多发性骨髓瘤的遗传结构

文摘

多发性骨髓瘤是单克隆浆细胞的恶性增殖导致的临床特征,包括血钙过多,肾脏功能障碍、贫血和骨疾病(经常被缩写蟹),代表结束器官衰竭的迹象。最近的证据显示骨髓瘤是高度异质性疾病由多个molecularly-defined亚型每个不同临床病理的特点和疾病的结果。超二倍体的之间的主要分歧骨髓瘤和nonhyperdiploid亚型。在这个部门,超二倍体的骨髓瘤的特点是预断某些奇数编号的染色体,也就是说,3,5,7,9,11日,15日,19日和21日而nonhyperdiploid骨髓瘤的特点是免疫球蛋白重链的等位基因在染色体的易位染色体14问各种伙伴,最重要的是4、6、11、16、20。超二倍体的nonhyperdiploid变化似乎代表了早期甚至发起诱变事件随后跟着二次畸变包括拷贝数异常,额外的易位,变异和表观遗传修饰导致血浆细胞不灭和疾病进展。以下评论提供了一个全面覆盖的遗传和表观遗传事件的发生和发展导致了多发性骨髓瘤和在可能的情况下这些异常与疾病预后。

1。骨髓瘤遗传学概述

骨髓瘤基因复杂的疾病,通过多步发展过程对恶性浆细胞驱动通过遗传“热门”的积累。多步过程允许骨髓瘤有各种知名的临床阶段,杰出的生物参数,以及其发展(表1)。最早的阶段称为单克隆丙种球蛋白病待定意义(开战),是一个懒洋洋的,无症状,初癌阶段的特点是一个小的骨髓中浆细胞克隆人口< 10%1]。开战的流行率> 5%,70岁以上成年人骨髓瘤进展风险量化在每年1%2,3]。开战后闷多发性骨髓瘤(多发性骨髓瘤),另一个无症状的阶段区别一开战,更大的髓内肿瘤细胞含量> 10%,平均风险发展为骨髓瘤(前五年每年10%的4]。接下来,骨髓瘤本身是公认的,即恶性克隆导致临床相关的终末器官损伤包括蟹的特点。最后一个阶段是浆细胞白血病(PCL),积极疾病端点的特点是骨髓克隆的存在和迅速发展。这个疾病进展的基本前提是,基因的积累“点击率”在不同的细胞通路驱动器通过放松管制的内在生物学恶性变化的浆细胞。与分子生物学的进步,这些基因和通路已经被破坏的特征,因此当前的挑战是如何正确解读这些分子的发现和开发成临床有用的进步。

1.1。骨髓瘤Intraclonal异质性

与帮助的描述在骨髓瘤基因和通路中断,分子的研究也显示,intraclonal恶性肿瘤的异质性是一种常见的特征(5,6]。这种异质性增加了一层复杂性骨髓瘤进展是明显的遗传“精选”不是收购以线性方式而是通过非线性分支途径的达尔文的进化的物种7,8]。骨髓瘤的模型发展分支路径在图表示1。然而这个模型被设计为一个简化,应被视为一个严重疾病进展的概述与多个进程的过程是高度复杂的通路可能(8]。这个比喻达尔文的工作解释说,浆细胞克隆获得遗传损伤随机和这些畸变然后选择基于他们的生存优势。考虑intraclonal异质性疾病的理解很重要,因为它是许多基因组研究的结果可能代表主要的克隆的基因畸变人口抽样时,这些结果可能并不适用于所有subclonal人群。这特定的治疗相关性,作为主要的克隆的基因和通路管制人口不太可能统一在许多积累允许耐药性和复发发生在这些少数族裔人口的进化和发展。

1.2。Nonhyperdiploid和超二倍体的骨髓瘤

沿着进展从开战到PCL,遗传畸变可分为主要事件,导致血浆细胞不灭,或次要的事件,导致疾病进展。这种分类可以促进分工的骨髓瘤分成两大组,nonhyperdiploidy骨髓瘤和超二倍性骨髓瘤,基于两种遗传畸变中观察到的主要阶段(9,10],最初由Smadja建议的区别等,支持他人的工作,他提出的想法骨髓瘤代表两个紧密相关的疾病(11- - - - - -13]。Nonhyperdiploidy骨髓瘤包括易位免疫球蛋白重链的等位基因(IGH@)在14问各种伙伴染色体包括4、6、11、16、20。这些主要易位发生由于异常类开关复合(CSR)淋巴结生发中心和采取行动并置伙伴染色体致癌基因的影响下IGH@增强器区域。超二倍性骨髓瘤通常与更好的生存和涉及到奇数编号的预断染色体3,5,7,9,11日,15日,19日和21日耦合的低流行率IGH@易位(14,15]。直接或间接地,超二倍体的和nonhyperdiploid事件的一个后果是导致管制的G₁/ S细胞周期过渡点通过细胞周期素D基因的过度表达,一个事件证明是一个关键的早期分子异常在骨髓瘤(图2)[16]。完成,应该说超二倍性和nonhyperdiploidy部门确实存在异常,例主易位和多个预断发现少数。

1.3。二次遗传事件和骨髓微环境

二次基因事件驱动疾病进展和通常发现在更高的频率在多发性骨髓瘤,骨髓瘤和PCL。这些次要的事件与主要合作事件产生的恶性表型骨髓瘤,包括二级易位,拷贝数变异(CNV),杂合性丢失(LOH),获得的突变,表观遗传修饰。耦合到这些次生事件的发展,克隆细胞与骨髓基质细胞需要一个专门的关系发展和生存。研究表明,这种微环境相互作用是高度复杂的,包括积极的和消极的许多细胞类型之间的交互通过多种粘附分子,介导的受体,细胞因子(17,18]。此外,这些stromal-clone交互的错乱已被证明有重要的后果在促进骨髓浆细胞归巢到(18),促进浆细胞不灭,帮助扩散到二次骨髓网站(19,20.]。这种stromal-clone关系相对目前知之甚少但代表了一个地区的调查还在继续和治疗可能会开发(21,22]。

1.4。遗传变异

几项研究已经表明,大部分,如果不是全部,骨髓瘤病例通过开战阶段(23,24]。因此,为了获得更全面的了解这种疾病,重要的是要考虑这个懒惰的遗传和环境因素影响过渡阶段。从家族研究指数骨髓瘤的情况下,很明显,遗传变异的发展可以使一开战,因为这些家庭有两到四倍的风险增加发展中癌变前的条件(25]。通过进一步调查这些家庭,分子流行病学研究发现三个基因位点与相关基因双(2 p:DNMT3A和DTNB、3 p:ULK4和TRAK17 p:DNAH11和CDCA7L),产生一个温和但风险增加发展中骨髓瘤(26]。完整的功能作用,这些基因对目前未知,尽管放松管制的原癌基因MYC编码转录因子的调节基因在DNA复制、细胞增殖、细胞凋亡,一直牵连(26]。从这些初步研究,很可能将确定在未来更多的易感性位点,这些可能是相关的特定的骨髓瘤亚型。发展中骨髓瘤的可靠识别的风险将是一个重要的进步,因为它可以促进综合疾病监测和早期的疾病检测。此外,它可以假定未来靶向治疗或基因可拆卸的干预措施可能会对这些易感性位点限制开发进展完全骨髓瘤。

2。染色体易位在骨髓瘤

染色体易位占40 - 50%的主要事件骨髓瘤和强烈影响疾病表型(9]。二级易位,不是与异常相关的企业社会责任,发生在疾病和有可能代表事件进展。的关键主要和次要易位发生在骨髓瘤突出显示在图3。

2.1。在骨髓瘤

的骨髓瘤病例中观察到15%,已与不良预后相关等多种临床设置那些接受高剂量治疗自体干细胞移植(ASCT) [27- - - - - -30.]。病理上,结果在两个基因的过度表达,FGFR3和MMSET旁边,并列IGH@增强剂(31日]。的upregulationFGFR3结果的异位表达FGFR3酪氨酸激酶受体,目前不清楚作用在myelomagenesis失常。有趣的是,的致病作用FGFR3有点问题,大约有30%的吗肿瘤是不平衡和缺乏FGFR3由于导数14号染色体丢失[表达28,32]。此外,在这些不足30%FGFR3表情,的不良预后仍然是(28),贷款支持第二个基因的作用MMSET。MMSET在所有肿瘤和编码chromatin-remodelling因素与组蛋白甲基转移酶(HMT)活动(27]。至于FGFR3确切的作用MMSET在发病机理尚不清楚,尽管表观遗传调控和作用在DNA修复建议(33,34]。符合细胞周期素D的统一活动放松管制,与MMSET和/或FGFR3超表达已经上调CCND2,在某些情况下CCND1,通过一个未知的机制9]。有趣的是,尽管不良预后相关一个明确的生存优势在这些肿瘤最近演示了通过与蛋白酶体抑制剂bortezomib[早期治疗35,36),建议延长bortezomib治疗完全可以克服不良预后[35,36]。这一点表明未来骨髓瘤预测可能取决于治疗的成功通过个性化的方法针对高危病变。

2.2。和在骨髓瘤

的是一种罕见的易位在2%的骨髓瘤患者导致的直接upregulation吗CCND3基因通过并列IGH@增强剂(27,38]。更常见,也发生在约17%的骨髓瘤患者和直接移植细胞周期素D基因形式CCND1(27,39]。基因表达研究表明,过度的CCND3和CCND1结果聚类的下游基因表达表明这两个基因的激活导致的放松管制公共下游转录事件(27]。由于似乎在骨髓瘤细胞周期素D基因放松管制的重要性,细胞周期蛋白D抑制剂与各种特异性显示承诺针对骨髓瘤在体外(40,41),现在这些抑制剂进入早期人体试验。不像这两个易位,整体预后的影响是中性的(42),虽然患者显示相当大的异质性和在某些情况下易位可能清单与PCL等积极的表型。

2.3。和在骨髓瘤

的和导致增加的表达加家庭致癌基因和组合确定在5 - 10%的骨髓瘤病例(27]。具体地说,导致的过度加基因剪接变体c-MAF一个转录因子,包括移植大量的基因CCND2通过直接绑定到其启动子(43]。已经与不良预后相关的临床系列(29日,44),尽管这个概念最近受到回顾性多变量分析1003名新诊断的骨髓瘤患者显示不是预后[45]。是最稀有的易位涉及IGH@ upregulation和结果的加基因横向同源物MAFB。微阵列研究表明MAFB过度的结果在一个非常类似的基因表达谱(GEP)c-MAF(27下游),这表明共同目标,包括CCND2,由每个管制。有趣的是,与不良预后相关,当出现在骨髓瘤但是与长期稳定疾病时发现一开战,多发性骨髓瘤(46]。这表明易位本身并不是负责不良预后,但额外的基因活动是必需的。

2.4。二次易位在骨髓瘤

而不是主要的易位,二级易位CSR-independent事件发生在疾病。此外,虽然最常见的继发性易位14岁,他们并不总是涉及IGH@问与大约40%连接不同的伴侣基因(47]。基因通常由二级管制易位MYC,直接与晚期疾病的过度阶段,间接地通过强大的不良预后相关高水平的血清微球蛋白(Sβ₂米)(48],预后不良的指标建立[49]。的频率MYC超表达从二级易位支持它作为发展事件的角色,因为它是经常目睹一开战,但15%的骨髓瘤和50%的先进的疾病(48,50]。反对这个,一只老鼠模型曾表明,零星的激活MYC转基因在生发中心B细胞MGUS-prone老鼠的结果在骨髓瘤的普遍发展51),而正如前面讨论的,一个协会之间也存在MYC放松管制和某些基因位点与骨髓瘤易感性(26]。从这些相互矛盾的结果,看来MYC可能在早期和晚期疾病阶段中发挥作用,还需要进一步的研究来阐明基因的确切作用。

3所示。在骨髓瘤拷贝数变化

拷贝数变化带来收益和损失的DNA和骨髓瘤是常见的事件。这些损益可以焦或整个染色体或染色体的臂。一般来说,损失的DNA通过损失导致恶性肿瘤的肿瘤抑制基因,而收益是致病性通过癌基因超表达/激活。

3.1。超二倍性

超二倍性涉及到奇数编号的预断染色体和是一个事件见证了大约50%的骨髓瘤病例(14]。更常见于老年患者和相关的骨疾病的发病率高,超二倍性赋予一个相对有利的预后(在大多数情况下14),尤其是在举行一个因素情况放大5 q31.3同时存在(52]。底层机制生成超二倍性是未知的,虽然一个假设,基于建议出现在超二倍体的急性淋巴细胞白血病,是一个灾难性的有丝分裂导致整个染色体的增益随时间积累而不是他们的系列(53]。随着潜在的机制,对myelomagenesis超二倍性的结果是知之甚少。然而,与已知的细胞周期素D基因的功能障碍,最近实施的研究表明,很大比例的蛋白质生物合成基因,特别是核糖体蛋白基因在MYC代表端点,NF -κB, MAPK信号途径,也同时在超二倍体的肿瘤(54,55]。一的解释是,这些基因过表达是由于快速的细胞增殖。这不过是不可能的,因为骨髓瘤有独特的扩散率低。相反,它提出了超表达是受基因拷贝数增加,然后用超二倍体的细胞具有更多的核糖体和翻译起始因子通过细胞生长基因的超表达促进myelomagenesis [54]。

3.2。获得1的问

获得的染色体1 q臂(+ 1 q)是一个事件在35 - 40%的骨髓瘤病例和一个经常被观察到的损失1 p [56- - - - - -59]。+ 1 q与患者的不良预后有关集中和nonintensively是一个观察,仍当其他不良细胞遗传学损伤经常共存中(57,60,61年]。尽管这些知识,相关基因1日问不充分的探讨。一个地区的染色体臂已被确定为一个经常最小放大;然而,1温度系数并包含许多候选癌基因的形式CKS1B,ANP32E,BCL-9,PDZK1(57,60,62年]。支持这一地区的重要性的一个强大的协会+ 1温度系数和不良预后之间使用荧光原位杂交(鱼)和实施技术56,57,61年]。这些基因,ANP32E2,一种蛋白质phosphatise抑制剂在染色质重塑和转录调控作用,是特别感兴趣的,因为它已被证明是独立与缩短生存(57]。这些发现支持+ 1 q在骨髓瘤发病机理的重要性,建议在这组患者可能受益于特定候选基因和通路的抑制剂。

3.3。损失1便士

整个胳膊删除或间质缺失1 p染色体臂的大约30%的骨髓瘤患者中观察到,一系列的治疗与预后不良相关设置(57,63年,64年]。分子遗传学显示,1 p的两个地区,1 p12, 1 p32.3删除时在骨髓瘤发病机理尤为重要。1 p12半——或纯合子地删除和包含候选肿瘤抑制基因FAM46C(5]。的功能FAM46C是未知的,尽管最近的测序和同源性研究表明,其表达式相关的核糖体蛋白质和真核起始/伸长因素参与蛋白质翻译(5]。FAM46C被认为是一个基因的意义,因为它已被证明是频繁突变在骨髓瘤同时也独立相关预后不良(5,57,58,63年]。1 p32.3也可能是半-和纯合子地删除,包含两个目标基因,FAF1和CDKN2C。CDKN2C是一种细胞周期蛋白依赖性激酶4抑制剂参与负调节细胞周期,而FAF1编码的蛋白质参与发起和/或增强通过Fas凋亡通路。纯合子缺失1 p32.3与不良预后相关的那些接收ASCT而接受nonintensive治疗其预后影响是中性的(63年]。大量证据表明CDKN2C作为有影响力的基因失去了通过纯合1 p32.3删除[63年,65年),尽管CDKN2C和FAF1躺在这么近的距离,绝大多数基因删除失去所以的重要性FAF1相对于CDKN2C很难描述。

3.4。染色体13/13q损失

13号染色体缺失是大约50%的骨髓瘤病例观察,通常与nonhyperdiploid肿瘤(66年- - - - - -68年]。在大约85%的情况下,删除13号染色体构成染色体或者q臂,而剩下的15%各种间隙删除发生(66年,69年]。,识别关键基因导致骨髓瘤发病机制通常是具有挑战性的水平的基因功能仍残留等位基因(年代)。尽管如此,研究表明,肿瘤抑制基因分子RB1显著underexpressed德尔(13/13q),可能会因此导致劣质-细胞周期调节(57]。建立德尔(13/13q)是具有挑战性的预后影响由于其频繁的协会与其他高风险的病变,如的在同时出现在大约90%的情况下(59]。当德尔(13/13q)是通过常规细胞遗传学检测到贫穷的生存存在链接(70年,71年]。然而,当检测到通过鱼,没有共存的高危病变,对生存的意义丢失(42,72年]。这一发现表明,德尔(13/13q)之间的历史联系和不良预后因此代理协会的高危病变。一个警告这种说法不过是一些长期随访研究比较这些高危病变患者有或没有结果已经完成,而一些长期研究比较德尔(13/13q)的存在与否确实存在。在这些研究中,由Gahrton et al。73年),96 - 357年月跟踪骨髓瘤患者自体移植或串联自体/减少强度调节外源的移植(汽车/ RICallo)显示,而德尔(13/13q)作为一个贫穷的预后标记那些接受自体移植这个因素显然是克服患者接受自动/ RICallo德尔(13/13q)。因为这意味着德尔(13/13q)可能有价值的不良预后标记那些接受自体移植的长期结果。

3.5。17 p损失

17号染色体缺失的多数是半合和整个p的手臂,遗传事件大约有10%的新骨髓瘤病例中观察到疾病阶段(晚些时候与这个频率增加29日,74年]。相关基因管制德尔(p) 17日被认为是肿瘤抑制基因TP53,实施表明,骨髓瘤和样品monoallelic 17 p缺失表达显著减少TP53相比nondeleted样本(57]。此外,在这种情况下没有德尔(17 p)的速度TP53突变是< 1%,而在与德尔(p) 17日上升到25 - 37% (75年];提供一些证据表明,发现monoallelic 17 p删除导致破坏剩余的等位基因。的TP53基因被映射到17 p13已知转录监管机构的职能影响细胞周期阻滞,DNA修复,细胞凋亡在应对DNA损伤。在骨髓瘤,德尔(17 p)是最重要的分子发现预测咄咄逼人的疾病表型有关,更大程度的骨髓疾病,缩短生存(29日,42,76年]。假定的PCL是主要的结果TP53功能障碍,其中多数病例异常的基因(74年]。此外,大部分,如果不是全部,人类骨髓瘤细胞株在实验室细胞培养生存TP53不足,进一步说明它的重要性在骨髓疾病。尽管共识,TP53的相关基因中断德尔(17页);然而,应该说,不存在直接的生物学证据支持这一假设,进一步探索基因缺失的后果是必需的。

3.6。其他染色体损失

许多其他染色体缺失,焦拷贝数的损失,和地区的LOH骨髓瘤,1 p的删除,13/13q,和17 p,这些事件的频率相对较高的地区包含肿瘤抑制基因表明他们是病变导致myelomagenesis“司机”。染色体11问删除在骨髓瘤病例的7%和港口的肿瘤抑制基因BIRC2和BIRC3(57]。德尔(14 q)是一种常见的事件中发现38%的病例,包括肿瘤抑制基因TRAF3(57]。16问删除是另一种常见的事件,在骨髓瘤病例的35%,包含了肿瘤抑制基因CYLD和WWOX(57]。所有这些基因,除了WWOX这是与细胞凋亡77年),参与NF -κB通路,并证明这个信号通路的激活是重要的骨髓瘤发病机理(57,78年,79年]。德尔(12 p)是另一个病变骨髓瘤的兴趣,作为一个最近的单核苷酸多态性(SNP)分析发现它是一个独立的不良预后标记在192名新诊断的患者52];发现却不重复在其他研究57]。两个常见的染色体臂缺失经常目睹在骨髓瘤del q(6)和德尔(8 p),分别观察了33%和19 - 24%的情况下,(57,80年- - - - - -82年]。德尔(6问)对生存的相关性还不清楚。德尔(8页)然而,这已被证明畸变作为可怜的独立预后因子无进展生存(PFS)和总生存期(OS) (80年,81年]。此外,它已被证明,肿瘤坏死factor-related凋亡诱导配体(TRALI)受体基因位于8 p,这在德尔(8 p)的差别间接对这些TRALI发生(83年]。TRALI与TNF-induced细胞凋亡有关,建议在德尔(8 p)与受体表达减少肿瘤细胞的敏感性TRAIL-medicated凋亡可能减少提供优势的恶性克隆免疫逃避监测自然杀伤细胞和细胞毒性T淋巴细胞(84年]。

4所示。放松管制的骨髓瘤细胞的途径和过程

一系列信号通路被管制的骨髓瘤和贡献对发病机理与增殖,通过协会生存、凋亡、迁移、和耐药性(图4)[85年]。DNA修复等细胞过程,RNA编辑、蛋白质体内平衡,细胞分化,还可能对myelomagenesis通过异常的功能。

4.1。NF -κB

NF -κB组成一个家庭的结构相关的转录因子调节细胞应激期间调解基因响应。突出的癌症、异常激活NF -κB有助于细胞生存、增殖和粘附通路。在骨髓瘤,NF -κB通路由活跃在观察至少50%的病例,可能代表“司机”事件由于其不同的激活频率之间开战,后来疾病阶段(78年,79年]。有趣的是,NF -κB可以调节在浆细胞和骨髓基质细胞周围。在这些支持细胞,NF -κB刺激释放等关键细胞因子il - 6,高飞球的一击,导致4月旁分泌刺激和关键的生存信号恶性克隆(86年,87年]。激活NF -κB在骨髓瘤细胞发生通过一系列机制,包括失活途径抑制通过基因缺失和/或突变,和通路多动症易位和拷贝数增加78年,79年]。此外,最近的全基因组测序(WGS)和全外显子组测序(韦斯)研究扩展的可能机制途径被激活通过展示突变/重组影响11 NF - 14小说κB通路基因(5]。的频率NF -κB是管制在发病机理骨髓瘤支持它的重要性,尽管许多涉及基因的预后的影响尚未完全阐明。作为蛋白酶体途径包括,抑制剂这种蛋白质复杂的开发,有证据表明肿瘤NF -“上瘾”κ这些药物[B途径尤其敏感79年]。任何不良预后的NF -κ因此B激活可能在未来潜在的治疗改善。

4.2。细胞增殖

突出显示的路径图4他们三个,MAPK通路,JAK-STAT通路,和PI3K通路,尤其涉及myelomagenesis通过对细胞增殖的影响。

4.2.1。准备有丝分裂原激活蛋白激酶(MAPK)途径

MAPK通路是一个高度保守的细胞信号级联参与细胞分化、增殖和生存。途径可能是通过一系列炎性细胞因子的刺激,如TNF-a, il - 6, igf - 1,进而激活下游激酶级联拉,英国皇家空军,MEK和MAPK最终影响基因的表达。两种主要的致癌基因MAPK通路,在许多癌症,管制国家管制当局方面和喀斯特。这些基因经常突变在骨髓瘤20 - 35%的总患病率(88年]。拉突变可能会恶化事件表示为他们很少发现一开战,但更频繁地发生在后来的疾病(89年]。此外,拉突变是一个贫穷的预后标志物,经常被关联到一个更激进的疾病表型和缩短生存时间(88年]。然而,最近有人建议喀斯特,而不是国家管制当局方面,更有影响力的基因影响预后88年),发现这可能重要的后果如果遗传病变用于定义风险。由于的重要性拉突变和MAPK通路在许多癌症,治疗抑制剂在这个领域是一个研究的重点。

显示进一步MAPK通路的重要性,查普曼等人最近的一项研究发现,7 161名(4%)骨髓瘤患者怀有一个以前未被注意的突变BRAF基因(5]。BRAF编码丝氨酸/ threonine-protein激酶激活突变被认为是重要的在许多癌症包括黑色素瘤和毛细胞白血病(90年]。这个特定的临床意义,为骨髓瘤患者BRAF突变可能受益于新开发BRAF抑制剂,药物在某些情况下显示显著的临床活动(91年]。执行基因组分析的前提BRAF突变对161个样本来自一个原始WGS /韦斯38骨髓瘤样本研究揭示了突变在一个病人5]。的WGS /韦斯,这凸显出优势,技术可以作为筛选工具用于识别未知的基因畸变在整个基因组/外显子组,一个好处可以证明在新药和疾病标志物的派拉蒙。

4.2.2。JAK-STAT通路

JAK-STAT通路由50%的骨髓瘤激活观察样本以及周围的骨髓基质细胞的比例92年,93年]。校长认为诱导JAK-STAT激活方法通过自分泌和旁分泌刺激与il - 6,一个细胞因子是重要的在myelomagenesis生长和存活的规定(94年,95年]。STAT3的一个关键JAK-STAT激活的结果是过度活跃,统计家族转录因子导致高Bcl-x抗凋亡蛋白的表达_l(94年),一种蛋白质与药物抗性在骨髓瘤患者(96年]。,抑制STAT3与姜黄素等化合物,atiprimod, JAK2激酶抑制剂AG490与抑制IL-6-induced骨髓瘤生存在体外(97年- - - - - -99年]。此外,抑制STAT3已被证明使U266骨髓瘤细胞系凋亡诱导通过传统化疗药物(One hundred.]。STAT3抑制剂的发展可能会因此促进在未来改进的结果与传统的化疗药物。

4.2.3。Phosphatidylinositol-3激酶(PI3K通路)

一系列的分子信号,如il - 6和igf - 1,作用于可以激活酪氨酸激酶受体PI3K通路导致AKT serine-threonine-specific激酶的磷酸化。AKT随后激活下游几个目标包括mTOR GSK-3B和FKHR影响许多过程包括细胞增殖和细胞凋亡抵抗。放松管制的PI3K途径被认为是重要的骨髓瘤磷酸化AKT,途径活性的指示性标志,是观察在大约50%的情况下101年]。此外,DEPTOR,积极的监管机构一般PI3K通路的调节在骨髓瘤,尤其是那些加易位(102年),进一步展示途径活性。感兴趣的,与MAPK通路,PI3K途径很少突变在骨髓瘤(5]。然而,随着通路是活跃,PI3K的治疗目标是在骨髓瘤研究感兴趣的。

4.3。细胞周期放松管制

与骨髓瘤细胞周期素D基因的超表达,损失函数-细胞周期调控基因也被证明是一个关键事件,影响细胞周期调控。的差别为例,对这些基因CDKN2C通过德尔(1 p)或失活CDKN2A通过DNA甲基化变化可能放松G₁/ S过渡这些基因编码细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂65年,103年]。肿瘤抑制基因的失活RB1细胞周期负监管机构,也影响了G₁/ S过渡,可能经常发生由于染色体13或很少由于纯合缺失或突变失活(57]。的中断RB1是许多癌症的关键病理事件和抗癌药物的发展目标细胞周期调控,包括RB1,是一个快速增长的领域。

4.4。异常DNA修复

染色体不稳定是骨髓瘤的定义特征和导致永久的积累的基因畸变在疾病进展。尽管如此,一致的突变的DNA修复基因在疾病尚未证明,损失TP53函数通过德尔(p) 17日,发现在10%的情况下,最常见的发现。另一个基因是新兴重要PARP1PARP1酶的基因编码,导致修复ssDNA优惠。《全球经济展望》最近的一项研究表明,增加的表达PARP1与缩短生存在骨髓瘤患者(104年),而另一个GEP研究发现基因的15可能被用作一个表达式签名定义高危疾病(105年]。调查在这方面可能对骨髓瘤至关重要,作为PARP抑制剂在临床试验中取得了可喜的活动(106年]。这个活动在癌症尤其突出和有缺陷的同源重组(人力资源)介导的DNA修复机制,随着细胞缺陷在这个系统敏感PARP抑制剂(107年]。虽然不是一个公认的新创发现骨髓瘤,它已经表明,bortezomib可以诱导HR-mediated DNA修复缺陷的状态,所谓的“BRCAness”,通过干扰BRCA1和RAD51招聘dsDNA优惠的网站在体外(104年]。因此,bortezomib和PARP抑制剂可能诱导合成杀伤力和利用成为未来联合治疗骨髓瘤。

4.5。异常RNA编辑

最近的一项研究显示,近一半的38骨髓瘤样本包含突变基因RNA加工,蛋白质翻译和展开的蛋白质反应(UPR) [5]。四种不同的突变DIS3,一个基因编码一个外来体复杂的核酸外切酶作为催化组件参与调节RNA物种的丰度(108年,109年11%的样本[],观察5]。的DIS3基因被映射到13 q22.1,四分之三的突变确定损失函数表现出了monoallelic突变耦合删除剩余的等位基因(5]。这演示了关键贡献德尔(13)可能会发挥DIS3突变和表明这种基因畸变和的另一个含义RB1haploinsufficiency。此外,两个四个突变DIS3在微生物功能的特征,他们与间接导致酶活性损失RNA的积累目标(110年,111年]。因为它已经表明,外来体起着至关重要的作用在调节可用池mrna的翻译(112年),这些突变的发现表明丧失DIS3活动可能导致myelomagenesis通过放松管制的蛋白质翻译。另一个基因,FAM46C,与德尔(1 p)和前面所讨论的那样,提供了进一步支持平移控制骨髓瘤发病机制中的作用,为WGS /韦斯发现这种基因变异在13%的样品(5]。这个频率支持的含义FAM46C循环在骨髓瘤发病机理突变基因可能的生物意义。

4.6。蛋白质体内平衡:展开的蛋白质反应

UPR至关重要的浆细胞的正常功能,因为它是一个关键功能的高效生产免疫球蛋白通过调节细胞反应展开/错误折叠的蛋白质在内质网。感兴趣的,测序揭示突变的LRRK2基因频率为8% (5]。LRRK2编码一种serine-threonine激酶磷酸化负责真核翻译起始因子4 e结合蛋白1 (EIF4EBP1),蛋白质功能的调节蛋白质的翻译。LRRK2主要是闻名与帕金森病,突变的基因都与条件的倾向(113年,114年]。与其他神经退行性疾病,帕金森病的特征在某种程度上是一个功能失调的UPR和废除蛋白质,而骨髓瘤有大大增加免疫球蛋白生产速度(115年,116年),蛋白质体内平衡的任何变化可能是那样重要。相关的利益,测序数据还揭示了UPR基因的突变XBP1,尽管3%的低频率(5]。在转基因小鼠过度时,接头形式的XBP1已被证明导致myeloma-like综合症(117年),而在老鼠的不足XBP1B细胞能够增殖和构造生发中心,但不能分化成免疫球蛋白分泌浆细胞(118年]。的确切作用XBP1在人类骨髓瘤发病机理尚不清楚,尽管最近的一项研究表明,发现高比率un-spliced和拼接的变种XBP1骨髓瘤样本与一个贫穷的结果,作为一个独立的预后因子119年]。

4.7。异常浆细胞分化

一个方法建立生物功能重要的癌症基因组的变化是使用WGS /韦斯搜索复发性相同的候选癌基因的突变。利用这种方法,查普曼等人发现了两个骨髓瘤患者38怀有相同的突变(K123R)的dna结合域干扰素调节因子4 (IRF4)[5]。正如其名,IRF4参与调节转录的干扰素的同时它也在B细胞增殖和分化中起着重要的作用。有趣的是,最近的一次RNA-inference-based遗传屏幕显示IRF4骨髓瘤细胞系生存所需功能的抑制基因被证明对恶性细胞的毒性(120年),一个在体外找到支持基因在发病机制中的作用。的一种方式IRF4行为是一个转录因子BLIMP1,也是一个转录因子本身在浆细胞分化中发挥着关键作用。查普曼等人的研究发现两个突变BLIMP1基因从38个样本,丧失突变BLIMP1众所周知,发生在弥漫型大b细胞淋巴瘤(121年),这表明BLIMP1可能的致病突变对骨髓瘤的重要性。考虑,骨髓瘤是终末分化的恶性浆细胞功能障碍在分化途径的重要性可能是癌症的重要性比未成熟的细胞,但是需要进一步的研究来调查这个问题。

4.8。骨髓瘤骨病

骨骼疾病发生在80 - 90%的患者骨髓瘤和病灶或弥散性导致疼痛,可以是病态建筑,脊髓压迫和血钙过多。《全球经济展望》最近的一项研究旨在识别的分子基础与骨疾病患者为了阐明基因表达签名是否可以识别那些高危skeletal-related事件的随机化后两种二磷酸盐武器(122年]。研究发现,50基因明显与呈现骨疾病有关,主要来自参与生长因子信号通路、细胞凋亡和转录监管。最显著的两个不同表达基因Wnt通路抑制剂DKK1和FRZB。Wnt通路在调节骨代谢和被认为是重要的DKK1已被证明对抑制成骨细胞分化和骨吸收增加通过增加RANKL /功能比(123年,124年]。抗体对DKK1后正在进行临床试验显示承诺通过改善骨骼疾病和抑制骨髓瘤细胞生长在一个小鼠模型(125年]。《全球经济展望》研究也能够更全面的观察一些此前报告(72年,126年]。例如,在那些超二倍性骨病更普遍签名和少和加易位。有趣的是,这项研究发现DKK1和FRZB更超二倍体的肿瘤中高度表达,提供了一个潜在的解释这一发现。其次,患者骨病有较短的操作系统相比,那些没有127年),发现这表明骨病大大有助于这些患者受损的结果,或者,或者,疾病生物学在骨髓瘤骨病是截然不同的。

5。表观遗传变化骨髓瘤

表观遗传学的研究是一个新兴领域在骨髓瘤,另一个显示越来越多的影响发病机理(128年]。概述了,如图5表观遗传调控的三个主要领域,包括组蛋白修饰、RNA干扰和DNA甲基化。

5.1。DNA甲基化

DNA甲基化的变化发生在CpG二核苷酸通常发现在启动子区域的频率越高,重复序列和转座的元素。DNA甲基化的变化调节基因的表达和行为都被认为是重要的促进细胞发育和分化以及许多癌症的恶化。骨髓瘤基因组,为许多其他癌症一样,经常跟随全球认可的甲基化模式由DNA hypomethylation gene-specific[甲基化129年]。最近的一项研究使用全基因组甲基化芯片建立在这些知识证明显著损失从开战骨髓瘤(甲基化发生在过渡129年]。此外,gene-specific海波和证明在这个过渡的甲基化基因参与细胞周期的影响,转录和细胞发展途径129年]。在PCL进展从骨髓瘤,而不是寻找全球DNA hypomehtylation gene-specific甲基化在基因被发现在细胞粘附和细胞信号129年]。这个发现表明这些可能导致不稳定的甲基化变化stromal-clone关系和促进克隆进入流通和扩散的进展阶段。最重要的DNA甲基化变化,影响细胞的生存,细胞周期进程和DNA修复,是见过的肿瘤(33,130年),大概过了MMSET基因编码产生一个HMT转录抑制因子。

5.2。组蛋白修饰

其他基因甲基化和染色质修饰也在骨髓瘤管制,包括KDM6A,MLL基因和HOXA9(5]。最近测序发现HOXA9是广泛表达在38骨髓瘤样本,提出这种基因是否代表候选癌基因(5]。的HOXA9基因主要是由hmt和编码的dna结合转录因子有助于调节基因表达,形态发生和分化。大多数情况下过度表达HOXA9在这项研究中表现出bi-allelic表达式,符合管制的上游HMT事件,基因参与调节HOXA9进行评估的突变的发现揭示多个基因突变:MLL,MLL2,MLL3,MMSET(5]。建立功能的重要性HOXA9基因表达在骨髓瘤,击倒的骨髓瘤细胞株进行研究和证明HOXA9耗尽细胞产生对那些剩余的竞争劣势HOXA9函数(5]。这些发现表明的表达HOXA9在骨髓瘤发病机理有一个作用,这些表观遗传变异可能代表骨髓瘤的新治疗靶点。

5.3。微的变化

微rna (MicroRNA)基因编码一种小分子rna调节功能(17-25碱基对),其他蛋白质的翻译形成互补碱基适合于特定的信使rna转录。研究表明,microrna可以作为肿瘤抑制和致癌基因的癌症,他们的转录控制是由启动子甲基化变化(131年]。大量的工作已经完成调查在骨髓瘤的microrna表达不同132年- - - - - -134年),它已被证明,microrna的变化可以放松相关基因和通路骨髓瘤发病机制包括细胞周期进展,TP53和MYC(135年- - - - - -137年]。虽然有一些差异,microrna是差异表达,当在骨髓瘤,总体结论是,microrna的管制可能是恶性肿瘤的一个重要因素,提高理解和进一步的研究强调潜在的治疗目标。

6。结论

骨髓瘤是高度异质性疾病,这可能从一个懒洋洋的,无症状的阶段,积极骨髓阶段随着基因“点击率”获得。主基因事件造成对浆细胞不朽可以大致分为超二倍体的组织特征的预断奇数编号的染色体,nonhyperdiploid组,特点是IGH@染色体易位到各种合作伙伴;看起来超表达的细胞周期素D基因家族是一个几乎普遍的主要事件的后遗症。二级基因事件,导致疾病进展,是复杂的,涉及到二级易位,基因拷贝数异变,获得突变,LOH,表观遗传修饰。从分子技术的使用调查骨髓瘤,现在许多中小学事件的特征,并从这个描述,很显然,疾病行为可以关联到一个病人的疾病的基因组成。,因此,至关重要的分子遗传研究仍然集中在翻译描述成临床有用的进展。

利益冲突

作者宣称没有利益冲突有关的出版。

引用

1. r·a·凯尔b . g . Durie美国诉拉库马et al .,“单克隆丙种球蛋白病待定的意义(开战)和阴燃(无症状)多发性骨髓瘤:IMWG共识的观点发展的风险因素和指导方针来监视和管理,“白血病,24卷,不。6,1121 - 1127年,2010页。视图:谷歌学术搜索
2. r·a·凯尔·t·m·Therneau美国诉拉库马et al .,“单克隆丙种球蛋白病患病率待定的意义。”《新英格兰医学杂志》上,卷354,不。13日,1362 - 1369年,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
3. r·A·凯尔·t·m·Therneau s文森特•拉库马et al。”一个长期研究单克隆丙种球蛋白病预后的待定意义,”《新英格兰医学杂志》上,卷346,不。8,564 - 569年,2002页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
4. r·a·凯尔·e·d·Remstein t . m . Therneau et al .,“临床病程和预后的阴燃(无症状)多发性骨髓瘤,”《新英格兰医学杂志》上,卷356,不。25日,第2590 - 2582页,2007年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
5. m·a·查普曼m . s . Lawrence j·j·济慈et al .,“最初的基因组测序和分析多发性骨髓瘤,”自然,卷471,不。7339年,第472 - 467页,2011年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
6. j·b·伊根施c . x, w .登贝就是et al .,“全基因组测序的多发性骨髓瘤诊断浆细胞白血病揭示基因组初始的事件,进化,和克隆潮汐,”血,卷120,不。5,1060 - 1066年,2012页。视图:谷歌学术搜索
7. k·安德森,c . Lutz f·w·范·代尔夫特et al .,“克隆的基因上色架构和传播在白血病细胞,”自然,卷469,不。7330年,第361 - 356页,2011年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
8. g·j·摩根,b·a·沃克和f·e·戴维斯,“多发性骨髓瘤的遗传结构,”自然评论癌症,12卷,不。5,335 - 348年,2012页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
9. w . m .屈尔和p . l . Bergsagel“早期基因事件提供了多发性骨髓瘤的临床分类的基础,“血液学,第352 - 346页,2005年。视图:谷歌学术搜索
10. p . l . Bergsagel和w·m·屈尔”分子发病机制和多发性骨髓瘤的顺向分类”临床肿瘤学杂志,23卷,不。26日,第6338 - 6333页,2005年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
11. N.-V。Smadja c . Fruchart f . Isnard et al .,“染色体分析在多发性骨髓瘤细胞遗传学证据表明两种不同的疾病,”白血病,12卷,不。6,960 - 969年,1998页。视图:谷歌学术搜索
12. j·古尔德,r . Alexanian a . Goodacre帕沙克,赫克特,和b . Barlogie“等离子体在多发性骨髓瘤细胞核型,”血,卷71,不。2、453 - 456年,1988页。视图:谷歌学术搜索
13. j·r·索耶j·a·沃尔德伦s .使人盲目崇和b . Barlogie“多发性骨髓瘤患者细胞遗传学研究结果在200年,“癌症遗传学和细胞遗传学,卷82,不。1,41-49,1995页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
14. n . v . Smadja c .混蛋,c . Brigaudeau d . Leroux和c . Fruchart”Hypodiploidy多发性骨髓瘤预后的一个主要因素,”血,卷98,不。7,2229 - 2238年,2001页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
15. g . w . Dewald r·a·凯尔·g·a·希克斯和p . r . Greipp”细胞遗传学研究的临床意义在100例多发性骨髓瘤,浆细胞白血病,或淀粉样变,”血,卷66,不。2、380 - 390年,1985页。视图:谷歌学术搜索
16. p . l . Bergsagel w·m·屈尔f·詹,j·索耶,b . Barlogie和j·肖内西Jr .)“细胞周期素D失调:早期在多发性骨髓瘤和统一的致病事件,“血,卷106,不。1,第303 - 296页,2005。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
17. w·m·屈尔和p . l . Bergsagel”分子多发性骨髓瘤的发病机制及其癌变前的前兆,”临床研究杂志,卷122,不。10日,3456 - 3463年,2012页。视图:谷歌学术搜索
18. p .内里l . Ren a . k . Azab et al .,“整合素β7-mediated监管多发性骨髓瘤细胞粘附、迁移、和入侵。”血,卷117,不。23日,第6213 - 6202页,2011年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
19. r·k·布伦南,问:Wang Tressler et al .,“端粒酶抑制目标单独多发性骨髓瘤细胞通过端粒length-dependent和独立的机制,”《公共科学图书馆•综合》,5卷,不。9篇文章ID 12487 2010。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
20. w . m .屈尔和p . l . Bergsagel“多发性骨髓瘤:进化遗传事件和主持人互动,”自然评论癌症,卷2,不。3、175 - 187年,2002页。视图:谷歌学术搜索
21. t . Hideshima c . Mitsiades g . Tonon p·g·理查森和k·c·安德森,“了解多发性骨髓瘤发病机理的骨髓来确定新的治疗目标,“自然评论癌症,7卷,不。8,585 - 598年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
22. gdp卢德曼,“针对多发性骨髓瘤骨微环境,”骨和矿物质代谢》期刊上,28卷,不。3、244 - 250年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
23. t·拉斯穆森j . Haaber i m·达尔et al .,“k - ras基因易位产品而不是突变的识别记忆B细胞的多发性骨髓瘤患者,”Haematologica,卷95,不。10日,1730 - 1737年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
24. o . Landgren r·a·凯尔·r·m·普费弗et al。”单克隆丙种球蛋白病待定的意义(开战)一直在多发性骨髓瘤:一个前瞻性研究,“血,卷113,不。22日,第5417 - 5412页,2009年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
25. 阿尔提耶里,陈,j·l·贝尔梅霍f·卡斯特罗和k . Hemminki“家族性风险和时间多发性骨髓瘤的发病趋势,”欧洲癌症杂志,42卷,不。11日,第1670 - 1661页,2006年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
26. 约翰逊·布罗德里克·d·丘伯保险锁,d . c . et al .,“常见变异3 p22 . 1和7 p15.3影响多发性骨髓瘤的风险,”自然遗传学,44卷,不。1,58 - 61、2012页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
27. f·詹黄y s .阿胶et al .,“多发性骨髓瘤的分子分类。”血,卷108,不。6,2020 - 2028年,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
28. j·j·济慈,t . Reiman c·a·麦克斯韦et al .,“在多发性骨髓瘤,t (4, 14) (p16,问)是一种不良预后因子无论FGFR3的表情,“血,卷101,不。4、1520 - 1529年,2003页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
29. r·塞卡大肠血,m . et al .,街”临床和生物的影响复发骨髓瘤基因畸变,”血,卷101,不。11日,第4575 - 4569页,2003年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
30. h, s·斯隆,d . et al .,”t(4, 14)与预后不良相关骨髓瘤患者接受自体干细胞移植,”英国血液学杂志》,卷125,不。1,第68 - 64页,2004。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
31. m . Chesi e·纳尔迪尼r . s . c . Lim k·d·史密斯,w . Michael屈尔和p . l . Bergsagel”t(4, 14)易位在骨髓瘤就是说FGFR3和一种新的基因,MMSET,导致本/ MMSET混合记录,“血,卷92,不。9日,第3034 - 3025页,1998年。视图:谷歌学术搜索
32. m . Santra f·詹,大肠,b . Barlogie和j·肖内西Jr .)”的一个子集多发性骨髓瘤窝藏t (4, 14) (p16;问)易位缺乏FGFR3的表情但维护本/ MMSET融合转录本,”血,卷101,不。6,2374 - 2376年,2003页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
33. e . Martinez-Garcia r·瑞尔D.-J。分钟et al .,“MMSET全球组蛋白甲基化和组蛋白甲基转移酶开关改变基因表达在t(4, 14)多发性骨髓瘤细胞,”血,卷117,不。1,第220 - 211页,2011。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
34. h .贝聿铭l . Zhang罗k . et al .,“MMSET调节组蛋白H4K20甲基化和53 bp1积累在DNA损伤网站,“自然,卷470,不。7332年,第128 - 124页,2011年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
35. r . j . f . San Miguel街:k Khuageva et al .,“Bortezomib +美法仑和强的松首次治疗多发性骨髓瘤,”《新英格兰医学杂志》上,卷359,不。9日,第917 - 906页,2008年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
36. h . Avet-Loiseau x Leleu, m . Roussel et al .,“Bortezomib +地塞米松诱导改善患者的结果t(4, 14)骨髓瘤患者但不是结果德尔(p) 17日,“临床肿瘤学杂志,28卷,不。30日,第4634 - 4630页,2010年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
37. r·a·凯尔,j . a .孩子,k .安德森et al。”标准的分类单克隆丙种球蛋白病,多发性骨髓瘤和相关疾病:国际骨髓瘤工作组的报告”英国血液学杂志》,卷121,不。5,749 - 757年,2003页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
38. j•肖尼西Jr ., a . Gabrea y . Qi et al .,“细胞周期素D3 p21在6提供了复发性染色体易位在多发性骨髓瘤免疫球蛋白基因座,“血,卷98,不。1,第223 - 217页,2001。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
39. m . Chesi p l . Bergsagel洛杉矶布莱特·c·m·史密斯·d·s .格和w·m·屈尔”失调的细胞周期蛋白D1易位到一两本伽马切换地区多发性骨髓瘤细胞系,”血,卷88,不。2、674 - 681年,1996页。视图:谷歌学术搜索
40. 吴l . b . Baughn m . di Liberto k . et al .,“一种新型口服活性小分子有说服力地诱发G1逮捕在初级骨髓瘤细胞和防止特定的细胞周期蛋白依赖性激酶抑制肿瘤生长的4/6,“癌症研究,卷66,不。15日,第7667 - 7661页,2006年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
41. 毛x,曹,t·e·伍德et al .,“小分子抑制剂的D-cyclin transactivation显示临床疗效在骨髓瘤和白血病通过磷酸肌醇3-kinase通路,”血,卷117,不。6,1986 - 1997年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
42. h . Avet-Loiseau m .矸石p·莫罗et al .,“基因异常在多发性骨髓瘤和生存:Intergroupe法语du Myelome的经验,“血,卷109,不。8,3489 - 3495年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
43. e . m .伤害,a . Wiestner a·罗森沃尔德et al .,“过度的c-maf是多发性骨髓瘤的致癌事件频繁,促进增殖和病理与骨髓基质的相互作用,”癌症细胞,5卷,不。2、191 - 199年,2004页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
44. f·m·罗斯,a·h·易卜拉欣a Vilain-Holmes et al .,“年龄有深远的影响和意义的染色体异常发生率在骨髓瘤,”白血病,19卷,不。9日,第1642 - 1634页,2005年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
45. h . Avet-Loiseau f . Malard l .剪秋罗属植物et al .,“易位t(14、16)和多发性骨髓瘤:这真的是一个独立的预后因子吗?”血,卷117,不。6,2009 - 2011年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
46. f·m·罗斯l . Chiecchio g . Dagrada et al .,”t(14; 20)骨髓瘤的不良预后因素,但与长期稳定疾病有关的单克隆丙种球蛋白病待定意义,”Haematologica,卷95,不。7,1221 - 1225年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
47. Dib, a . Gabrea o . k . Glebov p l . Bergsagel和w·m·屈尔”表征MYC易位在多发性骨髓瘤细胞系,”美国国家癌症研究所杂志》上,没有。39岁的25-31,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
48. h . Avet-Loiseau f . Gerson f . Magrangeas s Minvielle J.-L。Harousseau, r .借“重组原癌基因的致癌基因存在于15%的主要人类多发性骨髓瘤肿瘤,”血,卷98,不。10日,3082 - 3086年,2001页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
49. p . r . Greipp j . San Miguel b . g . Durie et al .,“国际多发性骨髓瘤分期系统”临床肿瘤学杂志,23卷,不。15日,第3420 - 3412页,2005年。视图:谷歌学术搜索
50. a . Gabrea m·l·马特利y . Qi et al .,“二次基因重组涉及免疫球蛋白或MYC基因座显示类似的肥胖盛行程度超二倍体的nonhyperdiploid骨髓瘤肿瘤,”基因染色体和癌症卷,47号7,573 - 590年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
51. m . Chesi d·f·Robbiani m•塞巴格•et al .,“依赖援助的激活MYC转基因诱发条件小鼠模型的多发性骨髓瘤post-germinal恶性肿瘤中心,“癌症细胞,13卷,不。2、167 - 180年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
52. f . h . Avet-Loiseau c . Li Magrangeas et al .,“多发性骨髓瘤预后意义的人类基因组改变”,临床肿瘤学杂志,27卷,不。27日,4585 - 4590年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
53. n . Onodera n·r·麦凯布和c m·鲁宾”形成的超二倍体的染色体组型的儿童急性淋巴细胞白血病”血,卷80,不。1,第208 - 203页,1992。视图:谷歌学术搜索
54. w . j .庄瑞豪库马尔,s . VanWier et al .,“分子解剖超二倍体的多发性骨髓瘤的基因表达分析,“癌症研究,卷67,不。7,2982 - 2989年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
55. l·阿涅利s Bicciato m . Mattioli et al .,“多发性骨髓瘤的分子分类:不同的转录特征患者表达CCND1和负14问易位,”临床肿瘤学杂志,23卷,不。29日,第7306 - 7296页,2005年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
56. k·d·博伊德·m·罗斯·l·Chiecchio et al .,”小说在骨髓瘤预后模型基于co-segregating不良鱼病变与国际空间站:分析第九MRC骨髓瘤患者的审判,“白血病,26卷,不。2、349 - 355年,2012页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
57. b·A·沃克·e·里昂l . Chiecchio et al .,”的myeloma-associated染色体拷贝数异常及其预后价值,”血,卷116,不。15日,pp. e56-e65, 2010年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
58. h . Chang x气,江,w . Xu t .年轻,和d . Reece”p21 1删除同1收益和对方篮里紧密相关的结果是一个独立的不良预后因素多发性骨髓瘤患者大剂量化疗,”骨髓移植,45卷,不。1,第121 - 117页,2010。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
59. r·塞卡p l . Bergsagel j . Drach et al .,“国际骨髓瘤工作组多发性骨髓瘤的分子分类:聚光灯下评论,”白血病,23卷,不。12日,第2221 - 2210页,2009年。视图:谷歌学术搜索
60. j•肖尼西”,放大和过度的CKS1B染色体带1与对方篮里p27Kip1水平降低和咄咄逼人的多发性骨髓瘤的临床课程,“血液学补充1卷。10日,第126 - 117页,2005年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
61. d Shaughnessy Jr .) f·詹,b . e . Burington et al .,“Avalidated基因表达模式的高风险多发性骨髓瘤由管制定义映射到1号染色体的基因表达”血,卷109,不。6,2276 - 2284年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
62. m l .施s . Wang Zangari et al .,“表达CKS1B激活MEK / ERK和JAK / STAT3信号通路,促进骨髓瘤细胞耐药性,”Oncotarget,1卷,不。1,22-33,2010页。视图:谷歌学术搜索
63. k·d·博伊德·m·罗斯,b . a . Walker et al .,“映射的染色体1 p在骨髓瘤标识FAM46C删除1 p12和CDKN2C p32.3基因与不良地区生存,”临床癌症研究,17卷,不。24日,第7784 - 7776页,2011年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
64. h . Chang江,c .气y Trieu, c . Chen和d . Reece”基因畸变的影响包括1号染色体异常的结果复发或难治性多发性骨髓瘤患者lenalidomide和地塞米松治疗,”白血病和淋巴瘤,51卷,不。11日,第2091 - 2084页,2010年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
65. p·e·里昂b·a·沃克·m·w·詹纳et al .,“删除在多发性骨髓瘤CDKN2C:生物和临床意义,”临床癌症研究,14卷,不。19日,6033 - 6041年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
66. r·塞卡m·m·奥肯·d·哈林顿et al .,“13号染色体缺失的多发性骨髓瘤被相间的鱼通常表示大q臂或染色体的缺失,“白血病,15卷,不。6,981 - 986年,2001页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
67. h . Avet-Loiseau J.-Y。李:Morineau et al .,“13号染色体与转型相关的单克隆丙种球蛋白病待定意义多发性骨髓瘤。Intergroupe法语du Myelome。”血,卷94,不。8,2583 - 2589年,1999页。视图:谷歌学术搜索
68. l . Chiecchio r·k·m·Protheroe a·h·易卜拉欣et al .,“删除13号染色体检测到常规骨髓瘤细胞遗传学是一个重要的预后因素,”白血病,20卷,不。9日,第1617 - 1610页,2006年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
69. h . Avet-Loiseau a . Daviet s Saunier, r .借“13号染色体异常在多发性骨髓瘤大多是染色体13日”英国血液学杂志》,卷111,不。4、1116 - 1117年,2000页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
70. g .经编Barlogie,美国使人盲目崇et al .,“在多发性骨髓瘤预后不良相关只有13号染色体部分或完全缺失或异常涉及11问,而不是与其他核型异常,“血,卷86,不。11日,第4256 - 4250页,1995年。视图:谷歌学术搜索
71. j . a . Perez-Simon r . Garcia-Sanz m . d . Tabernero et al .,“多发性骨髓瘤预后价值的数值染色体畸变:鱼15个不同染色体的分析,“血,卷91,不。9日,第3371 - 3366页,1998年。视图:谷歌学术搜索
72. 庄瑞豪,w . j . r . Santana-Davila s a van水坝et al .,“hyperdiploid-myeloma预后因素:13号染色体缺失的影响和本易位,”白血病,20卷,不。5,807 - 813年,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
73. g . Gahrton s Iacobelli b Bjorkstrand et al .,“自体/强度减少同种异体干细胞移植与自体移植在多发性骨髓瘤:长期EBMT-NMAM2000研究的结果,“血,卷121,不。25日,第5063 - 5055页,2013年。视图:谷歌学术搜索
74. r·e·蒂n . Gonzalez-Paz r·a·凯尔et al。”在浆细胞白血病基因畸变和生存白血病,22卷,不。5,1044 - 1052年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
75. l .矿脉m . Eveillard诉谢et al .,“TP53突变完全与德尔(17 p)在多发性骨髓瘤,”Haematologica,卷95,不。11日,第1976 - 1973页,2010年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
76. j . Drach j·阿克曼,e . Fritz et al .,“存在p53基因缺失对多发性骨髓瘤患者预测短期生存conventional-dose化疗后,“血,卷92,不。3、802 - 809年,1998页。视图:谷歌学术搜索
77. m·w·詹纳·e·里昂b . a . Walker et al .,“基因映射和表达分析16问杂合性丢失标识WWOX CYLD作为重要的决定在多发性骨髓瘤临床结果,“血,卷110,不。9日,第3300 - 3291页,2007年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
78. c . m . Annunziata r·e·戴维斯y Demchenko et al .,“频繁接触的古典和替代NF -κB通路由不同的基因异常在多发性骨髓瘤,”癌症细胞,12卷,不。2、115 - 130年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
79. j·j·济慈,r·塞卡m . Chesi et al .,“滥交突变激活中的NF -κ在多发性骨髓瘤B通路癌症细胞,12卷,不。2、131 - 144年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
80. t . Sutlu e . Alici m .简颂et al .,“8 p21删除多发性骨髓瘤的预后意义,”英国血液学杂志》,卷144,不。2、266 - 268年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
81. 赫尔k . Neben a,耀科美国伯奇et al .,“结合信息染色体畸变t(4, 14)和德尔(17 pl3)与国际分期系统分类允许分层的骨髓瘤患者进行自体干细胞移植,”Haematologica,卷95,不。7,1150 - 1157年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
82. a . Gmidene a萨阿德,h . Avet-Loiseau“8 . 3删除暗示可能TRAIL-R1和TRAIL-R2候选肿瘤抑制基因的作用在多发性骨髓瘤的发病机制,“医学肿瘤学,30卷,不。2,p。489年,2013年。视图:谷歌学术搜索
83. y Gazitt”,跟踪是一个强有力的凋亡诱导骨髓瘤细胞来源于多发性骨髓瘤患者造血干细胞没有细胞毒性,”白血病,13卷,不。11日,第1824 - 1817页,1999年。视图:谷歌学术搜索
84. k .武田m·j·史密斯,大肠Cretney et al .,“关键作用对肿瘤坏死factor-related凋亡诱导配体在肿瘤免疫监视对开发中,“实验医学杂志,卷195,不。2、161 - 169年,2002页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
85. h·刘,s . Tamashiro s Baritaki et al .,“在多发性骨髓瘤TRAF6激活:一个潜在的治疗目标,“临床淋巴瘤骨髓癌和白血病,12卷,不。3、155 - 163年,2012页。视图:谷歌学术搜索
86. d . Chauhan h .中山教授y Akbarali et al .,“多发性骨髓瘤细胞adhesion-induced白细胞介素- 6在骨髓基质细胞表达需要激活的NF -κB。”血,卷87,不。3、1104 - 1112年,1996页。视图:谷歌学术搜索
87. Y.-T。大,x。李,即Breitkreutz et al .,“B-cell-activating因素在人类多发性骨髓瘤细胞的粘附和生长骨髓微环境,”癌症研究,卷66,不。13日,6675 - 6682年,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
88. 庄瑞豪,w . j . n . Gonzalez-Paz t Price-Troska et al .,“RAS突变多发性骨髓瘤的临床和生物学意义,”白血病,22卷,不。12日,第2284 - 2280页,2008年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
89. t·拉斯穆森m .屈尔m . Lodahl h·e·约翰森和i . m . s .达尔,“可能的角色激活RAS突变开战MM过渡和髓内一些浆细胞肿瘤骨髓转移,”血,卷105,不。1,第323 - 317页,2005。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
90. e . Tiacci诉Trifonov g . Schiavoni et al .,“BRAF突变在毛细胞白血病。”《新英格兰医学杂志》上,卷364,不。24日,第2315 - 2305页,2011年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
91. 美国Patrawala和i Puzanov Vemurafenib (RG67204 PLX4032):一个强有力的,有选择性的BRAF激酶抑制剂,”未来的肿瘤,8卷,不。5,509 - 523年,2012页。视图:谷歌学术搜索
92. a . c . Bharti s Shishodia j·m·鲁本et al .,“核因子-κB和STAT3是既定的活跃在CD138 +细胞来源于多发性骨髓瘤患者,这些转录因子导致细胞凋亡,抑制”血,卷103,不。8,3175 - 3184年,2004页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
93. r . Catlett-Falcone t·h·Landowski m . m . Oshiro et al .,“本构激活Stat3信号在人类U266骨髓瘤细胞凋亡产生了耐药性,”免疫力,10卷,不。1,第115 - 105页,1999。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
94. t . m .【t Hirano松田et al .,“自分泌产生和人类多发性骨髓瘤BSF-2 / il - 6的要求,“自然,卷332,不。6159年,第85 - 83页,1988年。视图:谷歌学术搜索
95. b·克莱因X.-G。张,Z.-Y。陆,r .借“人类多发性骨髓瘤,白细胞介素- 6”血,卷85,不。4、863 - 872年,1995页。视图:谷歌学术搜索
96. y, s·雷纳F.-H。徐et al .,“在多发性骨髓瘤BCL-X表达式:可能的药物抗性的指标,“癌症研究,卷。58岁的没有。2、256 - 262年,1998页。视图:谷歌学术搜索
97. a·c·Bharti: Donato,比比Aggarwal“姜黄素(diferuloylmethane)抑制本构和IL-6-inducible STAT3磷酸化在人类多发性骨髓瘤细胞,”免疫学杂志,卷171,不。7,3863 - 3871年,2003页。视图:谷歌学术搜索
98. m . Amit-Vazina s Shishodia d·哈里斯et al .,“Atiprimod块STAT3磷酸化和多发性骨髓瘤细胞发生凋亡,”英国癌症杂志》,卷93,不。1,第80 - 70页,2005。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
99. k·j·德·沃斯·m·Jourdan挞挞,c .茉莉花和b·克莱恩”JAK2酪氨酸激酶抑制剂tyrphostin AG490会使增殖蛋白激酶(MAPK)信号传感器和激活转录(STAT)通路和骨髓瘤细胞发生凋亡,”英国血液学杂志》,卷109,不。4、823 - 828年,2000页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
100. 唉和b . Bonavida”本构STAT3活动的抑制糖分会让耐药非霍奇金淋巴瘤和多发性骨髓瘤化疗drug-mediated凋亡,”临床癌症研究,9卷,不。1,第326 - 316页,2003。视图:谷歌学术搜索
101. l·阿伦森·e·达文波特,s Giuntoli et al .,“自噬是一个关键的骨髓瘤生存通路可以被操纵的治疗提高细胞凋亡,”灰Annula会议摘要,卷116,不。21日,第4083页,2010年。视图:谷歌学术搜索
102. k·d·博伊德b·a·沃克·c·p·沃代尔et al .,“高表达水平的哺乳动物雷帕霉素靶抑制剂DEPTOR预测对骨髓瘤萨力多胺反应,”白血病和淋巴瘤,51卷,不。11日,第2129 - 2126页,2010年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
103. a . Dib b . Barlogie d Shaughnessy Jr .)和w·m·屈尔" p16INK4A分子肿瘤抑制基因的甲基化和表达在多发性骨髓瘤,”血,卷109,不。3、1337 - 1338年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
104. p .内里l . Ren k•布兰顿et al .,“Bortezomib-induced BRCAness“多发性骨髓瘤细胞处于敏感状态PARP抑制剂,”血,卷118,不。24日,第6379 - 6368页,2011年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
105. o .尚* l .矿脉f . Magrangeas et al .,“生存的预测基于基因表达谱显示多发性骨髓瘤细胞周期和染色体不稳定在低风险患者的高危患者和超二倍体的签名签名:一项研究的Intergroupe法语du Myelome,”临床肿瘤学杂志,26卷,不。29日,第4805 - 4798页,2008年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
106. b . a·吉布森和w·l·克劳斯“新见解的分子和细胞功能保利(ADP-ribose)和parp”自然评论分子细胞生物学,13卷,不。7,411 - 424年,2012页。视图:谷歌学术搜索
107. s . Kummar a . Chen r . e .羊皮纸et al .,“使用PARP抑制剂来治疗癌症的发展,“BMC医学第二十五条,卷。10日,2012年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
108. A . Dziembowski大肠Lorentzen、大肠孔蒂和b . Seraphin”一个亚基,Dis3,本质上是负责酵母外来体核心活动,“自然结构和分子生物学,14卷,不。1,第15 - 22页,2007。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
109. m·施密德和t·h·詹森”,外来体:一个多用途RNA-decay机。”生化科学趋势,33卷,不。10日,501 - 510年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
110. 施耐德、j·t·安德森和d . Tollervey“外来体亚基Rrp44起着直接作用在核糖核酸底物识别中,“分子细胞,27卷,不。2、324 - 331年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
111. 巴尔巴斯,r·g·马托斯m . Amblar e . Lopez-Vinas p . Gomez-Puertas和c . m . Arraiano”关键残留测定催化和RNA乳沟特异性。一个突变核糖核酸酶II变成“super-enzyme”,“生物化学杂志,卷284,不。31日,第20498 - 20486页,2009年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
112. h·易卜拉欣,j . Wilusz和c . j . Wilusz”RNA识别3′- 5′核酸外切酶:衬底的角度来看,“Biochimica et Biophysica学报,卷1779,不。4、256 - 265年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
113. a . Zimprich s Biskup p莱特纳et al .,“体内基因LRRK2突变导致常染色体显性与多形性病理学帕金森症,”神经元,44卷,不。4、601 - 607年,2004页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
114. c . Paisan-Ruiz s . Jain e·w·埃文斯et al .,“克隆的基因包含突变导致PARK8-linked帕金森病,”神经元,44卷,不。4、595 - 600年,2004页。视图:谷歌学术搜索
115. s . Masciarelli a . m .联邦铁路局:辨戈et al .,“CHOP-independent细胞凋亡和pathway-selective感应UPR在发展中浆细胞,”分子免疫学卷,47号6,1356 - 1365年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
116. 美国森西和r . Sitia抗体工厂管理和利用压力”,2月的信,卷581,不。19日,3652 - 3657年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
117. d·r·卡拉斯科k . Sukhdeo m . Protopopova et al .,“分化XBP-1驱动器多发性骨髓瘤发病机理和应力响应因素,”癌症细胞,11卷,不。4、349 - 360年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
118. a . m . Reimold n . n . Iwakoshi j .酱油et al .,“浆细胞分化需要转录因子XBP-1。”自然,卷412,不。6844年,第307 - 300页,2001年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
119. d·冈萨雷斯·德·t·Bagratuni p . Wu卡斯特罗et al .,“XBP1s水平与骨髓瘤调停的生物学和结果不同的临床结果thalidomide-based治疗,”血,卷116,不。2、250 - 253年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
120. a·l·谢弗n c t .埃姆雷,l·拉米et al .,“在多发性骨髓瘤IRF4上瘾,”自然,卷454,不。7201年,第231 - 226页,2008年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
121. j·曼德尔鲍姆·g·巴·h·唐et al .,“BLIMP1是一个肿瘤抑制基因经常中断在激活B细胞样的弥漫性大B细胞淋巴瘤,”癌症细胞,18卷,不。6,568 - 579年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
122. p, b·A·沃克·d·布鲁尔et al .,“基因预测高危骨髓瘤患者发展二磷酸盐治疗骨病,”临床癌症研究,17卷,不。19日,6347 - 6355年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
123. e, f·詹,r·沃克et al .,“wnt信号拮抗剂的作用DKK1在多发性骨髓瘤溶骨的病变的发展,“《新英格兰医学杂志》上,卷349,不。26日,第2494 - 2483页,2003年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
124. Y.-W。羌族,y, o . Stephens et al .,“Myeloma-derived dickkopf-1扰乱Wnt-regulated osteoprotegerin由成骨细胞和RANKL生产:一个潜在的机制在多发性骨髓瘤溶骨的骨损伤,”血,卷112,不。1,第207 - 196页,2008。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
125. m . Fulciniti p . Tassone t Hideshima et al .,“Anti-DKK1马伯(BHQ880)作为潜在的代理治疗多发性骨髓瘤,”血,卷114,不。2、371 - 379年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
126. d . f . Robbiani m . Chesi, p . l . Bergsagel“多发性骨髓瘤骨损伤分子亚型”,《新英格兰医学杂志》上,卷351,不。2、197 - 198年,2004页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
127. g·j·摩根,f·e·戴维斯w·m·格雷戈里et al .,“一线治疗zoledronic酸与clodronic酸在多发性骨髓瘤(MRC骨髓瘤IX):一个随机对照试验,”《柳叶刀》,卷376,不。9757年,第1999 - 1989页,2010年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
128. c .沙旺t Vaissiere、r . Murr和z Herceg,“表观遗传司机和遗传乘客在路上癌症,”突变的研究,卷642,不。1 - 2,1-13,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
129. b·a·沃克c·p·沃代尔l . Chiecchio et al .,“异常全球甲基化模式影响的分子发病机制和预后多发性骨髓瘤,”血,卷117,不。2、553 - 562年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
130. j·l·r·布里托b·沃克·m·詹纳et al .,“MMSET管制影响细胞周期进展和粘附调节子在t(4, 14)骨髓瘤浆细胞,”Haematologica,卷94,不。1,第86 - 78页,2009。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
131. a . Rouhi d l .马杰r·k·汉弗莱斯和f . Kuchenbauer“microrna、表观遗传学和癌症,”哺乳动物的基因组,19卷,不。7 - 8,517 - 525年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
132. y Zhoua、契那发电厂l . b . Barlogiea et al .,“高风险骨髓瘤与全球海拔microrna和超表达EIF2C2 / AGO2”美国国家科学院院刊》上的美利坚合众国,卷107,不。17日,第7909 - 7904页,2010年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
133. m . Lionetti m . Biasiolo l·阿涅利et al .,“微rna表达模式的识别和定义的微rna / mRNA监管网络不同的分子组多发性骨髓瘤,”血,卷114,不。25日,pp. e20-e26, 2009年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
134. n·c·古铁雷斯,m . e . Sarasquete i Misiewicz-Krzeminska et al .,“放松管制的microRNA表达不同基因亚型的多发性骨髓瘤和相关基因表达分析,“白血病,24卷,不。3、629 - 637年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
135. f . Pichiorri, s。Suh Rocci et al。,“Downregulation p53-inducible小分子核糖核酸的192、194和215年损害p53 / MDM2在多发性骨髓瘤自身调节的循环发展,”癌症细胞,18卷,不。4、367 - 381年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
136. f . Pichiorri, s。Suh m . Ladetto et al .,“小分子核糖核酸调节关键基因与多发性骨髓瘤发病机制有关,”美国国家科学院院刊》上的美利坚合众国,卷105,不。35岁,12885 - 12890年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
137. 苏耿赋。Chang d . Yu Y.-S。李et al .,“广泛的microRNA镇压Myc导致肿瘤发生,”自然遗传学,40卷,不。1,43-50,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索

版权

版权©2014年史蒂文·m·普利多等。这是一个开放的分布式下文章知识共享归属许可,它允许无限制的使用、分配和复制在任何媒介,提供最初的工作是正确引用。