伊马替尼对慢性髓系白血病骨髓形态和血管生成的影响

抽象的

背景和目标．慢性髓性白血病（CML）的特征在于骨髓骨髓前体，纤维化增加，骨髓内膜增加，骨髓内生成增加。伊马替尼抑制由于肿瘤CML细胞中的往复式易位T（9; 22）而产生的BCR-ABL酪氨酸激酶。它减少了骨髓前体的过度增殖，并已发现影响骨髓纤维化和血管生成。完成该研究以评估伊马替尼对CML中骨髓形态和血管生成的影响。方法．31例新诊断的CML患者在伊马替尼治疗3个月前后进行了评估。骨髓形态学反应(MMR)评分用于评估骨髓细胞学和组织学特征，包括纤维化程度。同时评估平均微血管密度(MVD)。检测外周血的血液学参数和BCR-ABL转录水平。结果．86.21%的患者骨髓细胞减少，M:E比值恢复正常。72.42%的患者纤维化分级降低，17.24%的患者纤维化分级无变化，10.34%的患者纤维化分级进展。MMR评分≥2 (n=4)和纤维化分级进展(n=3)的患者分子反应不佳(BCR-ABL转录本> 10%)。治疗前平均MVD(14.69±5.28)高于对照组(6.32±1.64)。CML患者治疗后MVD(4.98±2.77)显著降低66.51% (p<0.001)。结论．伊马替尼治疗CML不仅减少骨髓细胞数量，而且通过减少纤维化和血管生成，有助于骨髓微环境的正常化。

1.介绍

慢性髓系白血病(CML)是一种骨髓增生性肿瘤，其特征是在骨髓和外周血中过度聚集明显正常的髓系细胞。它与费城染色体的存在有关，费城染色体是9号和22号染色体之间相互易位的结果，导致BCR-ABL嵌合蛋白的形成，该蛋白具有不受控制的酪氨酸激酶活性[1］．除了骨髓细胞增多外，CML的骨髓微环境也发生改变。III型胶原蛋白(网状纤维蛋白纤维化)增加，血管生成也增加[2］．甲磺酸伊马替尼是一种选择性BCR-ABL蛋白酪氨酸激酶抑制剂，通过结合BCR-ABL酪氨酸激酶的ATP结合位点，使其失活，从而影响白血病细胞的凋亡，从而改善骨髓血液学和形态学参数[3.，4］．伊马替尼还抑制其他酪氨酸激酶，即血小板衍生生长因子受体(PDGFR)和c-KIT [3.］．伊马替尼还对骨髓基质和微环境有影响。在伊马替尼治疗的CML患者中观察到骨髓纤维化减少[2］．最近的研究重点是伊马替尼的抗血管生成特性。血管生成在实体肿瘤的进展中扮演着重要的角色，血管生成诱导已在包括白血病在内的几种血液系统恶性肿瘤中被描述[5］．本研究旨在评估甲磺酸伊马替尼治疗慢性粒细胞白血病患者骨髓的形态学改变和血管生成的变化。

2.材料和方法

这是2016年7月至2017年6月至2017年6月至2017年6月之间的一年内完成的预期研究。该研究得到了制度伦理委员会的批准。本研究共有31例CML患者。书面知情同意是从所有患者中获取的。每位患者获得详细的历史。在所有患者中完成了详细的临床检查和血和骨髓检查。BCR-ABL状态估计由鱼类或实时PCR（RT-PCR）完成。所有患者在诊断时均显示BCR-ABL易位。

根据欧洲白血病网指南(2006)，所有患者在整个研究期间接受400-600 mg甲磺酸伊马替尼单次每日剂量[6］．所有慢性期患者均接受标准剂量伊马替尼(400mg /天)治疗。加速期和blast期的患者接受600 mg/天的伊马替尼。治疗3个月后评估血液学反应、分子反应和形态学反应，并根据标准进行评估。（1)血液学的响应评分如下:(一)完全血液学反应(CHR):白细胞计数< 10 × 10⁹/L时，血小板计数< 450 × 10⁹/L，外周血未见不成熟细胞，脾脏无肿大。(B)部分血液学反应(PHR):白细胞计数降低≥50%，外周血中存在不成熟的粒细胞，脾脏持续肿大。(C)无血液学反应(NHR):反应比部分反应更糟。(2）分子反应采用外周血样本定量RT-PCR进行评估，并按照欧洲白血病网络反应定义和监测建议(2013)分级[7］．(一)完整:BCR-ABL-1转录本无法量化和检测。(B)专业：BCR-ABL-1转录物≤0.10％，国际规模≤0.10％。(C)早期：BCR-ABL-1转录物在3个月内≤10％。（3）形态的反应通过骨髓中的细胞学特征评估了骨髓核心活组织检查中的骨髓内涂抹涂片和组织学特征。调查结果由两个独立的病理学家评估。(一)评估的组织学特征是细胞数量、骨髓/红细胞(M:E)比值、纤维化和异常的巨核细胞。(B)评估的细胞学特征包括点击性质，爆炸百分比和嗜碱性粒细胞的百分比。

Lugli A等人描述的评分系统[8]用于形态学反应的分级，如表所示1．增加了组织学和细胞学特征点。

为了评估纤维化，对骨髓活检切片进行Gomori网蛋白染色，以显示骨髓纤维化，并按照欧洲对骨髓纤维化分级和细胞数量评估的共识进行分级[9］．0级:散在无交点线状网状蛋白。1级：整个部分的松散网络。2级:网状蛋白弥漫性、致密性增加，与局灶性胶原束广泛相交。3级:网状蛋白弥漫性、致密性增高，胶原蛋白广泛交叉，束状粗糙，并伴有骨硬化。(4）血管生成的评估:骨髓活检部分（4μ.用小鼠抗人抗cd34单克隆抗体(克隆QBEND10, Dako, Agilent)免疫组化鉴定微血管。抗体以1:400稀释90分钟。随后采用标记链霉亲和素-生物素过氧化物酶法。在所有骨髓活检中，使用徕卡光学显微镜，由两名观察员独立进行微血管计数．在100倍放大的骨髓活检切片中筛选CD34阳性内皮细胞最多的区域(热点)。随机选取200倍扫描热点，清晰识别微血管。在高功率(400倍)放大下测量这些区域的微血管密度(MVD)，并通过取每个载玻片4个热点的平均值计算平均MVD。所有的热点都被标记出来并被两名观察者看到，当MVD评估存在差异时，就达成共识。只有棕色染色的CD34阳性内皮细胞或有管腔或无管腔的簇被认为是可数的微血管。谨慎地排除CD34阳性的肌壁血管、CD34阳性的散在原细胞簇和其他CD34阳性的伪影，如bmd中的皮肤组织。

3.统计分析

使用社会科学统计软件包第23版(SPSS-23, IBM，芝加哥，美国)进行统计分析。评估连续数据的正态性。正态分布连续性数据以均数±标准差(Mean±SD)表示，分类数据以频数和百分比(%)表示。使用独立样本t检验比较两组之间的平均数，使用Fischer的精确检验比较两个属性之间的比例/检验关联。采用配对样本t检验/McNemar’s卡方检验检验观察前后比例的均值差异/比例差异。P值< 0.05为差异有统计学意义。

4.结果

本研究中31例CML患者(年龄15-65岁，男女比例为1:1.07)接受伊马替尼治疗。在31例患者中，诊断时25例CML为慢性期，2例为加速期，4例为blast期。所有31例患者在出现时都有症状，最常见的症状是容易疲劳(97%)。31例患者中有22例(70.96%)患者就诊时脾肿大，肋缘下平均脾大小(cm) = 6.59±2.61。29.03% (n=9)的患者在诊断时未触及脾脏。平均血红蛋白浓度(gm/dL)为9.66±2.54(范围= 4.7-16.2，中位数=10.05)。平均白细胞总数(lac/mm)^3.)为1.36±0.81(范围为0.3 ~ 3.0，中位数为1.30)。患者嗜碱性粒细胞百分比均值为3.71±3.79%(范围为0-18%，中位数为2.50%)。29例患者随访3个月。2例患者在治疗开始3个月内死亡，无法随访。

4．1.治疗后脾脏大小

29例患者中有21例(72.41%)在治疗后未触及脾脏。29例患者经伊马替尼治疗3个月后脾肿大8例(27.58%)，肋缘以下平均脾大小(cm) = 4±2.13 (2 ~ 8cm)。

4．2．血液学的响应

29例患者中15例(51.7%)达到CHR, 12例(41.3%)达到PHR。2例患者(7%)表现为NHR，仍停留在最初的慢性期。血液学反应概述见表2．

4．3．分子反应

31例患者在诊断时均检测到BCR-ABL融合转录本。随访3个月，仅26例患者获得BCR-ABL融合转录本值。26例患者中5例(19.24%)达到完全的分子应答。10/26(38.46%)患者出现早期分子反应。11/26(42.30%)患者BCR-ABL转录本水平≥10%。

4．4.骨髓形态学反应(MMR)

大部分病例(86.21%)细胞数量减少，M:E比值恢复正常。82.76%的病例骨髓异常巨核细胞减少。诊断时嗜碱性粒细胞>1%，占70.96%，治疗后仅占17.24%。32.25%的病例在诊断时出现>5%的Blast计数，在伊马替尼治疗后下降到3.44%。大部分患者治疗前纤维化分级为2级(61.29%)，其次为3级(25.81%)和1级(12.9%)。随访时，1级纤维化最常见(41.38%)，其次是2级(31.03%)、0级(20.69%)和3级(6.90%)。21例(72.42%)患者在伊马替尼治疗后3个月纤维化程度下降。5例(17.24%)患者肝纤维化分级无变化。3例(10.34%)患者在伊马替尼治疗3个月后出现纤维化进展。伊马替尼治疗3个月后纤维化程度的降低具有统计学意义(p<0.001)。 Figure1显示患者在伊马替尼治疗后纤维化程度的变化。

除此之外，2例患者表现为红细胞增生，2例患者表现为骨髓发育不良(图)2)， 1示骨髓坏死(图3.)， 4例骨髓活检示淋巴聚集。

MMR最终评分以0分(n=17分，58.62%)最为常见，其次为1分(n=8分，27.58%)、3分(n=4分，13.79%)和2分(n=0分)。观察到的骨髓形态学反应见表3.．

4．5.MMR评分与血液学反应的相关性

所有达到CHR的患者(n=15) MMR评分为0(86.67%)或1(13.33%)。12例PHR患者中，10例(83.33%)MMR评分为0(33.33%)或1(50%)，2例(16.67%)MMR评分≥2。所有NHR患者(n=2) MMR评分均≥2。形态学反应与血液学反应的相关性见表4．

4.6。MMR评分与分子反应的相关性

15/22（68.18％）MMR评分0或1患者显示完整或早期分子响应，而7/22（31.82％）显示次优分子响应（BCR-ABL转录物> 10％）。所有MMR得分≥2（n = 4）的所有患者都显示出次优分子反应。表格反应形态反应的相关性如表所示5．

4.7。评估血管生成

30例患者诊断时获得MVD，平均MVD为14.69±5.28。1例原生质危象患者的MVD评估未能在诊断时进行，因为微血管被原生质遮蔽。然而，我们可以在随访3个月时评估同一患者的MVD，因为细胞计数减少了。29例患者治疗后随访3个月平均MVD(2例随访3个月前死亡)为4.85±2.80。初始MVD(14.87±5.36)和最终MVD(4.98±2.77)均为28例。28例患者初始和最终MVD水平的平均差异为9.89。随访3个月，MVD水平下降66.51%;这一变化具有统计学意义(t=9.483, p<0.001)。10例对照组的平均MVD为6.32±1.64，显著低于30例CML患者的平均MVD(14.69±5.28)(t =4.89, p<0.001)。数字4在伊马替尼治疗的患者中显示MVD下降。

5.讨论

在本研究中，51.7%的患者在伊马替尼治疗3个月后达到CHR。Narang N等人。［10]在伊马替尼治疗≤1个月、3个月、6个月和12个月时评估顺序血液学参数，观察到80%的患者在3个月时达到CHR。Srinivas BH et al. [10在伊马替尼治疗后8个月的首次随访中，15/37(40.5%)的患者观察到CHR。

在本研究中，伊马替尼治疗后骨髓形态学有显著改善。表格6将本研究治疗前后的形态学发现与同类研究进行比较。

在我们的研究中，所有患者在就诊时均表现出一定程度的骨髓纤维化。大部分患者治疗前纤维化分级为2级(61.29%)，其次为3级(25.81%)和1级(12.9%)。在各种研究中，30-96.15%的CML患者在发病时出现骨髓纤维化[11，12］．这种差异可能是由于纤维化的定义、用于评估纤维化的染色剂以及CML发病后到医疗机构就诊的时间的差异[11］．在我们的研究中骨髓纤维化的高发病率可能是因为主要是农村患者，他们经常在疾病过程中到我们的转诊机构。过去的大多数研究根据Bauermeister DE(1971)所描述的系统对骨髓纤维化进行分级，0-4级[13］．本研究使用的骨髓纤维化分级和细胞性评估的欧洲共识(2005)，建议为准确性和易于重现性的目的对骨髓纤维化分级进行标准化[9］．

本研究随访3个月，72.42%的患者纤维化分级降低，17.24%的患者纤维化分级无变化，10.34%的患者纤维化分级进展。Bueso-Ramos CE等(2004)对40例干扰素-治疗失败的患者进行了伊马替尼治疗前后骨髓纤维化分级评估α然后接受伊马替尼治疗。在伊马替尼治疗开始前，他们观察到所有患者(100%)都有一定程度的骨髓纤维化，1级患者1例(2%)，2级患者8例(20%)，3级患者16例(40%)，4级患者15例(37%)。23例患者在3个月、1例患者在6-9个月、8例患者在11-12个月、4例患者在14-18个月和4例患者在24个月的随访中可以评估治疗后纤维化等级。他们观察到85%的患者纤维化程度至少降低了一级[14］．Narang N等人(2017)评估了60例患者在伊马替尼治疗前的骨髓纤维化，并在随访6个月时评估了48例患者的纤维化级别，在随访12个月时评估了30例患者的纤维化级别。他们观察到6个月时纤维化程度有显著改善，并在随访12个月时持续(重复方差分析检验，p=0.04) [15］．上述研究结果表明，伊马替尼治疗3个月后，纤维化级别明显下降，Narang N等人(2017)记录的更长时间的治疗(12个月)后，可能会出现进一步改善。在我们的研究中，有纤维化进展级别的患者(n=3)的BCR-ABL转录水平> 10%的分子反应不佳。

CML患者骨髓纤维化有几种机制被提出。CML骨髓纤维化可能是由巨核细胞释放的血小板衍生生长因子(PDGF)介导的，它刺激成纤维细胞[16］．细胞癌基因c-sis从22号染色体易位到9号染色体的作用，其蛋白类似于PDGF [14］．伊马替尼是一种酪氨酸激酶抑制剂，可抑制BCR-ABL1酪氨酸激酶，由9:22易位产生的构成性异常酪氨酸激酶[17］．除了对BCR-ABL酪氨酸激酶的活性外，它还能抑制PDGFR，因此可能在抑制骨髓纤维化中发挥作用[18- - - - - -20.］．

我们观察到2/29(6.89%)的患者在伊马替尼治疗后出现红细胞增生。2例(6.89%)骨髓发育不全，1例(3.45%)骨髓坏死，4例(13.79%)骨髓活检显示淋巴样聚集。其他研究也观察到伊马替尼治疗后的红细胞增生，其发生率范围为13.51%-36.7% [10，21］．据报道，伊马替尼治疗后骨髓发育不良发生率为10%-54.4% [15，21，22］．骨髓坏死是伊马替尼治疗后极为罕见的事件，它可能是由于伊马替尼治疗的凋亡作用和血栓形成前细胞物质的释放[23，24］．在另一项研究中，42%的病例在伊马替尼治疗后观察到淋巴聚集[25］．

在这项研究中，我们观察到MMR评分和血液应答之间的统计上显着的相关性（表4)和MMR评分与分子反应之间的关系(表5）.我们观察到，在伊马替尼治疗后MMR评分≥2的患者更有可能出现BCR-ABL转录本>10%的次优分子反应。

10例对照组的平均MVD为6.32±1.64，显著低于30例CML患者的平均MVD(14.69±5.28)(p<0.001)。提示MVD可能在肿瘤微环境的形成和肿瘤发病机制中发挥重要作用。我们观察到，在接受伊马替尼治疗3个月后，CML患者治疗后平均骨髓MVD水平下降66.51%，具有统计学意义(t=9.483, p<0.001)。这表明伊马替尼具有抗血管生成的作用。Lokeshwar等[26在伊马替尼治疗后，CML患者的MVD在MVD中显着降低了（表7）.Kvasnicka HM等人观察到伊马替尼治疗后微血管化的减少与骨髓纤维化的逆转相关[27］．

在CML患者中，血管新生增加是BCR-ABL癌基因诱导VEGF基因表达增加的结果[28］．在CML患者接受伊马替尼治疗6个月后，观察到血浆VEGF浓度降低[29］．伊马替尼降低CML中血管生成的机制是不公知的。伊妥尼治疗后血管生成和血浆VEGF浓度可能部分是由于伊马替尼的抗BCR-ABL效应[30.］．还提出了其他机制。Raimondi C等在活的有机体内在小鼠视网膜上的研究表明，神经pilin 1 (NRP1)是内皮细胞上的一种VEGF受体，通过ABL1酪氨酸激酶以一种VEGF独立的方式调节血管生成[31］．

6.结论

除了骨髓前体的过度增殖外，CML的骨髓微环境也发生了改变。骨髓纤维化和新生血管明显增多。甲磺酸伊马替尼治疗不仅减少骨髓细胞数量，而且通过减少纤维化和血管生成，有助于骨髓微环境的正常化。

数据可用性

用于支持本研究发现的数据可由通讯作者要求提供。

利益冲突

作者声明本文的发表不存在利益冲突。

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