类似的结果对血液恶性肿瘤与Posttransplantation环磷酰胺和hla HLA-Haploidentical移植后移植

文摘

高剂量的实现posttransplantation环磷酰胺(PTCy)使得HLA-haploidentical(哈普罗)血液或骨髓移植(BMT)成本有效和安全的替代供体移植技术,导致其在过去的十年里提高利用率。我们回顾可用的回顾性比较哈普罗BMT PTCy和hla BMT成人血液恶性肿瘤。调查研究证明没有区别哈普罗BMT PTCy和hla BMT关于急性移植物抗宿主病(aGVHD) nonrelapse死亡率,和整体的生存。慢性移植物抗宿主病的发生频率较低与PTCy哈普罗BMT后与hla BMT利用标准GVHD预防。此外,患者复发的高危疾病风险指数的建议改善无进展和整体生存与PTCy哈普罗BMT后与历史的hla BMT相比在一个分析。此外,在霍奇金淋巴瘤复发和无进展生存率提高了在哈普罗BMT PTCy与hla BMT队列。这些发现支持这一移植平台的使用当匹配相关的捐助者(mrd)不可用,建议临床场景中存在哈普罗BMT可能倾向于hla BMT,值得进一步研究。

1。介绍

HLA-haploidentical(哈普罗)血液或骨髓干细胞移植(BMT)历来受到不可接受的移植物抗宿主病(GVHD),移植失败,和nonrelapse死亡率(全国抵抗运动)。然而,现代移植技术,特别是大剂量的使用posttransplantation环磷酰胺(PTCy)天+ 3、+ 4,显著减少GVHD和导致哈普罗捐助者的提高利用率。哈普罗BMT的可行性大大扩展了捐赠者池,使绝大多数的同种异体移植的病人。虽然临床试验显示哈普罗的安全方法哈普罗BMT后一年的全国抵抗运动为7%,双脐血移植后24%的全国抵抗运动(dUCB), 1年期复发率分别为45%和31%,(1),导致担心哈普罗BMT PTCy与高风险的复发。然而,膨胀率可能比真实更明显,作为全国抵抗运动的观察到较低的发病率将池的患者复发的风险更大。方便应用程序,降低成本,唾手可得哈普罗捐助者导致哈普罗BMT的广泛采用PTCy作为替代供体的方法。扩大使用,越来越多的回顾性研究(表1)已发表显示这个移植平台的安全性和有效性在成人血液恶性肿瘤(两个检查研究包含少量的青少年患者)(2,3]。我们回顾可用的出版物,比较哈普罗BMT PTCy和hla BMT为了理解哈普罗BMT和贪污的优先级的角色类型。

2。移植物抗宿主病和免疫抑制中止

大多数的回顾研究显示,急性移植物抗宿主病(a)的发病率是相似的(2,4,5]或显著降低与PTCy哈普罗BMT后(< 0.001)(3,6)与hla BMT相比。分数的累积发病率II-IV aGVHD范围从24日至50%,复发率相关捐赠(MRD), 19%到50%后复发率无关供体(泥),和哈普罗BMT后14%到43%2- - - - - -7]。MRD后等级iii iv aGVHD率也低,泥,和哈普罗BMT从4到8%,4至13%,分别为11%和0 (4- - - - - -6]。

慢性移植物抗宿主病(c)的发病率是显著降低(5,7)或倾向较低(2- - - - - -4,6哈普罗与hla捐赠BMT后)。中度或重度cGVHD累积发生率是29%,22%,15% (= 0.053)(3),和广泛的cGVHD分别为54%,54%,38% (< 0.05)(5MRD),泥,分别和哈普罗BMT PTCy。当使用BM移植移植只在一个分析比较,没有差别在泥浆和哈普罗BMT后cGHVD利率使用骨髓(MAC)或降低强度调节(RIC) [6]。然而,在另一项研究中,当只有移植使用外周血干细胞(PBSC)移植比较,2年期的发病率moderate-severe cGVHD MRD后是45%,48%泥后,25%在哈普罗(哈普罗相比MRD和哈普罗和泥浆)[7]。符合减少cGVHD的发现,哈普罗BMT病人也更有可能停止在单变量分析免疫抑制MRD 1年(81%相比55%患者())(3)和多变量分析(,)[2,7),研究了这一结果。

3所示。免疫重建和感染

而哈普罗患者更有可能收到骨髓(BM)移植,已与移植相关的延迟(8,9),中性粒细胞恢复哈普罗BMT PTCy和hla BMT后相似。有低利率的移植失败和中性粒细胞嫁接的时间相似(在两个18天)(3]或轻微的延迟(18与13天(4)或16比147哈普罗BMT PTCy和hla BMT后])。在一项研究中,中性粒细胞复苏RIC泥浆和里克哈普罗BMT后没有什么不同;然而,一天后30中性粒细胞回收率为97%的MAC泥浆MAC哈普罗BMT后为90%,分别为()[6]。Bashey等人相比,中性粒细胞和血小板嫁接在哈普罗BMT病人PBSC移植或BM移植恢复时间,并没有发现差异通过移植源(16天中性粒细胞移植和血小板两组移植26天)(7]。免疫重建在早期不同时间点匹配和哈普罗BMT后,CD3下降⁺和自然杀伤(NK)细胞数量在30天(4)和CD4⁺数在50天3在哈普罗队列)。然而,没有CD4的差异⁺,CD3⁺,或者这些早期的时间点后NK细胞计数。CD20⁺细胞计数是相似的在各个时间点的移植技术研究(4]。

有一个趋势增加(4)或显著增加(3在巨细胞病毒(CMV)活化与PTCy哈普罗BMT后相比MRD和泥BMT。巨细胞病毒激活率从48到58%不等,54至60%,和71年的74% MRD后,泥浆,和哈普罗BMT分别。巴尔病毒再活化要么是相似的,没有情况下(4后)或更高哈普罗在10%与2%相比MRD [3]。然而,没有死亡由于posttransplantation淋巴增殖性疾病在这些研究要么群(3,4]。

4所示。Nonrelapse死亡率

Nonrelapse死亡率(全国抵抗运动)要么是没有明显不同3- - - - - -5,7,10)或显著降低()[2哈普罗相比MRD BMT后)。1年全国抵抗运动在MRD范围从6%到24%,泥10%到35%,4%至24%为哈普罗BMT PTCy(表2)[4,5,10,11]。重要的是,全国抵抗运动时可比在移植类型调节强度要么是相似的(3,5,6)或更强烈4)对患者进行与PTCy哈普罗同种异体移植物。在分析,包括五移植物来源,哈普罗,MRD,和泥浆BMT相当于全国抵抗运动;然而,dUCB HLA-mismatched无关供体(mmUD) BMT都伴随着更高的全国抵抗运动(3]。

5。复发

当检查结果任何血液恶性肿瘤诊断患者接受了MRD,泥浆或哈普罗BMT复发发病率没有区别之间的移植类型(3,5,7]。这是明显的不频繁使用的MAC (5,7和PBSC移植3,5,7)和/或更高级的疾病的证据(3]哈普罗相比MRD或泥浆BMT军团在这些研究。Raiola等人还研究了疾病状态和结果显示倾向少复发患者的早期阶段疾病(第一或第二完全缓解)与PTCy哈普罗BMT后在18%与36% MRD BMT后(),对患者发病率在复发的病例中没有区别之外第二个完全缓解()[3]。

几项研究观察疾病的具体结果。分析急性骨髓性白血病(AML)和骨髓增生异常综合征(MDS)患者利用相似条件平台跨移植类型发现MRD后复发率没有明显不同,泥,或哈普罗BMT为28%,23%,33% ()[4]。在AML,苹果泥和MAC哈普罗后3年复发风险相似,但利率NMA泥浆相比NMA哈普罗BMT后降低。NMA群体中的差异可能部分解释为从诊断到移植的时间越长,性能降低状态得分,第一次完全缓解和更高比例的病人移植之外(尽管没有区别在疾病风险指数之间的组)与泥浆相比,哈普罗BMT队列(6]。外周t细胞淋巴瘤患者也相当于1年累积MAC MRD后复发的发生率在38%与34%相比NMA哈普罗BMT [10),显著的减少了训练强度在哈普罗BMT PTCy队列。值得注意的是,在霍奇金淋巴瘤的一项研究中,复发或进行性疾病的发生与PTCy哈普罗BMT后显著降低40%与56% ()和63% ()在MRD和泥,分别2]。

6。无进展生存和整体

无进展生存(PFS)和无病生存期(DFS)类似哈普罗和hla BMT后研究,包括各种血液恶性肿瘤(3,5,7,11]或AML和MDS [4)从30到40%至3年(4,11]。分析观察了PFS的疾病风险指数(DRI) [12),发现低风险、中度风险疾病患者也有类似的PFS哈普罗BMT PTCy和hla BMT后65%和66%,39%和31%,分别。然而,建议改善的结果高或非常高风险的疾病患者哈普罗BMT后三年PFS的匹配设置(25%,15%11]。在另一份报告,早期阶段疾病与倾向相关改善DFS哈普罗而MRD为38%后为60%,25%,泥,UCB BMT mmUD为40%,38% ()[3]。高级阶段的疾病,DFS没有不同的哈普罗在32%,22% MRD,泥39%,联合移植mmUD为18%,28% ()。

霍奇金淋巴瘤PFS的改善是在哈普罗在MRD后(51%,23%和29%)和泥(分别)BMT [2]。外周t细胞淋巴瘤,尽管哈普罗群平均年龄越高(59岁和46年)相比,没有差别在PFS MRD BMT和哈普罗BMT PTCy [10]。

总生存期(OS)没有明显的不同在大多数分析和远程MRD 53至76%后,58 67%,泥,58 64%哈普罗BMT后2年(表2)[2,5]。三年的操作系统对低风险病人DRI是70%和73%,47%和49%的中度风险患者,25%和37%,高或非常高风险患者,分别匹配和哈普罗BMT后。比较哈普罗,MRD,泥浆,mmUD,联合移植,在四年没有区别精算存活率为53%,45%,43%,40%,34% (),分别。然而,联合商业银行在多变量分析(BMT的生存质量差),与哈普罗MRD有相似的生存()[3]。最后,在先进的疾病BMT 4操作系统平台为47%,30%,31%,20%,和27%,哈普罗之后,MRD,泥浆,mmUD,分别和联合移植()[3]。

7所示。讨论

PTCy减少GVHD的发生率,移植失败,和全国抵抗运动哈普罗BMT并导致其增加对患者采用不匹配的捐献者。我们审查现有的回顾性比较hla BMT和哈普罗BMT PTCy成人血液恶性肿瘤。使用基于PTCy GVHD预防,利率哈普罗BMT后aGVHD的出现与MRD BMT后利用标准预防。当我们发现了类似aGVHD, cGVHD发病率减少哈普罗与MRD BMT军团相比。我们相信这个发现是归因于PTCy,使用在这些研究仅限于哈普罗军团。PTCy,当给定的早期,具有重要的意义是alloreactive细胞毒性t细胞,最终导致cGVHD发展。传统的免疫抑制剂,如钙调磷酸酶抑制剂、甲氨蝶呤或霉酚酸酯,只有抑制移植物抗宿主病的免疫系统和耀斑可能发生中断。与PTCy cGVHD预防是介导移植后早期,不需要继续使用免疫抑制。CD3的移植和免疫重建⁺,CD4⁺和NK细胞也出现类似的哈普罗和MRD BMT后早期的时间具有重要的意义。轻微的延迟在中性粒细胞减少移植和t细胞计数前50天可能与哈普罗贪污或有关PTCy,可能使用BM作为干细胞来源,已与移植相关的延迟(8,9哈普罗队列)和优先使用,可能有贡献。然而,一项研究,而中性粒细胞移植后哈普罗PBSC和哈普罗BM同种异体移植物没有发现时差中性白细胞或血小板恢复(7]。

可比aGVHD和移植失败率和cGVHD的发生率降低,我们希望类似的全国抵抗运动。在早期研究证明哈普罗BMT PTCy,全国抵抗运动在这些报告率低,与MRD BMT后看到。因此,现在这个移植平台安全的强有力的证据。

复发率,另一方面,是传说中的弱点与哈普罗BMT PTCy,由于原二期研究中,发现在1年复发率(45%1]。这是一个意外发现鉴于HLA-mismatch增加可能导致移植物抗肿瘤效应,减少哈普罗BMT与hla移植后复发。批评者认为,PTCy抑制不仅HLA-mismatch的负面影响,即GVHD和移植失败,但积极移植物抗肿瘤效应。在回顾现有的文献比较hla和哈普罗BMT似乎没有复发率的差异在大多数这些回顾性研究。事实上,在某些疾病,哈普罗BMT后复发可能减少。这是建议的研究霍奇金淋巴瘤复发和PFS明显改善哈普罗队列与MRD和泥浆人群相比,尽管使用BM作为移植物来源哈普罗队列和PBSC的hla群体(PBSC与之前分析减少复发有关(13])。在一个武装的研究与PTCy哈普罗BMT霍奇金淋巴瘤复发后自体移植之前,Raiola等人报道63%的三年EFS [14]。这些结果支持的效果哈普罗霍奇金淋巴瘤患者BMT贫困风险。此外,苹果已经与减少复发和增加全国抵抗运动,将在OS相比没有区别等同于NMA调节在先前的研究中(15]。尽管调节强度,减少外周t细胞淋巴瘤患者复发后模棱两可和MAC MRD NMA哈普罗,表明哈普罗BMT PTCy可能发挥重要作用在减少这种疾病复发。然而,鉴于和回顾的数据有限,需要进一步的研究来更好阐明哈普罗的层次结构为淋巴瘤和移植与PTCy哈普罗BMT复发的影响。

外淋巴瘤、舞台或疾病的风险也会呈现一个场景,在该场景中,哈普罗移植可能是首选。DRI的分析结果,有一个建议改善PFS和操作系统在高和非常高风险的疾病(风险是由疾病特点和疾病在移植阶段)(11,12]。这一发现反映了早期的临床资料哈普罗BMT PTCy的时代之前,在早期阶段疾病患者表现差哈普罗相比MRD BMT后,由于增加了全国抵抗运动。然而,在哈普罗BMT后晚期白血病患者生存更类似于那些研究(MRD BMT后16]。结果通过疾病风险的差异可能是由于复发高危患者的死亡风险更高。因此,高危患者的结果更少依赖全国抵抗运动和减少复发的风险,这是哈普罗BMT后更有效。等人发现,然而,·莱奥拉趋势减少复发的早期阶段疾病与PTCy哈普罗BMT后与MRD BMT和类似的复发率在先进的疾病(3]。早期阶段的MAC哈普罗BMT PTCy,活跃的白血病患者移植和结果很穷BMT后由于进行性疾病早期。因此,约翰霍普金斯采纳了一项政策来避免移植的患者缓解期。同样,与hla移植平台、活动性疾病的移植与贫穷有关的结果,特别是在里克的设置(17]。考虑到这些矛盾的结果,优先使用哈普罗移植对于一个给定的疾病阶段或风险需要进一步调查。

总的来说,操作系统和PFS哈普罗后并没有不同,MRD BMT移植研究中,比较了两个平台。这表明,至少,哈普罗匹配的移植是一个可以接受的替代,但是还需要进一步的研究来阐明临床场景哈普罗BMT PTCy可能是首选。在未来,其他捐赠的因素如年龄、性别不匹配,ABO血型匹配,巨细胞病毒兼容性,或NK细胞alloreactivity可能更重要比HLA匹配供选择。

利益冲突

作者宣称没有利益冲突有关的出版。

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