实验室生物标志物、脑血流速度和镰状细胞病儿童智力功能

文摘

客观的。这项初步研究的目的是描述假定的大脑血管病变的标志和调查这些标记物之间的关系,人口因素,认知功能在一个年轻的神经正常儿童与化合物。研究设计。38个纯合子的哈佛商学院,儿童4岁,都包括在内。估计智商和标记的凝固和内皮细胞激活,溶血,和炎症,以及经颅多普勒速度,得到羟基脲的使用,和人口信息。结果。利用多元回归分析,有几个重要的独立的生物标志物之间的关联或血流速度和估计智商。乳酸脱氢酶(LDH)独立预测认知功能,但血流速度不协调这种关系。母亲的教育,病人年龄,羟基脲状态是认知的独立预测指标。由于小样本大小,套索统计模型来进一步识别潜在的预测智商,发现LDH,绝对中性粒细胞计数(ANC),血小板计数,thrombin-antithrombin(乙),组织因子(TF),母亲教育、年龄、和羟基脲作为潜在的认知因素。结论。除了年龄和产妇教育的影响,一些vasculopathic标记与分割与儿童认知功能有关,而这些关系似乎没有通过血流速度调节。虽然缺乏某些变量之间的联系并不是正如预测的那样,结果为进一步的研究提供支持关于vasculopathic标记对认知功能的影响在儿童SCD没有中风,尤其是血管内溶血和凝聚/内皮细胞激活和可能的角色为胡锦涛治疗在预防或逆转认知衰退。

1。介绍

镰状细胞病(SCD)是一种最普遍的血液遗传疾病,可能会影响多个器官系统,包括中枢神经系统(CNS)。最常见的中枢神经系统症状包括公开和沉默中风和神经认知功能障碍。公开的中风是由大血管疾病引起的。在研究了新生群,公开的中风的风险是由18岁(11.5%1和12.8%,20年2]。沉默的脑梗死与小血管疾病和发生在多达37%的孩子在14岁之前(3]。

公开的中风风险可以通过血流速度测量的高程经颅多普勒超声(TCD)。自出版中风预防试验于1998年在镰状细胞性贫血和引入TCD检查,预防输血、羟基脲,中风的发病率有所下降。McCavit和他的同事计算住院的中风的发病率,并演示了它从0.51下降了45%在1993 - 1998年的每100例患者年0.28每100例患者年1999 - 2009 (4]。

一般认知功能在儿童SCD负面影响,最高到最低平均智商在那些正常的磁共振成像(MRI),沉默梗死,分别和公开的中风(5]。即使没有MRI异常,SCD患者可以体验神经认知问题和性能随着时间的推移下降相比,匹配控制(6]。TCD异常血液速度出现不仅与中风有关还与认知障碍风险。赞美上帝和他的同事们进行了系统综述的研究评估TCD速度和一般智力功能在不同的患者群体(7]。大多数13研究调查儿童SCD负面报道的血流速度和认知发展之间的联系,即使在非常小的孩子与化合物。斯特劳斯及其同事(8]报道高区域脑血流量和智力功能之间的相关性,表明区域脑血流量可能是一个比血流速度更敏感的指标。重要的是要认识到,这些数据都是基于发现的学龄儿童,以最小的调查在年幼的儿童SCD的潜在影响。

除了血流速度,发现了一些其他的疾病相关因素与神经认知功能障碍与儿童有关化合物。在因素被认为是贫血和缺氧9- - - - - -14红细胞容积),成为一个独立的预测MRI时智商的考虑(6],稳态白细胞计数升高[8),血小板计数超过500000 (9]。炎症过程的潜在作用Andreotti和他的同事们提出的认知结果,展示了细胞因子之间显著负相关性(il - 4、IL-5和引发)和儿童执行功能的化合物(15]。总体而言,然而,有一个缺乏研究协会研究特定的血管的过程和认知与儿童SCD,以及有限的调查是否这些关系可能是由血液流动速度。

考虑到脑血管疾病的风险是非常小的孩子特别高,SCD (1)和认知功能会下降这一人口即使没有中风(16),本研究的目的是调查的潜在相关性血管病变的标志在一个相对年轻的认知功能的高危儿童化合物。研究还旨在评估如果实验室生物标志物与一般认知能力或如果这些直接相关关系是由脑血流量速度,衡量浴室。除了标记评估在前面的调查(8- - - - - -15),我们基于我们的理解疾病的病理生理学研究的附加标记内皮损伤、凝血激活,和慢性炎症。

2。方法

2.1。患者人群

玛丽安。安德森的研究镰状细胞中心圣克里斯托弗儿童医院。哈佛商学院或HbS-beta患者⁰地中海贫血,年龄在4到11年,符合条件的研究。排除标准包括历史TCD异常或明显的中风之前,使用药物会干扰认知测试,3个月内输血的研究参与,和无法遵守测试程序。SCD患者,八十二个孩子满足入选标准。符合入选标准的患者招募了例行镰状细胞维护访问期间,我们只收集研究血液和尿液样本的时间安排,常规的抽血完成标准临床护理的一部分。48例接近;四十一家庭同意和完成学习过程。三个病人后决心不符合入选标准,和他们的数据从分析。38例患者包括在最终的分析中。虽然大脑MRI / MRA不是包含或排除标准的一部分,12个受试者的脑部MRI / MRA的记录,没有证据表明缺血梗塞或沉默。

2.2。研究过程

这一前瞻性研究机构的机构审查委员会批准的知情同意和同意(7岁以上儿童)是来自父母和孩子,分别。神经心理评估,包括智力功能的简要屏幕(智商)作为一个更大的电池的一部分,当时完成血/尿收集或安排在2周的血液或尿液收集。大多数样本获得当天的神经心理测试。三个病人,CBC和CMP测试没有执行时的诊所访问期间,他们参与了研究,和了回顾性的图表总结追求获得实验室结果在最近的诊所访问。胎儿血红蛋白水平对羟基脲的患者都得到了回顾性的图表总结12个月内。父母也完成了一般人口学问卷数据收集的时间。

2.3。实验室测量

Hb、白细胞,绝对中性粒细胞计数(ANC),血小板计数、网织红细胞计数,乳酸脱氢酶(LDH)、天冬氨酸转氨酶(AST)、胆红素、胎儿血红蛋白(住宅)获得作为日常保健的一部分。商业化酶联免疫吸附试验工具被用来衡量组织因子,thrombin-antithrombin复合物,高敏c反应蛋白(hs-CRP),和血管细胞粘附molecule-1 (VCAM 1),尿11-dehydro-thromboxane B2 (11-dTXB2)和促红细胞生成素(Epo)水平。分析了这些样本在奥克兰儿童医院和研究中心,加利福尼亚。

2.4。经颅多普勒

TCD检测研究通常进行所有哈佛商学院或HbS-beta患者⁰地中海贫血从2岁到18年。研究执行圣克里斯托弗儿童医院根据建立中风预防试验在镰状细胞性贫血的标准。TCD结果在6个月的研究包括参与分析,因为这些研究计划的基础上完成的标准临床护理和没有专门研究协议的一部分。所有的研究都是在病情稳定。最大时间上最大的意思(都)速度的大脑中动脉(MCA)主要是评估,但是在这种情况下,颈内动脉(ICA)测量更高,主要是用来代替MCA速度分析。尽管之前的研究都集中在MCA值,我们选择包括ICA值在ICA速度高于MCA速度的情况下,考虑到MCA ICA的是最大的分支。

2.5。认知的屏幕

考虑到样本的年龄范围,斯坦福-比奈智力量表,5^th版(SB-V)(13)缩写电池智商(ABIQ)是由一个许可,临床心理学家或培训,指导,研究生提供一个估计的智力功能(智商)的参与者。这个缩写电池包括非语言流体推理和语言知识SB-V单项成绩,并将随后被称为“估计智商。“SB-V评估一般智力能力适合年龄在2到85 +年,允许使用一个测试测量的孩子在我们的样例。因为ABIQ非语言的组合流体推理(对象系列/矩阵)和语言知识(词汇)单项成绩,它不是一个独立的测量。流体非语言推理测试,后来被称为“流体智力估计非语言智商,”措施,或应用逻辑和理由小说的能力情况或问题。语言知识测试,后来被称为“估计言语智商,”措施固定智力,或能够使用的技能,知识,经验,可以从内存访问。测量液体的组合推理和知识被认为是一个适当的估计全球的能力,和这两个具体措施负载高在流体和结晶能力因素,分别为(13]。之间的相关性2-subtest ABIQ全量表智商和10-subtest SB-V是0.87的6岁儿童及以上0.81,2到5岁的儿童,支持使用缩写版本为一个简短的屏幕一般知识的能力。Age-referenced标准分数用于分析。

2.6。统计分析

皮尔森相关系数计算研究溶血的生物标记物之间的关系(LDH、AST、网织红细胞计数,和胆红素),贫血(血红蛋白和HgbF),炎症(CRP和WBC),凝固/内皮激活(TF,答,sVCAM-1),和11-dTXB2促红细胞生成素的水平。我们也评估这些生物标记物与时间上的关系最大的意思(都)速度和估计智商。方差分析是用来比较的智商和TCD速度基于羟基脲的地位。

生物标记物被检测智商的预测使用一组多元回归模型。标准化回归系数被报道。此外,由于小样本大小和担心,多元回归分析是动力不足,我们使用了一个先进的回归模型称为套索(至少绝对收缩和选择操作符)来识别潜在的生物标记物预测智商(17,18]。这种方法适合分析相关真实的收缩系数和噪声预测的重要预测因子完全零(19]。交叉验证的均方误差(MSE)简历套索和饱和模型之间的比较的目的,减少预测误差(MSE)下降。饱和模式指的模型中,所有的预测都包括在内,这可以增加噪声不相关的预测因素。然后我们进行中介分析检查是否脑血流量介导生物标志物和智商之间的关系。bias-corrected 95%可信区间(CI)是计算使用10000引导样品。中介是重要的如果CI的间接影响不包括零。对于缺失数据,我们执行多个归罪使用马尔可夫链蒙特卡罗算法,称为链方程归责。分析使用R版本3.1.1和SPSS进行版本23。

3所示。结果

摘要提出了表的样本特征1。38个孩子,4岁(M = 7.19, SD = 1.61),参与这项研究中,53%的样本是男性。母亲的教育是13.25年(SD = 1.93)。样本均值估计智商下降的低端内正常,但缺乏高平均距离不等。均值估计的性能非语言智商(非语言流体推理)和估计的言语智商(语言知识)的任务是相似的,尽管他们彼此并不显著相关。

血液和TCD数据展示在表1。塔姆速度代表了左右MCA速度在84%的情况下;剩余的情况下,左右ICA价值是包括在内。生物标志物的相关数据,都值,提出了人口因素,和智商在表2和3。关于协会在各种生物标志物,血红蛋白与住宅呈显著正相关,负相关的标记溶血(网织红细胞计数和胆红素)。住宅是显著负相关的白细胞和溶血的标志(LDH、胆红素、网织红细胞计数和AST)。标记的凝固和内皮激活(乙、sVCAM和TF)没有显著相关。答和sVCAM适度与网织红细胞计数。在炎症标记物,白细胞适度与溶血的标志,如前所述。Hs-CRP没有明显与其他生物标记,包括白细胞。促红细胞生成素水平和dTXB2彼此高度相关,与Hb。LDH是唯一的生物标志物与塔姆最高速度。塔姆速度与估计智商没有显著相关。

分析比较参与者以胡锦涛与那些没有服用胡锦涛显示在估计非语言智商显著差异(F=9.02, ),离开了PCA和TCD速度,较低的速度在服用羟基脲(F=5.22, )。没有其他组差异显著。

多元回归分析来考虑独立的认知功能的预测,包括标记血管病变,胡锦涛地位,年龄,和母亲的教育。这些分析表明,产妇教育年(β= 0.34, )和LDH (β=−0.35, )是估计智商的重要预测因子。母亲的受教育程度更高高智商有关,而高水平的LDH与低智商有关。羟基脲与非语言智商估计呈正相关(β= 0.79, ),和年龄估计几个月是负相关的非语言智商(β=−0.31, )。母亲教育年(β= 0.47, )是一个重大的积极的预测估计言语智商。

考虑到相对较小的样本大小和担心,回归分析是动力不足,然后,我们使用了一个先进的拉索统计模型来识别潜在的生物标记解释大部分的智商的变化。这种方法导致了额外的vasculopathic标记的识别潜在的认知功能(表预测4)。除了母亲的教育和LDH、潜在变量选择套索预测估计智商包括年龄在几个月内,EPO(促红细胞生成素)答,非国大,血小板计数。简历MSE从饱和模型获得的2.88减少到0.94的套索。除了胡地位和年龄、LDH和非国大也选择套索预测估计非语言智商。简历为了通过饱和模型套索分别为3.23和0.96,分别。言语智商估计,除了母亲的教育,TF,答,dTXB2,血小板被确认为可能的预测因素。简历MSE被饱和模型从2.18减少到0.88的套索。

中介分析然后进行检查是否都速度调节生物标志物和智商之间的关系。LDH (β= 0.40, )TCD最高的国家是唯一重要的预测价值。中介分析显示,总效应(β公元前=−0.36,95% CI引导(−0.70−0.03))和直接影响(β公元前=−0.38,95% CI引导(−0.75−0.01))的LDH估计智商是显著的,而间接影响(β引导公元前= 0.02,95% CI[-0.13, 0.18])的LDH估计智商通过浴室不显著。

4所示。讨论

血管损伤的化合物被广泛归因于复杂的交互涉及intra-erythrocytic血红蛋白聚合,增加刚度和镰状细胞、溶血、贫血、附着力,内皮损伤,血小板和白细胞激活,凝血障碍,慢性炎症20.]。Hemolysis-associated一氧化氮清除由血浆游离血红蛋白也被卷入过程(21),并增加住宅可能保护。它仍不确定是否血管病变在神经认知过程中发挥作用的问题与检测无关的临床或影像学证据中风。这项研究代表了一个初步调查溶血指标之间的关系,内皮损伤、凝血激活和炎症和儿童智力功能SCD没有公开的中风的历史。作为提高TCD速度作为大脑血管病变的替代措施,协会的核心价值观和认知功能,和潜在的调停TCD速度对生物标志物的关系的影响和认知也被考虑在内。

尽管这项研究的目的不是描述智力功能与科学青年,我们观察到的平均智商估计样本,作为SB-V的缩写所代表的智商,在平均范围的低端。IQ分数平均标准的100和15的标准差。在语言和非语言任务的兴趣,成绩没有显著相关,似乎对这些任务和性能预测的不同因素,强调各种人口和病理生理风险因素的认知功能障碍与SCD青年。样本的平均智商更符合匹配或兄弟姐妹对照组在科学研究评估智力功能,并略高于86.4的加权平均智商神经健康SCD样品在一个荟萃分析(16]。因为智力和认知功能下降与年龄的年轻人SCD (12,16),一个支持这些研究结果发现,样本的功能可能反映了相对年轻的年龄比其他已发表的研究,强调识别和应对风险因素的重要性SCD低龄儿童认知能力的下降。智力功能的稳定性,在这群横断面的幼儿SCD不一定是预期,鉴于生物医学和人口风险因素(16,22]。此外,我们的结果可能反映了使用缩写智商措施,限制的分析技能,如工作记忆和加工速度的智商评估。

计算皮尔逊相关系数和多元回归分析未能证明认知功能之间的关系和以前有牵连的标记,如低血红蛋白(9- - - - - -13),白细胞升高(8),血小板计数(9在该组织的研究。炎症指标、凝血激活和内皮损伤(hs-CRP, TF, sVCAM和乙)也没有与在这些分析或预测的智商。在标记研究中,回归分析结果表明,只有LDH的是一个独立的重要预测估计智商。而LDH也与塔姆速度,它与智商是独立的,而不是由这个变量。这些发现与之前的研究一致表明,溶血是独立降低智商9,23]。

使用更复杂的建模方法来解决低功率,非国大,血小板计数,答,TF, EPO(促红细胞生成素)和dTXB2被确认为额外的潜在生物标记物预测知识的功能。凝血激活,这些结果表明,炎症和内皮损伤可能发挥作用在神经认知损害分开对血流速度的影响,这需要进一步调查。

羟基脲被认定为预测估计在分析非语言智商。这些发现是特别感兴趣的,有最小的调查与治疗相关的认知结果。我们的研究结果均符合河豚和同事展示了胡锦涛的认知效应的证据在一个小的样本HU-treated SCD的孩子相比,摘要SCD控制(24]。可想而知,胡的效果是通过一些已知的调解活动,例如增加住宅,提高基线Hb,降低白细胞,LDH,和红色的细胞粘附25]。在我们的群体中,然而,有非常有限的胡锦涛地位和血流速度之间的相关性(左PCA),和住宅之间没有显著相关性或Hb水平和智商。非语言智商代表”流体推理”,更容易受到神经系统的变化比口头或固定智力健康。这是符合发现非语言推理可能特别容易受到影响与儿童年龄增加的化合物。积极治疗胡锦涛和流体之间的关联推理能力表明潜在的防止认知能力下降或改善认知功能的背景下,胡锦涛治疗。胡锦涛对特定方面的影响认知的进一步评估在不同的发展阶段。

在分析,产妇教育近年来被发现的一个独立预测估计智商和言语智商高。符合儿科研究中使用的方法在一般情况下,并考虑到所有的主要照顾者在这个研究是母亲,大多数(66%)是单身,丧偶或离异的母亲,我们没有分析的教育。在父亲的教育报道的情况,这是相同的母亲的受教育程度在71%的情况下。在我们以前的工作,人口因素,尤其是母亲的教育和家庭收入,似乎扮演更重要的角色在神经心理性能预测方差比疾病相关因素(26]。社会经济地位和儿童认知功能之间的关系与其他化合物一直在强调没有中风(9,26- - - - - -28]。最近的一项研究也发现金融压力孕产妇和儿童认知功能SCD (29日]。主体年龄老也成为一个重要的预测估计智商和非语言智商较低的,支持先前的调查结果,儿童认知风险随着年龄的增加和SCD (12,16),进一步凸显了需要在开发早期发现生物学和社会心理风险因素,以防止下降。

本研究相关的一些局限性。样本量相对较小,反映出有限的年龄和基因型选择。我们试图补偿小样本大小采用先进的统计模型,套索,识别潜在的重要的生物标志物。不幸的是,仍然样本量有限检测潜在的权力关系和中介效应在这个研究。例如,几项研究表明,低Hb水平与认知功能下降患者SCD (6,9,10,27]。我们可能没有能力检测这种关系在我们的研究中,鉴于我们的示例包括几个患者血细胞比容低于20。我们组也很年轻,年龄在4到11年。尽管TCD速度和中风风险往往是在幼儿SCD最高,年龄可能妥协的能力完全检测研究之间的关联标记和认知功能,如炎症的影响,贫血,凝血激活被认为是累积随时间(5]。

另一个重要的限制与有限的认知数据包含在这项研究中,它不允许我们探索潜在的重要的各种生物标志物之间的关联,脑血流量和其他方面的认知功能。包含有限的认知数据在这个初步调查是为了允许考虑大量的生物标志物的潜在认知效果给我们的小样本大小,并告知未来缩小相关生物标志物的研究进行进一步的探索。性能一般智商屏幕上,然而,不允许进行深入分析潜在的认知技能,有助于任务的性能,如注意、工作记忆、或空间处理。有限的认知屏幕可能也掩盖了自身内在可变性与SCD-related神经和认知变化和极限灵敏度确定更具体的这些生物过程的影响。此外,测试是最常之前进行或定期诊所访问和抽血后;因此,性能可能已经被焦虑和/或疲劳。未来的研究应该调查潜在影响更具体的认知能力或域。最后,我们不包括比较或对照组因为这项研究的目的不是描述认知功能SCD样本但识别潜在的生理因素的认知功能在一个相对年轻的青年化合物。但缺乏认知控制比较的数据限制我们的能力来理解认知功能的程度在这个示例可以占其他人口因素。

缺乏全面的MRI构成了另一个重要的研究限制。当孩子被排除在外,如果他们经历过一个公开的中风或异常、神经影像数据可以在只有12个参与者(31%)。因此,协会在特定的生物标志物,认知功能障碍和静态中风不能可靠地评估风险。

总之,虽然我们并没有发现许多重要的炎症标记物之间的联系,内皮激活凝血激活,这个初步调查提供了一些支持未来适当的研究调查这些预测标记神经认知功能的正常儿童与化合物。更具体地说,这项研究表明,溶血和凝聚/内皮激活相关认知健康与科学青年,这似乎并不占对血流速度的影响。此外,这些结果表明胡治疗的潜在益处,因为它涉及到高危人群的认知发展。未来的研究应进一步直接或间接影响认知发展的血管健康SCD并采用MRI /查看评估和扩展神经认知测试程序能够衡量注意力,执行功能,记忆,visuomotor能力,语言,和学术成就21,22,30.]。胡治疗可以预防或逆转的可能性在这个人口特别进口的认知能力下降,应进一步探讨。

缩写

智商:	智商
浴室:	经颅多普勒超声
LDH:	乳酸脱氢酶
非洲国民大会:	绝对中性粒细胞计数
答:	Thrombin-antithrombin
TF:	组织因子
的化合物:	镰状细胞病
加拿大皇家银行:	红细胞
核磁共振成像:	磁共振成像
AST:	天冬氨酸转氨酶
住宅:	胎儿血红蛋白
hs-CRP:	高敏c反应蛋白
VCAM 1:	血管细胞粘附molecule-1
11-dTXB2:	11-dehydro-thromboxane B2
促红细胞生成素:	红细胞生成素水平
ICA:	颈内动脉
MCA:	大脑中动脉
ABIQ:	缩写电池智商
NVIQ:	非语言智商
VIQ:	言语智商
套索:	至少绝对收缩和选择算子
简历MSE:	交叉验证均方误差。

数据可用性

实验室数据用于支持本研究的发现包括表内信息文件。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

确认

这项研究是由卡尔文平淡养老在玛丽安。安德森镰状细胞中心,圣克里斯托弗儿童医院,德雷克塞尔大学医学院的。

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