危机，而对照组则在120小时内摆脱危机。

两组tce均无显著差异( ）和tEC ( ）在两个介入臂之间。干预组tEC也显著降低(VEST 19小时，；VEST + NSAID 13小时，）比控制臂(33小时)要长。单变量分析中评估的其他参数见表2．入院时，表型、CRP、血红蛋白水平或白细胞计数对tSCE和tEC无显著影响。然而，tSCE与入院时的疼痛强度相关。


参数	严重危机消除时间(VAS≤2)，h		总危机消除时间(时间到VAS = 0)， h

年龄、年
15 - 25	6.5 (2.5 -15)	0.4526 NS
25 - 35	4 (3 - 8)
> 35	14 (7-20)
性
男性	3.5 (2.5 - -12.5)	0.2894 NS
女	8 (3-16)
血管在入学
6 - 9	3 (1.5 8)	0.0110秒	30日(16-42)	0.2938 NS
10	10 (5 - 20)		18（10-24）
表型
SSFA2	9 (5 - 20)	0.4199 NS	20 (18-47)	0.6304 NS
SFA2	3 (1 - 14)		8 (5-48)
SC	4.5 (3 - 9)		20 (10 - 30)
SAFA2	20 (20 - 20)		30日(30-30)
CRP, mg / L
≤12	2.5 5.5 (9)	0.1511 ns.	20 (14-30)	0.8598 NS
> 12	15 (3-30)		24 (8-47)
血红蛋白，G / DL
< 8	8 (3)	0.7443 NS	20 (10 - 30)	0.9359 NS
8 - 10	8 (3 - 14)		30日(6-48)
> 10	4.5 (3 - 10)		30日(30-30)
白细胞计数，细胞数/mm^3.
< 10000	2.5 (1.25 - -8.5)	0.2985 NS	25 (12-54)	0.5833 NS
10000 - 15000	8 (3)		19 (3-33)
> 15000	6（3-8）		30日(30-30)
治疗手臂
组0	17 (8-54)	0.0374秒	33 (30 - 66)	0.0052秒
组1	3.5 (3 - 8)		19日(10 - 20)
组2	4（1.5-10）		13 (5 - 20)

CRP, c反应蛋白;h,小时;NS,不重要;视觉模拟评分; ，值，显著性设置小于0.05。粗体值表示观察到的差异具有统计学意义。

曲马多的中位消耗量(表3.)在干预组(VEST，；背心+非甾体抗炎药, ）而不是控制臂。对照组与联合VEST组之间也有显著差异( ），两组间曲马多的中位摄入量差异无统计学意义( ）.血红蛋白水平的进展不受所提供治疗类型的影响。这可能意味着VEST不会增加溶血和严重贫血的风险。


参数	曲马多吸收

c反应蛋白
< 12	3 (2 - 4)
≥12	4 (3 - 5)	0.1918 NS
武器
组0	5（4-7）	0.0049秒
组1	3 (3 - 4)
组2	2.5 (1 - 3)

CRP, c反应蛋白;NS,不重要;视觉模拟评分; ， Bold值表明，三个研究组的曲马多摄入量存在显著差异。P= 0,004（<0.05）。

在研究中报告了一个不良事件。一名患者报告在刺激结束时下肢出现轻微的感觉异常样副作用，但在停止治疗后症状迅速减轻。没有其他不良反应的报道。

在多变量分析(表4），TSCE或TEC与CRP> 12mg / L，VAS评分，血红蛋白或白细胞水平之间没有相关性;然而，与对照组中的患者相比，介入群体中的TSCE和TEC显着降低（背心和对于背心+ nsaid）。


变量	严重危机消除时间h (VAS≤2)		危机消除总时间h (VAS = 0)
变量	人力资源(95%置信区间)		人力资源(95%置信区间)

男性的性别	1.53 (0.45 - -5.20)	0.491 NS	7.21 (1.89 - -27.48)	0.004秒
年龄、年
15 - 25	1		1
25 - 35	0.38 (0.08 - -1.85)	0.232 NS	0.83 (0.16 - -4.40)	0.830 NS
> 35	0.69 (0.07 - -6.89)	0.756 ns.	0.99 (0.14 - -7.02)	< 0.999 NS
vas h0 = 10个表型	0.31 (0.09 - -1.07)	0.064 NS	1.37 (0.46 - -4.08)	0.574 NS
SAFA2	1		1
SC	0.21 (0.01 - -5.71)	0.354 NS	1.75 (0.07 - -44.47)	0.734 NS
党卫军	0.03 (0.01 - -2.08)	0.043秒	0.20 (0.01 - -10.03)	0.419 NS
SFA2	0.10 (0.01 - -9.22)	0.324 NS	2.73 (0.04 - -198.43	0.646 NS
CRP> 12 HB	1.05 (0.33 - -33.01)	0.253 NS	1.40 (0.44 - -4.47)	0.566 NS
> 10	1		1
8 - 10	7.78 (0.84 - -72.00)	0.071 NS	6.53（0.66-65.10）	0.109 NS
< 8	3.62（0.40-33.01）	0.253 NS	1.19 (0.16 - -8.63)	0.863 NS
白细胞
> 15	1		1
10 - 15	0.59 (0.10 - -3.33)	0.549 NS	1.50 (0.32 - -7.09)	0.609 NS
< 10	2.22 (0.45 - -10.99)	0.329 NS	0.59 (0.10 - -3.53)	0.567 NS
手臂
组0	1		1
组1	14.40（2.11-98.47）	0.007秒	27.44 (4.63 - -162.76)	< 0.001年代
组2	30.79 (4.51 - -210.06)	< 0.001年代	58.05 (6.51 - -517.68)	< 0.001年代

CRP, c反应蛋白;CI,置信区间;h,小时;Hb,血红蛋白;人力资源风险比;NS,不重要;年代,显著;视觉模拟评分;WBC:白细胞; ，值，显著性设置小于0.05。大胆的值意味着在第1组和第0组和第2组和第2组之间观察到的严重危机消除的差异是统计学意义。

男性性别也与tEC降低显著相关( ），而SS血红蛋白表型与tSCE降低显著相关( ）.

4.讨论

这项II期前瞻性、单中心研究评估了VEST在减少严重危机消除平均时间(tSCE)方面的有效性，即与当前的护理标准相比，VAS疼痛评分大于2的危机患者所花费的时间。

对对照组的各种社会阶段和临床参数（年龄，性别，电泳表型，疼痛，入学VAS，CRP，CRP和血型）的缺失表明，这3组是相应的均匀性对患者基线特征，因此可以进行比较。此外，TSCE与其他独立变量没有相关，例如疼痛，镰状细胞疾病表型，入院CRP或血液计数数据的位置。

与对照组相比，两组干预组的危机结束时间(tEC)，即VAS疼痛评分大于0的危机患者所花费的时间也有所减少。对照组曲马多的消耗量明显高于干预组。因此，有可能的是，较长的危机持续时间，在对照组结合增加止痛剂的使用，预计将延长住院时间，从而患者的护理费用。VEST似乎没有增加溶血的风险。另一方面，对照组在未打开VEST装置的情况下接受VEST治疗，以及样本量小被认为是本研究的局限性。同样，使用VEST±NSAIDs治疗的1组和2组之间没有差异，可以解释为样本量小。另一项更大样本的正在进行的研究可以解决这个问题，同时对另一组控制组进行评论。

多年来，治疗进展的基础是寻找新的治疗方法，不仅限制挥发性有机化合物的作用，而且还控制这些发作的潜在病因，以减少镰状细胞患者这些痛苦和有害发作的持续时间。关于VOCs病理生理学知识的进步指导了改善护理的努力，重点是消除与VOCs发病内在相关的因素。这些是与应激、网织红细胞黏附、血液高凝和炎症相关的流变学疾病。在此基础上，银杏等血管扩张药物[3.]、吸入型一氧化氮[16),抗凝血剂(5]，以及非甾体抗炎药[6- - - - - -8未能显示出有能力大幅缩短危机的持续时间或强度。

在这些研究中，值得注意的是涉及经皮神经电刺激(TENS)的临床试验报告。文献综述表明，在1 ~ 10级疼痛评估1小时和4小时后，TENS和“假”TENS治疗组之间没有发现差异。两组之间镇痛药用量也没有差异。此外，鉴于证据的质量非常低，作者无法得出结论，与“假”TENS相比，TENS在提高总体满意度方面的优势[17］.

上述研究的结果反映出，一旦VOC开始，在复杂、相互依赖、多因素的生理环境中，仅通过一个因素的校正，很难显著影响所涉及的病理生理过程。

背心是一个有希望的新疗法，能够同时解决涉及VOC的发展的多种因素，并且可以在相对良好控制的地理风险水平上进行。实际上，背心的强度在于它诱导机械效应，从而提高血管系统的流变参数以及生物学效应，主要后果增加了纤维蛋白溶解作用。这种多因素作用的结果是危机中镰状细胞患者血液循环的缺陷血液循环的快速恢复，因此，疼痛等症状表现的降低。

然而，考虑到VOCs中涉及的几个生物学和流变因素的联合治疗的假设益处是值得怀疑的，因为在使用VEST和不使用NSAIDs作为抗炎治疗的两个干预组之间缺乏显著差异。事实上，基于VEST刺激对炎症过程没有影响的假设，我们特别评估了在干预组中使用非甾体抗炎药可能的协同作用。非甾体抗炎药降低VOC的有效性早已被证实[7］.在降低挥发性有机化合物(VOC)方面，两项干预措施均无显著差异，表明VEST可作为镰状细胞病挥发性有机化合物(VOC)管理的一种治疗方案。为了证实这一假设，还需要进一步的研究来评估vest在更大人群中的有效性。

5.结论

该研究表明，与目前的护理标准相比，当患者单独接受VEST和非非甾体抗炎药或联合使用非甾体抗炎药时，在严重危难时所花费的时间显著减少。在这项II期研究中，VEST的益处支持了对这种新疗法的继续研究，III期研究正在进行(PACTR201907740118144)。有必要开展进一步的研究活动，以评价中非和西非其他国家的VEST技术，这些国家镰状细胞病患者的基因型分布存在显著差异。这可能导致与在科特迪瓦获得的结果有显著不同的结果。

数据可用性

在当前研究期间使用和/或分析的数据集可从合理的请求上从相应的作者获得。

信息披露

divein SAS研制了VEST装置，本研究对VEST在VOCs中的作用进行了研究。

的利益冲突

作者声明他们没有利益冲突。

作者的贡献

BR-P和BSS从患者档案中收集数据。LE和KKG设计了这项研究。BR-P, BSS, LE和KKG撰写了手稿。LE和KKG监督了这项工作。MMLE参与了稿件的英文翻译和编辑工作。KKG对手稿的科学审查做出了贡献。所有作者审查了最终手稿并同意提交。

致谢

作者感谢所有接受参与这项研究项目的患者及其家属。作者还感谢医院(CHU de Yopougon)的所有行政和医务人员为本研究项目的顺利实现创造了有利的环境。该研究由法国Rue de la Chapelle的DIAVEIN SAS资助。

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血液学的进步