镰状细胞贫血患者肺功能异常

摘要

背景．大多数镰状细胞病(SCD)患者，即使在稳定状态下，肺功能检测异常也经常发生。这些肺功能异常的患病率和模式在其他人群中也有描述，但在我们的镰状细胞队列中尚不清楚。目前有关肺功能异常的危险因素及其与患者护理的相关性的信息很少。方法．这是一项分析性横断面研究，包括76名临床稳定、无羟基脲的成年Hb-SS参与者和76名非镰状细胞病(非scd)对照组。一份结构化问卷用于获得社会人口学数据和参与者的临床史。所进行的调查包括肺活量测定、脉搏血氧测定、通过超声心动图测量三尖瓣反流喷射速度(TRV)、全血细胞计数、游离血浆血红蛋白、血清尿素和肌酐。结果．Hb-SS患者的体重、BMI、平均FVC和FEV1%预测值相对较低(p < 0.001)。70.4%的Hb- ss患者出现异常肺活量结果，主要是限制性缺陷(p < 0.001)，且与稳定状态的Hb、WBC计数、游离血浆血红蛋白、镰状危象发生率、慢性腿溃疡和TRV测量无显著相关性(p > 0.05)。Hb-SS患者的平均氧饱和度相对较低(p < 0.001)。结论．与非scd对照组相比，Hb-SS患者测量的肺容量显著降低，这种差异不受人体测量方差的影响。肺功能异常，特别是限制性缺陷，在Hb-SS患者中普遍存在，但与疾病严重程度标志物没有显著相关性。

1.介绍

肺是镰状细胞病(SCD)影响的主要器官之一，是骨髓梗死/脂肪坏死引起的缺氧、缺血损伤和栓子的常见部位，并增加了发展为肺炎的倾向[1- - - - - -3.]．镰状细胞病的急性和慢性肺部并发症是发病和死亡的主要原因，占所有镰状细胞死亡的20-30% [1，4]．慢性并发症可表现为肺功能异常、肺间质性疾病或肺动脉高压。肺功能异常已被证明常见于大多数SCD患者，即使是在稳定状态下，这些异常包括肺容量(FEV1/FVC)降低，一氧化碳扩散能力下降，气道高反应性/哮喘和低氧血症[5，6]．这些肺功能异常的报道患病率各不相同[7- - - - - -11]．虽然这些肺功能异常的早期阶段通常无症状，但相当多的SCD患者可能在用力时出现呼吸困难，严重时运动能力降低[12]．最近的一项研究发现，在Hb-SS成人中，低FEV1与死亡风险增加之间存在关联[13]．Powars等人早些时候提出肺功能检测异常可能是镰状细胞慢性肺病的第一个客观征象，通过筛查及早发现可降低发病率[10]．因此，目前的研究试图确定成年Hb-SS患者与健康非scd对照组肺功能异常的患病率和模式，并确定相关因素。

2.方法

这是2014年3月至6月间进行的一项分析性横断面研究。这项研究是在加纳临床遗传学研究所进行的，该研究所拥有Korle-Bu教学医院的镰状细胞诊所，这是阿克拉大都会的一个主要转诊点。研究样本包括76名随机选取的成年Hb-SS患者，年龄在18岁以上，来自镰状细胞诊所的门诊部，他们处于稳定状态，电泳结果在他们的医疗记录中有明确的记录。从上述医院的医护人员中选取76岁、性别配对的非scd对照组。

在获得书面同意后，采用结构化问卷收集参与者的社会人口学和医学信息。分别使用欧姆龙数字BP机(Intelli Sense R)和ChoiceMMED牌脉搏血氧仪测量体重、身高、BMI以及血压、脉搏、氧饱和度。采用改良版的圣乔治呼吸系统问卷对参与者进行慢性呼吸系统疾病症状的筛查，如果有症状则予以排除。对所有参与者进行了一般心肺检查，以进一步排除呼吸、心血管和肌肉骨骼异常，这些异常可能影响肺脏测量或超声心动图结果。根据美国胸科协会(ATS)使用SCHILLER SPIROVIT SP-1 (SCHILLER - ag，瑞士)协议对所有参与者进行肺活量测定和解释[14]．从可接受的和可重复的机动中记录三个最佳的FEV1和FVC测试值作为绝对预测值和百分比预测值。预测FEV1或FVC%异常的定义为低于预测值的80%。在本研究中，≥3秒的强力打击被认为是可接受的打击，用于解释和分析[9]．对采集的血液样本进行全血计数、尿素、肌酐和游离血浆血红蛋白(血管内溶血的标志)分析。对于后者，采用固相夹层ELISA技术，并在运行测试样品前预先进行优化。值>40ug/ml被认为异常，提示正在进行血管内溶血[3.]．患者接受经胸超声心动图检查，由心脏病专家顾问使用东芝品牌ECHO机，Aplio 300 3MHz换能器，符合美国超声心动图学会指南[15]．记录三个不同TRV测量值的平均值为平均TRV值，其中≥2.5m/s为TRV升高[16]．

2．1．研究的定义

稳定状态:招募前4周无急性疼痛或溶血发作，同一时期内无输血。

镰状细胞危象:镰状细胞危象定义为需要口服或静脉镇痛药并导致急诊或日托就诊的急性疼痛发作，住院或不住院均可。

疾病严重程度:在本研究中，疾病严重程度定义为(1)在研究前一年内有3次或3次以上的急性疼痛发作[17];(2)慢性腿部溃疡史;(3)阴茎异常勃起史;(4)回波上TRV升高。

数据分析使用社会科学统计软件包(SPSS)第22版。使用方差分析比较研究参与者的FVC和FEV1%预测值，以及比较Hb-SS参与者正常和异常肺活量结果的实验室指标。斯皮尔曼秩相关和邓尼特两两事后分析被用来建立肺活量测定和实验室测量之间的关系。采用卡方检验比较相关类别受访者肺活量测量结果所占比例。采用线性回归和多变量分析来检验影响肺活量测定结果的显著因素。

加纳大学卫生科学学院伦理和方案审查委员会批准了该方案(方案编号CHS-Et/M.10-P3.9/2013-2014)。

3.结果

表格1显示参与者的年龄和性别分布以及人体测量特征。Hb-SS参与者的平均年龄为33.8±11.1岁，大多数(60.5%)是女性。Hb-SS参与者的平均体重和BMI分别为59±13.2kg和21.8±4.2，而对照组分别为69.1±14.5kg和25.1±4.8 (p < 0.001)。两组的平均身高均为164。分别为3±cm和166.1±cm, p = 0.077。

3．1.Hb-SS受试者的临床病史

在76名参与者中，6人(7.9%)患有高血压，只有1人(1.3%)患有糖尿病，1人(1.3%)患有慢性肾病。53例(69.7%)既往有输血史，28例(36.8%)有慢性(现/过去/复发)腿溃疡史。30名男性中有9人(25.7%)曾有阴茎勃起史，主要发生在青少年时期。63例(82.9%)在研究前一年最多发生2次血管闭塞性(VOC)危机，而13例(17.1%)在过去一年中最多发生3次或更多。

3．2．Hb-SS与非scd对照的肺功能参数比较

5名Hb-SS参与者和2名对照组的肺活量测试很差(用力吹击持续时间小于3秒);因此，他们的结果没有包括在分析中。从表1， Hb-SS患者预测的平均FVC和FEV1%分别为72.6±22.2%和65.3±20.6%，而对照组为90.4±11.9%和87±12.8% (p < 0.001)。分析显示，53(74.6%)和43(60.6%)的Hb-SS参与者分别有异常的FEV1%和FVC%预测(<80%)。

表格2显示FEV1和FVC%预测值与受试者年龄、身高、体重、BMI呈正相关，除体重、BMI外无统计学意义(p<0.05)。性别也与受试者预测的FEV1%显著相关(p=0.010)。

Logistic回归分析显示，年龄、身高、性别、体重和BMI对预测FEV1和FVC%是否异常无显著影响3.)．此外，预测的FEV%和FVC%异常的几率分别为11.7和13.23.)．

如表所示4， 50例(70.4%)Hb-SS患者肺测量结果异常，对照组9例(12.2%)肺测量结果异常(定义为限制性、阻塞性或混合限制性和阻塞性缺陷;p < 0.001)。Hb-SS参与者中肺测量结果异常的比例为限制性(70%)、梗阻性(16%)和混合缺陷(14%)，而对照组均仅存在限制性缺陷。室内空气中的平均氧饱和度为94.0±1.9%，而对照组为97±1.6% (p < 0.001)。Hb-SS参与者的平均氧饱和度与正常或异常肺测量结果之间没有显著差异。

3．3.Hb-SS参与者的实验室参数与肺测量结果之间的关系

Hb-SS参与者的平均稳定状态血红蛋白为8.1±1.6g/dl，范围为4.90 - 11.2 g/dl。平均总白细胞升高(10.1±3.6 × 10)⁹/l)，范围为3.4-26 x10⁹/ l。平均血小板计数正常341.4±109.2 x10⁹/l显示143-873 x 10宽范围⁹/ l。平均血尿素3.5±1.6 mmol /l正常，平均肌酐55.6±20.0 mmol /l。平均游离血红蛋白(105.7±53.4)升高µG /ml，其中66例(91.7%)>值为40µG /ml，提示血管内溶血。

从分析来看，异常肺活量结果与血尿素水平显著相关(p=033)，但与血清肌酐无关(p=0.056)。预测FEV1%与血红蛋白水平呈正相关;R = 0.239;p = 0.0435)．我们还发现游离血浆Hb水平> 40µg/ml与FEV1%显著相关(p= 0.031)。然而，当使用线性多元回归分析其他实验室因素时，没有实验室因素包括Hb、尿素和游离血浆Hb与FEV1%显著相关。比较各种肺功能缺陷的Hb-SS参与者的实验室参数，阻塞性缺陷患者的总血小板计数显著降低;p = 0.034(表6)．进一步使用Dunnett试验进行两两比较的回顾性分析显示，只有梗阻性缺陷和限制性缺陷几乎有显著差异(p=0.05)，这表明梗阻性缺陷患者的血小板计数较低。

此外，TRV(肺动脉收缩压升高的一种无创标志)在限制性和阻塞性混合缺损患者中显示出相对升高的趋势(p=0.056)。然而，TRV与FEV1和FVC预测值的百分比无显著相关性(见表)7)．

3．4．肺活量测量和相关的临床因素

过去一年中有≥3次镰状细胞危象的Hb-SS参与者预测的平均FVC%(65.9%)低于≤2次镰状细胞危象参与者的平均75.0% (p=0.180)。有或没有慢性腿溃疡病史的参与者之间的FVC和FEV1%预测值没有显著差异。

4.讨论

4．1.参与者的人口学特征

一般来说，患有镰状细胞病的儿童和成人的平均体重和身高都低于未受影响的同龄人[18- - - - - -20.]．尼日利亚的Oguntoye等人的一项研究报告称，直到18岁，镰状细胞病儿童的身高和体重趋势与他们的未受影响的同龄人相同，但在18年后开始显示出显著差异[21]．他们还表明，随着年龄的增长，两组人在人体测量上的差距进一步扩大。另一方面，一些研究发现，与健康对照组相比，18岁及以上SCD患者的身高没有显著变化，实际上报告的是平均或高于平均身高[22，23]．目前的研究同样表明，Hb-SS受试者的身高与对照组相当，但体重和BMI明显较低。镰状细胞病对生长和发育的负面影响，特别是在青少年时期，被认为是造成这种差异的原因;然而，营养的作用不容忽视[24]．顺便提一下，我们Hb-SS参与者的平均BMI(21.30)与kings等人在美国进行的一项研究中Hb-SS参与者的平均BMI(21.80)具有可比性。[9]．这可能意味着加纳Hb-SS患者的营养状况与美国队列患者相当，但我们地区镰状细胞病患者的整体医疗保健改善，特别是在幼儿期，也可能影响这一模式。

4．2．肺测量参数和参与者的人体测量

目前的研究表明，与非scd对照组相比，Hb-SS患者测量的肺体积(FEV1和预测的FVC%)显著降低，这与以前的研究结果一致[6，22，25]．年龄、性别、站立身高和体重是肺功能的重要决定因素，因为它们与肺功能测试具有显著的相关性，这种相关性在我们的研究中也同样得到了证实[26]．由于人体测量参数(尤其是体重、BMI，有时还有身高)存在差异，人们认为SCD患者肺容量降低主要是这种差异的结果，而不一定是病理性的[27]．此外，Miller和Sergeant提出，除了人体测量方差外，SCD患者的胸壁相对于他们的身体大小(不均衡的胸壁增长)相对较小，这被认为是观察到的肺容量减少的部分原因[27]．提示胸壁不均衡增长的原因是肋骨、胸骨和椎体的反复梗死，这损害了最佳的骨骼生长和发育。

然而，在目前的研究中，多元回归分析表明，体重和BMI的显著差异不能解释Hb-SS参与者和对照组之间肺功能测量的巨大差异。还有不正常FEV的几率₁在Hb-SS患者中预测的FVC%分别是健康组的12倍和13倍，这意味着疾病的存在容易导致肺功能异常。这表明，与非scd对照者相比，Hb-SS患者肺体积的减少可能是由于疾病的综合因素/并发症，而不仅仅是由于人体测量差异，尽管后者可能是其中的原因。从这一分析可以推断，仅仅Hb-SS的存在是肺功能异常的一个重要预测因素。一些研究报道了SCD儿童和年轻人的呼吸肌力下降，这也可能部分解释了肺容量降低的原因[28，29]．

4．3．Hb-SS患者肺功能异常的患病率及相关因素

研究发现，显著比例(70.4%)的Hb-SS参与者有异常的肺测量结果，以限制性缺陷为主。在美国Klings等人的一项研究中，多达90%的Hb-SS参与者肺功能异常，其中13% DLco受损[9]．我们的比例相对较低，这可能是由于我们无法测试扩散能力(DLco)。与我们的研究类似，Dosunmu和尼日利亚的同事发现68%的SCD参与者有异常的肺测量结果，其中53%为限制性缺陷，3.7%为阻塞性缺陷，11%为混合性缺陷[8]．这些一致的结果进一步证明了镰状细胞病成人中限制性缺陷的优势[6- - - - - -9，30.，31]．肺功能异常，特别是Hb-SS的限制性缺陷，已被证明在那些严重疾病模式中更为普遍，这些疾病模式以反复发生的血管闭塞危象和ACS、血红蛋白降低、溶血标志物升高、慢性腿溃疡、肾功能障碍和肺动脉压力/肺动脉高压升高为明显特征[5，6，16，32]．

阿基诺及其同事的一项前瞻性研究报告了胸部ct扫描实质异常的严重程度和程度与既往ACS患者数量之间的显著相关性[33]．Maioli和他在巴西的同事也发现了ACS病史和肺测量的限制性缺陷之间的联系[34]．在我们的研究中，由于存在诊断上的挑战，我们无法获得确切的ACS病史，但我们观察到，危象频率增加的患者(过去一年3次或更多)，本质上主要是VOC，与一年内发生2次或更少镰状细胞危象的患者相比，FVC %的预测值更低(分别为65.9%和75.0%;p = 0.180)。这支持了以下观点，即复发性VOC危象可通过损伤的内皮细胞释放炎症介质和缺氧肺，从而导致肺体积减少，从而导致纤维化的肺实质缺血损伤[35，36]．然而，据报道，阻塞性缺陷在SCD患儿中更为普遍，这些患儿可能出现哮喘样症状和气道高反应[37，38]．kings等人的研究[9和Dosunmu等[8]发现成人SCD人群中梗阻性缺陷患病率较低。相反，Vendramini和他的同事[25然而，报告了SCD成人中阻塞和气道高反应性的高患病率(31%)。我们的成年SCA患者中梗阻性缺损的比例为16%，与Williams等人观察到的19.5%相似。6]．SCD中梗阻的原因更为复杂和不清楚，但认为包括炎症、缺氧的影响和氧化应激对支气管树的影响[25]．

镰状细胞血管病是SCD的一种并发症，归因于血管内溶血产物的毒性作用，并与镰状细胞患者的肺动脉高压、慢性腿溃疡、慢性肾脏疾病和慢性肺部并发症的发展有关[39，40]．与上述观察相似，我们的分析显示，游离血浆Hb水平高于40ug/ml，明显存在血管内溶血，与预测的异常FEV1%(< 80%预测)显著相关，这与Sylvester等人的发现一致，他们发现SCD患者中预测的FEV1%与溶血标志物之间存在相关性[41]．我们还发现，稳态血红蛋白与预测的FEV1%呈正相关，但Williams和同事却发现稳态血红蛋白与预测的FVC %呈正相关;P < 0.001 [6，42]．然而，在线性多变量分析，Hb或游离血浆血红蛋白显著预测异常FEV1%。

我们的研究还显示，异常肺活量结果与血尿素水平(p = 0.033)之间存在显著相关性，在异常肺活量患者中，肌酐水平呈上升趋势(p = 0.056)。这些观察结果支持了先前的研究，即SCD中慢性肺病和肾脏疾病之间可能存在共同的病因联系，可能是通过镰状细胞相关血管病变[9]．

已经有人提出，活化的白细胞和血小板促进血管炎症和血管损伤。因此，它们可能在镰状细胞血管病变的起始和血管周肺实质纤维化的发展中发挥作用，并影响测量的肺体积[35]．Dosunmu和他的同事报道了总白细胞和血小板计数与SCD队列中预测的FVC%之间的负相关[8]．我们观察到梗阻性缺陷患者的平均血小板计数有降低的趋势(p =0.05)。Gladwin等人和Anthi等人的研究表明，SCD患者肺动脉收缩压升高通常在肺测量中表现出限制性模式[16，43]．我们发现，在Hb-SS肺功能缺损患者中，TRV有升高的趋势，尤其是混合型肺功能缺损患者(TRV为2.6±0.4;p = 0.056)。

总之，目前的研究表明，与非scd对照组相比，Hb-SS患者的肺容量显著降低。单是出现这种疾病就可以强烈地预示肺功能异常。由于Hb-SS患者肺功能异常的高患病率，可以认为前者本身就是疾病严重程度的标志，因此有必要定期用肺活量测定进行筛查，以便对患者进行分类和进一步治疗。

数据可用性

用于支持本研究发现的数据可由通讯作者要求提供。

的利益冲突

作者声称没有利益冲突。

作者的贡献

Yvonne Dei-Adomakoh和Jane afriye - Mensah设计了研究、数据解释和手稿写作。Martin Adadey, Audrey Forson和Joseph Acquaye帮助解释数据，并对手稿的撰写做出了重要贡献。Thomas Ndanu对数据解释、统计分析和手稿写作做出了贡献。所有作者阅读并批准了手稿的最终版本。

致谢

作者感谢所有参与这项研究的患者。

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