管理的成年患者初次免疫血小板减少症(ITP)在临床实践:西班牙ITP专家组的共识

文摘

背景和目的。诊断和管理初次免疫的血小板减少症(ITP)在过去的十年里发生了巨大的变化。这项研究的目的是获取信息的意见西班牙ITP组(GEPTI)成员关于诊断和管理的最佳临床实践的成年ITP患者。材料和方法。采用两轮德尔菲法,是由发送129专家90项问题的调查问卷由11名专家,与四点李克特量表(“从不”,“有时”,“经常”和“总”)的评估响应。结果。40的129名专家参加了这项调查(参与率30.2%)和39完成调查问卷(反应率97.5%)。突出的共识点包括以下:需要从持续显示检查研究血小板计数< 100 x 10⁹/ L在缺乏明确的病因;在老年疑似ITP患者骨髓愿望;开始治疗无症状患者血小板计数< 20 x 10⁹/ L;不超过6 - 7周的皮质类固醇疗法;开关从糖皮质激素促血小板生成素受体激动剂(交易);切换到其他交易或其他选项的组合与免疫抑制药物的失败;如何减少逐渐减少交易;患者症状持续ITP和血小板计数> 20 x 10⁹/ L;并考虑粘膜或严重出血住院的一个基本准则。结论。目前的共识文件管理提供了一个参考框架ITP患者在临床实践中。

1。介绍

免疫性血小板减少症(ITP)是一种获得性自身免疫性疾病定义为孤立的血小板减少症在缺乏其他条件与血小板减少有关。鉴于临床表现ITP的可变性,症状,诊断和临床过程,依赖于排除血小板减少的另一个病因(1- - - - - -4]。对于发病机理,血小板减少症似乎失调的免疫反应的结果,包括抗血小板抗体的存在,血小板破坏由t细胞和网状内皮系统,和巨核细胞功能受损。这些致病机制可能不同的参与在个别病人2,5- - - - - -7]。

建议标准化的术语,定义和标准ITP的反应是在2009年出版的8]。不同的诊断和治疗ITP共识文件随后发表(9- - - - - -12]的非凡价值减少病人的分类和异质性提高临床试验设计和结果的解释。同时,血小板计数的相关性在特定的出血症状的发生导致改善疾病的管理通过减少不足治疗相关的不良反应(13,14]。药物的发展,可以延缓甚至避免执行脾切除术的需要,如促血小板生成素受体受体激动剂(tra利用),romiplostim, eltrombopag [15- - - - - -18),对降低发病率至关重要,历史上与感染和出血有关。

ITP是一种异质性疾病的演变和对治疗的反应是不可预测的诊断(19]。新的治疗选项的可用性提出了新的问题在当前国际旅游业伙伴关系管理方法,在临床实践中引入相当大的变化。在15西班牙医院开展多中心最近的一项研究显示显著差异在ITP患者的诊断和治疗20.]。因此,仍悬而未决的问题,比如如何识别需要治疗的患者由于许多无症状尽管血小板减少症或,在需要治疗的情况下,如何选择最合适的选项。在大多数情况下,一个个性化的方法需要考虑血小板计数,出现出血,生活方式,和其他病人特征以及治疗的潜在不利影响。

为了澄清不确定性病人管理和选择最适当的治疗,研究使用德尔菲法进行了不同方面的诊断ITP,一线和二线治疗,跟踪和治疗方法在特殊设置。这个项目的目的是评估专家的共识水平血液学家关于最好的临床实践ITP患者的诊断和管理。

2。材料和方法

为了建立ITP患者的管理提出建议,在日常临床实践中,咨询了一组血液学家专家在ITP患者的护理,西班牙ITP组的成员(GEPTI)西班牙社会的血液学和血液疗法(SEHH)常规管理。不同方面的疾病,血液学家的观点应该考虑在研究和治疗ITP患者被认为是。修改后的德尔菲法被用来达成共识。最初的德尔菲法包括三个或更多,而修改后的技术仅限于两轮,以避免损失的可接受的响应率由于长时间过程和小组成员的利益上的负面影响。

在项目的开始,科学委员会由11专家证明经验和兴趣的研究建立了伙伴关系。发展的科学委员会负责对ITP 90项问题的调查问卷。问题被分为八个部分:诊断(4项)、一线治疗(11项),二线治疗(12项),持续的伙伴关系和难治性患者(16项),跟踪(12件),怀孕的患者(12项),紧急手术的安全性和管理(14件)和二级ITP(3项)。每个问题是制定,以便它可以使用四点回答李克特量表,1 =“从不”,2 =“有时”,3 =“经常”,4 =“总是”根据参与者的意见,应该表现在临床实践中。

调查问卷被送到共有129名血液学家GEPTI的成员。第一轮结束时,参与者的反应收集和发送到科学委员会的成员进行分析。随后,会议组织与科学委员会的成员分享和讨论结果。在这个会议,根据在第一回合中达成的共识,这是决定答案获得足够足够被包括在最终的调查问卷。

只有充分完成问卷考虑分析。对于每个项目,中值的四种可能的反应4李克特规模计算。考虑中间值,问题更大比例的高频响应(“经常”和“总”)分组,而不是那些低频率(“有时”和“从不”)为了便于分析。一致赞成这个建议成立时反应的总和“经常”(李克特得分3)和“总是”(李克特得分4)等于或大于三分之二(66.6%)的总反应获得项目。相比之下,对建议达成共识时反应的总和“有时”(李克特得分2)和“从不”(李克特得分1)等于或大于66.6%的总反应获得的项目。这些先前的假设相遇时,既不赞成也不反对声明达成共识。

3所示。结果

3.1。参与者的特征

的129名专家问卷发送,40参与研究(参与率30.2%)和39完全完成了调查问卷(反应率97.5%)。总共57.5%的参与者公布专业经验5至20年国际旅游业伙伴关系的管理(10%不到5年,17.5%超过20年),和60%的人每年新诊断的患者数量之间的5和15。医院专家在各自服务的数量变化三到四在30.7%的情况下,大于4 28.2%。同时,94%的受访者称自由开出任何必要的药物治疗ITP患者的管理。

3.2。诊断

在这部分的问卷,在达成共识(图三的四项1)。专家们同意,需要持续的存在表明检查研究血小板计数< 100 x 10⁹/ L没有任何明确的诱发条件减少血小板计数。同时,有利于达成的共识是老年患者进行骨髓愿望对ITP的怀疑。我们认为人年龄超过65岁的老年人或脆弱。相比之下,参与者没有考虑执行在所有涉嫌ITP患者骨髓愿望足够了。此外,关于筛查的必要性幽门螺杆菌怀疑或感染的诊断ITP, 45%的受访者认为筛查应该执行,55%的人认为应该只在某些情况下或从未执行。的细节,每个部分的问卷调查的结果如表所示1的补充材料。

3.3。一线治疗

在本节中,包括11项(图2(一个)),7个问题达成共识。参与者同时在开始治疗无症状患者血小板计数< 20 x 10⁹/ l,不可或缺的患者症状虽然在更高的血小板计数。同时,他们同意支持不超过6 - 7周的患者治疗糖皮质激素。有共识在开始治疗无症状患者血小板计数> 20 x 10⁹/ L,维护长期使用糖皮质激素在≤5毫克的剂量,处方免疫球蛋白治疗的选择没有出血,并增加治疗的剂量的糖皮质激素停药期间血小板减少。最后,会议没有达成共识在开始治疗病人> 65岁没有并发症,对于声明,地塞米松意味着一些优于强的松,恢复用糖皮质激素治疗6个月后复发,而在慢性ITP患者使用糖皮质激素,以前从未需要治疗。

3.4。二线治疗

在本节中,包括12项(图2 (b)),7问题达成共识,有缺乏共识5。97年,5%的参与者认为TPO-RA作为二线治疗的选择相比,其它治疗选择。参与者同意推荐骨髓愿望开始前二线治疗和处方血栓栓塞的预防脾切除术后2 - 4周”期间,同时保持安全血小板水平。治疗失败的交易,他们认为切换到另一个交易足够了。另一方面,他们同意对执行骨髓活检在开关前,以及处方抗血小板药物治疗患者的血小板计数持续> 500 x 10⁹/ L。他们还表示,在tra利用曾保持患者血小板计数> 100 x 10⁹/ L,就应逐渐减少直到退出治疗剂量。有关的问题(表没有共识1补充材料),56%的参与者认为使用利妥昔单抗治疗后在第三行合适交易的失败。

3.5。持续的伙伴关系和耐火材料的病人

在本节中,包括16项,取得了共识在11个问题,其余5中缺乏共识。与持久的ITP患者,这被认为是足够的,患者症状和血小板计数> 20 x 10⁹/ L应该治疗,有必要开始治疗交易如果他们对糖皮质激素或corticosteroid-dependent,而不考虑足够的使用利妥昔单抗。也不认为足够维持长时间≤5毫克的剂量糖皮质激素治疗,甚至在一个可接受的血小板计数。在这些物品中声明取得共识,建议不使用单药治疗与达那唑或氨苯砜,或结合TPO-RA,糖皮质激素难治性患者,脾切除术,以美罗华和交易代理应该注意。此外,共识与持久的ITP患者开始治疗,无症状,血小板计数> 20 x 10⁹/ l达成,以及持久的ITP患者年龄超过65岁,没有并发症,血小板计数的20 - 30 x 10⁹/ L。另一方面,54%的参与者说弃权与纤溶治疗相关的代理可能被认为是在难治性患者血小板计数< 20 x 10⁹/ L没有出血症状,如果病人的生活方式使得这个决定(图3)。每个问题的百分比响应的细节如表所示1的补充材料。

3.6。跟踪

在本节中12项,在6问题专家达成共识,没有共识在剩下的6(图4)。粘膜或严重出血住进医院被认为是一个基本的标准。他们还同意在需要教育病人出血表现的认可。他们没有考虑到血小板计数< 10 x 10⁹/ L x 10或20到30⁹/ L,没有出血,住院治疗的标准。参与者丢弃做出具体建议关于访问的频率根据疾病和优先安排协商根据每个病人的个人特征(表1补充材料)。

3.7。怀孕

12项有关孕期ITP患者的管理,达成共识在7项。在剩下的5项,没有取得共识。参与者同意建立一个最低血小板80 x 10⁹/ L执行阴道分娩和硬膜外麻醉,不考虑适当进行剖腹产与血小板计数< 50 x 10⁹/ L或硬膜外麻醉患者的血小板计数< 80 x 10⁹/ L。在怀孕患者血小板计数在50到80 x 10⁹/ L,检查研究排除诊断ITP的推荐,成为不可或缺的患者血小板计数< 50 x 10⁹/ L。同样,有一个协议的重要性开始治疗的患者没有出血素质和最低30 x 10的血小板计数⁹/ L即使在怀孕的前三个月(图5(一个))(表1补充材料)。

3.8。紧急情况、手术和安全

本节包括14个项目的调查问卷,在10个项目达成共识,而在其余4,共识没有获得(图5 (b))。参与者认为血小板输血是必不可少的在严重的出血或危及生命的出血的情况下,以及管理的血小板与先前的免疫球蛋白和纤溶药物的使用在出血。参与者还同意建立一个最低50 x 10的血小板计数⁹/ L表示抗血小板药物治疗和抗凝血剂和30至50 x 10⁹/ L手术的出血风险较低。在治疗ITP患者血小板计数低于所需的选择性外科手术,建议使用糖皮质激素或免疫球蛋白。此外,交易毒品的使用在未经治疗的患者,建议一直对糖皮质激素或免疫球蛋白,血小板计数低于建立了选择性外科手术(表1补充材料)。

3.9。二次免疫血小板减少症

在本节中3项,参与者推荐管理二级免疫血小板减少症一样ITP提供潜在疾病控制(图6)(表1补充材料)。

4所示。讨论

德尔菲法的目的是获取一个观点,级别的协议或共识当前主题或从一群专家或专家的关注。这是一个迭代和匿名过程控制的反馈和分析结果广泛应用于健康科学(21- - - - - -23]虽然德尔菲方法已经应用于各种血液学研究[24- - - - - -28),没有先前的研究包括一个共识的观点发表在ITP使用德尔菲法。对比例的受访者已经完成了轮的问题集,数据根据不同的特点研究,包括专家的数量,调查分布方法,轮,面对面的会议,等等。我们学习的参与率为30.2%,但参与者在完成的百分比Delphi轮为97.5%,在上层的其他类似描述的范围在60%和100%之间的研究发表在文献[22- - - - - -28]。

不同的科学的社会和专家小组已经制定了指导方针和共识文件建议成人ITP患者的诊断和治疗10,11,29日,30.]。然而,协议的建议和他们的应用程序在实际临床实践仍然是不够的(20.,31日]。在这项研究中,Lozano et al。20.在101成年ITP患者的管理,收集的数据来自医疗记录与指导方针建议相比,和重要的诊断和治疗被发现不一致。关于诊断、细胞学检查的外周血从未执行22.8%的患者尽管被推荐的指南,而超过一半的患者(50.5%),一项研究进行了骨髓的早期诊断虽然这次考试指南不推荐经常。在目前的研究中,领域达成共识与临床实践指南通常在协议,但有一些方面的临床管理ITP中不存在统一的指导方针和标准是必要的。因此,参与者同意用糖皮质激素治疗的需要不应超过6 - 7周,而在日常临床实践中,作为发表的Lozano et al。20.),用糖皮质激素治疗的平均持续时间超过70天。与糖皮质激素的使用,有趣的是,尽管研究Lozano et al。20.)显示,37.5%的患者接受糖皮质激素作为二线治疗,在目前的共识是不适宜维持慢性≤5毫克的剂量皮质类固醇治疗持续ITP患者,甚至在一个可接受的血小板计数。在我们的研究中,参与者拒绝执行系统的需要骨髓愿望涉嫌ITP患者除了在老年患者。没有研究推荐这种做法在老年病人但myelodiplastic综合症的风险在这组患者。

其他有趣的方面达成的共识是指被成立开始治疗无症状病人的阈值血小板计数< 20 x 10⁹/ L。在西班牙,我们真正的实践认为治疗患者的血小板低于20000,和我们在全国共识反映这样的治疗ITP的治疗虽然我们没有我们自己的出版物来证明它。有指导方针表明治疗病人的可能性在缺乏相关出血如果血小板计数是20至30 x 10⁹/ L (10,32),而另一些则不推荐(30.,33,34]。流血事件的主要标准是根据专家小组治疗的起始。年龄和合并症也标准,可以考虑在决策,尽管古典的毒性治疗在老年患者更高和更有出血的风险。在ITP患者不应对糖皮质激素或激素依赖性,大多数参与者将管理一个交易代理。

还有其他临床相关方面在目前的临床实践场景中获得了共识和不包含在指南,如方便切换到一个不同的交易毒品在之前的交易失败的事件和使用这些代理的可能性对手术病人的准备的背景下,在二级ITP,或结合multirefractory患者的免疫抑制药物。关于联合治疗,有案例报告和一系列回顾Mahevas et al。3570%的患者的不同反应。另一方面,不同的研究中所提出的建议似乎也很有趣33,34),虽然在此设置预测的持续反应尚不清楚。最近,一些临床实践经验已发表表明这些受体激动剂治疗的患者中,维持血小板计数高于100 x 10⁹/ L 3个月治疗停药后继续成功的可能性更大(36,37]。

治疗难治性ITP是一个临床的挑战和获得的结果经常是贫穷。在这项研究中,没有达成共识关于耐火病人交易的管理,脾切除术,利妥昔单抗(38]。

本研究的结果应该被考虑到反应问卷反映出专家的观点在不同的场景中他们会做什么每个问题造成的,并不是在真正的临床实践。然而,德尔菲法允许探索系统的管理成人ITP患者根据医生常规治疗这些病人的保留意见。ITP患者的管理是快速发展的,在过去的15年里,一些新颖的治疗方法改进实践,与许多steroid-sparing代理和脾切除术率显著降低。尽管这改善了临床护理,治疗许多挑战仍然存在。没有诊断试验或生物标志物指导治疗和很少有比较研究来帮助管理决策。

5。结论

本德尔菲调查研究样本的血液学家西班牙免疫血小板减少症组的成员(GEPTI)西班牙社会的血液学和血液疗法可能会提供一个清晰的框架的成人ITP患者临床实践的管理。

数据可用性

使用的数据来支持本研究的发现可以从相应的作者。

信息披露

本研究进行的后勤支持诺华Farmaceutica S.A.的资金来源没有参与这项研究的设计,数据收集和分析,决定发表,或写的手稿。

的利益冲突

m . e . Mingot-Castellano已经作为专家证人作证代表诺华和安进公司。她已经收到了费用由Novonordisk咨询服务和培训活动,武田,拜耳,艺人,罗氏,安进公司,诺华,CSL贝林,Alexion。m·t·阿尔瓦雷斯罗马已经收到费用由Novonordisk咨询服务和培训活动,夏尔,拜耳,艺人,CSL贝林,罗氏,安进公司和诺华公司。l·f·费尔南德斯要塞没有利益冲突的披露。t . j . Gonzalez-Lopez代表诺华已经作为专家证人作证,接到安进公司临床试验费用。j . m .几内亚德卡斯特罗已收到费用由Alexion咨询服务,艺人,CSL贝林,和Alexion Janssen-Cilag和提供培训活动,拜耳,基列,Janssen-Cilag,诺华,辉瑞、罗氏。即Jarque已收到酬金安进和诺华会议支持。m . f . Lopez-Fernandez获得研究资助(参考h16 - 32544 - _interventional;夏尔)和咨询委员会会议和拜耳谢礼,夏尔,CSL贝林,艺人,局部反馈,安进,Werfen分。m . l . Lozano已收到资助研究项目从作秀的成分和安进谢礼Celege的培训活动,安进公司,诺华,Alexion。 B. Sánchez González has received consulting fees and speaking fees from Amgen, Novartis, Roche, Takeda, Goleador, Alexion, and Bristol Myers. D. Valcárcel Ferreiras has received fees for consulting services by Celgene, Amgen, GlaxoSmithKline, Novartis, Takeda, and Pfizer and speaking honoraria for Celgene, Novartis, Amgen, GlaxoSmithKline, Astellas Pharma, and Pfizer. J. R. González Porras has received fees for consulting services by Amgen, Novartis, SOBI, Grifols, and CSL Behring and speaking honoraria for Novonordisk, Shire, SOBI, Daiichi Sankyo, Pfizer, Rovi, Amgen, and Novartis.

确认

作者感谢Drs。卡洛斯Aguilar Franco Abelardo Barez加西亚,Nuria贝尔梅霍织女星,西尔维亚·m·Bernat巴勃罗,玛丽莎Calabuig穆尼奥斯,罗莎玛丽亚Campos阿尔瓦雷斯,以斯帖奇卡Gullon,罗莎·科尔Jorda,蒙特塞拉特议会珊莎,弗朗西斯科哈维尔·迪亚兹Galvez m .洛杉矶费尔南德斯·罗德里格斯雷耶斯吉梅内斯Barcenas,玛丽亚·巴斯马丁内斯巴达亚松森莫拉Casado,安娜Moreto Quintana Cristina Notario Mc Donnell,西尔瓦娜Novelli Canales克里斯蒂娜•帕斯卡Izquierdo,索尼娅或Pontanilla,和安娜·m·罗德里格斯韦尔塔为他们参与研究的发展调查问卷和玛尔塔Pulido,医学博士,博士的观点,对编辑的手稿和编辑援助。

补充材料

补充表1。不同部分的问卷调查的结果。(补充材料)

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