ProteinKinaseCK2:费城阳性白血病目标BCR-ABL伙伴

抽象性

BCR-ABL中介白血病,无论是慢性流水白血病或费城急性淋巴氏白血病,都是定向分子治疗癌症范式,因为BCR-ABL特殊丁基抑制器的临床响应令人印象深刻BCR-ABLTKIs不允许完全消除CML和All全方位理疗比CML中观察到的对TKI响应差得多识别介质BCR-ABLleukemeBCR-ABL/portein交互作用CK2

开工导 言

t(9)22染色体移位⁺)是慢性流水白血病的遗传特征,特征为成人四分之一急性淋巴性白血病和不足5%儿科All一号-4..CML由p210-BCR-ABLisoform维系⁺ALL驱动短p190-BCR-ABLisoform5..BCR-ABL白血病是癌症定向治疗范式,原因是成功开发BCR-ABL专用丁基抑制器然而,CML和Ph⁺仍然挑战临床和生物学家临床医生正面临着以下事实:CML仍然是不可治愈的疾病6..即便CML有效目标TKI响应率惊人,大多数停止TKI治疗的病人最终复发7TKI抗药性CML干细胞的持久性8-11..第二,Ph⁺TKI响应比CML中观察到的响应差得多一号,12并因此需要额外目标实现合成致命性此外,临床医生还必须解决TKI因BCR-ABL点变换开发而产生阻抗问题13..定义维系Ph所必备路径⁺白血病可识别新目标实现合成致死性在此,我们将审查蛋白质finkaseCK2(CaseinKinase2CK2从这里开始)作为BCR-ABL基底的作用

二叉蛋白质KinaseCK2

2.1.生物特征化

CK2无处不在表达 srine-threonines14-21号..分机由2个催化分机和2个调控子机组成催化器由isoformsCK2表示α和CK2α++管理单元由CK2组成辰族异形每一子单元是不同基因的产物CK2生物过程相关性通过peno类型CK2击败小鼠突出显示具体地说,两个CK2α[22号,23号和CK2辰族[24码击鼠多重胚胎变换致命取二叉鼠α.......25码表示CK2催化子单元中补偿等级CK2辰族子单元高度保护各种物种并参与带催化子单元的四元综合体汇编和基底识别调制二k2辰族与二等式交互α或二k2α或非同性α和一CK2α催化子单元CK2类能分解含有酸残留物的最小一致序列(Glu、Asp、pSer或pTyr)蛋白质CK2是独一无二的离子体,因为它可以使用GTP和ATP作为磷酸盐捐献者19号..CK2常被称为组成式主动动脉,尽管数份报告显示有不同机率对动脉调制26..特别是广泛审查后发现CK2活动可调适子单元汇编变化、与不同调控元素交互作用和蛋白质交互作用,最后甚至通过不同层次的磷化/autoposphrylation16,19号,26,27号..催化子单元和调控子单元中的确都发现了数种磷化残留物。即便这些白化点似乎不直接影响离子体活动,这些点也可能影响四叉杆的稳定性并因此调节基法磷化

2.2.CK2目标

复杂机制CK2调控和激活仍然需要进一步调查,除此之外,有文件证明CK2磷酸盐多目标广评18号,28码..CK2从薄膜到核每个细胞机箱都发现,表示它能交互调节每个细胞机箱数种蛋白质的功能具体地说,CK2已知规范细胞扩散和吸附、脱氧核糖核酸修复和基因表达法、细胞结构调控法以及其他细胞过程图一号显示部分癌症相关目标,如AKT和IkB-αSTAT5辰族课前

2.3CK2非激活PTEN

PTEN是一个肿瘤抑制器,负控PI3K-AKT路径,29,30码..PTEN函数受数项移植后修改规范,如Serine/thronine-phos30码..值得注意的是,PTENC终点域内含有六种Serine/threonine残留物(Thrr-366!370军士380号机三方382shl-383和Ser-385规范PTEN活动、手机分块化和蛋白质稳定性31号-35码..即便Ser-370和Ser-385被质谱识别为PTEN中多为磷状遗址36号,37号所有残留物都描述为CK2子串值得注意的是,CK2中介PTEN尾白化明显显示在不同费城染色体负白血病中发挥作用38号-42号..

3级CK2hibitors

开发多级选效CK2抑制器17,43号-54号..CK2抑制器已经在血型癌症中测试特别是慢性淋巴白血病高敏感度CK2抑制器[41号,55号..类似地,CK2抑制器似乎显示TALL中的重要特效56号..当前,一些临床试验正在进行中,并将评估CK2抑制器在染色体和固态癌症中的相关性

4级CK2费城阳性白血病

原创报告显示CK2高表达法57号..后显示BCR-ABL能与CK2发生物理交互αK562细胞线中,通过ABL部分染色蛋白58码..类似,CK2α显示与NIH3T3单元格c-Abl交互此外,BCR-ABL似乎使用磷化CK2α悬浮残留物值得注意的是,这首份报告显示BCR-ABL抑制CK2函数α[58码..BCR-ABL/CK2α交互性还由另一组调查59号证明CK2α氨基酸242和413之间与BCR区域强烈交互反向第一份报告CK2αCML和Ph均显示正中间BCR-ABL信号⁺万事通59号..CK2处理α抑制器4,5,6,7-四溴-2-benziazole被证明抑制p210-和p190-BCR-ABL变换细胞和BCR-ABL阳性细胞的生长值得注意的是,TKI抑制BCR-ABL也与CK2下降相关αsrine/threonine电流活动原创观察对BCR-ABL-阳性CML/LL和CK2规范机制定义产生重要影响具体地说,CK2一直被称为组成式主动动脉,而这项工作证明BCR-ABL规范CK2finkase活动,即使通过复杂但未知机制另一份报告进一步强调目标CK2在BCR-ABL中介白血病设置中的实用性,特别是p190-BCR-ABL所有细胞60码..Donella-Deana集团在理解BCR-ABL/CK2综合体作用方面向前迈出了一大步[61号..特别是前两份报告得出截然相反的结论,可能是由于细胞上下文不同,而上份报告确认BCR-ABL与CK2交互αCML单元格中,这种交互作用促进细胞扩散此外,这项工作为CK2机制提供了更多深入知识αBCR-ABL规范特别是,作者显示CK2和CK2α和CK2辰族上调imatinib-抗性CML细胞线并随之增加CK2finkase活动61号..值得注意的是,没有观察到MRNA水平变化,明确建议上层CK2规范和前一观察CK2αBCR-ABL生成的横轮演算会影响CK2类活动,表示CMLC2中CK2不单只是组成式活轮演算法,还可以有规律地调节深入调查交互机制时,作者还确认BCR-ABL反磷酸CK2阻抗CK2废除交互作用虽然这些数据没有说明CK2复杂机制,但BCR-ABL显然能迫使CK2调制Ph扩散/生存⁺白血病作者确实明确确认CK2抑制器CX-4945能促发细胞死亡61号..所有这些工程没有连接BCR-ABL/CK2α与专用CK2交互α目标[58码-60码..最近,我们已经证明BCR-ABL/CK2α促销塞林电文化PTEN尾62上图2)PTEN大都存于CML子细胞中63号高磷化CK2TEN尾磷化抑制其在细胞模型和初级CML细胞中的磷化物活动趣味地说,PTEN变异体无法受CK2α恢复磷素活性并能够促进CML细胞强吸附感综合这些作品证明BCR-ABL与CK2交互α反转转产生叶酸58码,59号,61号万事通BCR-ABL或多或少地“激活”CK2α面向子串参与控制扩散和生存最后,BCR-ABL/CK2α交互促进磷化PTEN并随后激活其磷化物活动62..

5级结论

自发现t(9)22转址费城染色体以来,作为CML标志,该疾病一直是精密医学范式然而,BCR-ABL使用TKI无法消除CML和Ph⁺都强调复方疗法在这次审查中,我们总结了CK2作为BCR-ABL传导信号基本协调者的作用BCR-ABL/CK2综合体确实负责调节BCR-ABL诱导细胞扩散和生存目标CK2与特定抑制器清晰显示可实现合成致命性与TKTI并发,表示组合式理疗可帮助消除Ph⁺白血病最后,BCR-ABL/CK2复合体能从功能上停止肿瘤抑制器PTEN的趣味作用可能指向一种高效 propoticty治疗方法,即使在TKI因BCR-ABL变异而具有抗药性的情况下也是如此

利益冲突

作者对这项工作没有利益冲突

作者贡献

Alessandro Moroti写论文Giovanna Carra生成数字Giovanna Carra、Cristina Panuzzo、Sabrina Criveraro、RicardoTalli、Angelo Guerrasio和Giuseppe Saglio审查论文并提供洞察力

感知感知

作者感谢Saglio教授实验室和临床分治和Pier Paolo Pandolfi教授的所有成员的洞察力这项工作得到了GR-2010-2312984支持,从Ministerodella Salute,RisrcaFinalizata到Alessandro Moroti

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