Post-Autologous (ASCT)干细胞移植治疗多发性骨髓瘤

文摘

自体干细胞移植(ASCT)是transplant-eligible多发性骨髓瘤患者和护理标准与显著改善无进展生存(PFS),完全缓解率(CR)和总生存期(OS)。然而,大多数患者最终复发,中位数PFS约36个月。复发更难治疗复发和预后的下降。实现和维护“最好的回应”初始治疗一线治疗的最终目标和持续CR是一个强大的代理对延长生存特别是在高风险的多发性骨髓瘤。ASCT往往是紧随其后的是整合/维护阶段深化和/或维护响应通过感应和ASCT。小说代理像萨力多胺、lenalidomide bortezomib一直作为单一代理或组合。萨力多胺使用与一个有意义的改善有关PFS和EFS,然而,随着大量的副作用。数据与lenalidomide维护after-ASCT是有利的,但最优lenalidomide维护时间尚不清楚。Bortezomib使用与上级有关结果,主要在高风险的骨髓瘤患者。利用蛋白酶体抑制剂(即组合方案。, bortezomib) with an immunomodulatory drug (thalidomide or lenalidomide) have provided the best outcomes. This review article serves as a review of the best available evidence in post-ASCT approaches in multiple myeloma.

1。介绍

自体干细胞移植(ASCT) transplant-eligible患者护理的标准,基于几个三期试验和1990年代中期的荟萃分析显示显著改善无进展生存(PFS)和完全缓解率(CR)和总生存期(OS) (1- - - - - -3]。ifm - 90试验,矸石等人报道优越的大剂量化疗的结果(HDC)其次是ASCT独自常规化疗相比,改进操作系统(57%)中指出,完全缓解率CR(22%)和风平浪静生存EFS(16%),以及操作系统改进57个月与平均44个月(1]。然而,多数患者最终复发平均PFS约36个月。不幸的是,复发更难治疗复发和预后的下降。因此,实现和维护“最好的回应”最初的治疗是一线治疗的最终目标。多项研究表明,持续治疗一开始采用CR 3年或更多是一个强大的代理对延长生存特别是高危多发性骨髓瘤(4]。

治疗新诊断算法多发性骨髓瘤(MM)已经发展在过去二十年中结合了小说在骨髓瘤药物诱导方案之前ASCT [5,6]。改善结果ASCT之前使用时使用这些代理的基础post-ASCT设置的一种手段深化和维护响应通过HDC-ASCT骨髓瘤患者。维持治疗的优点被认为是由于克隆抑制骨髓瘤癌细胞扩散从而延缓或阻止复发。

在这篇文献回顾中,我们将简要地回顾深度反应诱导化疗的意义,重点是如何深化或维护响应通过整合方法,维护,或两者兼而有之。

2。对化疗的反应深度的意义

多个研究表明一种生存优势达到一个更深的反应诱导化疗和HDC-ASCT,和持续的CR被证实是一个代理在骨髓瘤人口(操作系统7- - - - - -14)(见图1)。在21个研究的荟萃分析包括4990名患者在10前瞻性和11个回顾性研究中,非常重要的最大响应之间的联系和生存结果证明(7]。然而,它仍不确定这是否只是反映了生物学(即潜在疾病。,prognostic marker) versus a specific treatment effect, especially since the definition of CR was historically ununified until the development of the IMWG treatment response criteria [8,9]。

此外,实现严格的CR (sCR) IMWG所定义的标准,与更好的结果与CR相比,以50个月的平均time-to-progression可控硅和与CR(20个月11,12]。好处是比较系统的结果(见图时更为明显2)。

2.1。评价微小残留病(MRD)

技术评估疾病负担在毫米随时间发展的。敏感检测MRD的方法被用来评估immunophenotypic响应或分子反应(13,14,18,19]。在他们最近的文章争议在毫米的微小残留病的评估,Corradini等人回顾了MRD的临床意义消极使用高度敏感技术和得出结论,目前,评估MRD的目标是对风险分层和评价响应新代理的上下文中特别临床试验(20.]。

Immunophenotypic反应评估的多参数流式细胞术(MFC) ASCT后评估患者参加的一个子集骨髓瘤研究委员会(MRC)第九,2000年西班牙宝石,宝石2005次试验。缺乏MRD D + 100与PFS和操作系统都显著提高患者有利的和不利的细胞遗传学13,21,22]。此外,持续的MRD MFC在D + 100 (HR 8.0,由鱼)和高风险的细胞遗传学(HR 17.3,)是唯一的独立因素,预测不受支持的CR和缩短操作系统(22]。

分子反应可以通过PCR技术(荧光或allele-specific寡核苷酸PCR)或下一代测序(门店)。MRD聚合酶链反应在几个试验评估,评估组织表明,低水平的MRD与明显更好的生存和更长的无病期有关(14,23- - - - - -25]。

不过,值得注意的是,这些结果是基于子集的病人登记在MRD的引用试验评估了只有在人骨髓样本在D + 100(由MFC在那些评估),从而提高关心选择性偏差。此外,各种技术因素可以影响的敏感性,特异性,MFC和适用性,如采样时间对治疗,标记,细胞的数量统计和骨髓细胞结构。另一方面,PCR和门店,尽管是非常敏感的MRD检测,有限的技术复杂性和缺乏有效的阈值从高到低依次分离MRD更好地允许建立预后变量(21- - - - - -26]。

总之,所有方法之间可靠地分化MRD-positive MRD消极和负面的案例和成功相关改善的结果。MFC似乎最大的适用性,而PCR和门店展示更高的灵敏度。其他技术等MRD评估检测循环肿瘤细胞和全身磁共振/ MRI似乎可能添加对MRD检测的敏感性,尤其是骨髓疾病和/或低聚糖或nonsecretory毫米(26]。然而,这些方法仍然是临床实验和临床试验中需要进一步验证。

3所示。在MM整合和维护策略

尽管显著改善的结果MM的治疗在过去二十年中使用免疫调节和新颖的代理人,MM仍是一种无法治愈的疾病。多项研究在过去几年中有检查维护的作用,整合,或两者兼而有之,消除残留病在HDC-ASCT毫米。整合通常是一个短期课程,更密集,深化的主要目的通过诱导化疗和HDC-ASCT的响应。维护给出长期的时间,目的是防止/延缓疾病进展。两种方法显示良好的结果在延迟复发和二线强化治疗的必要性。然而,目前尚不清楚是否有重要的生存优势证明持续治疗的成本和毒性。理想的方案应该很容易实现,使用方便,节省成本,适度的毒性,导致改善PFS和理想的操作系统在复发再处理(27,28]。

从历史上看,干扰素(IFN)和糖皮质激素诱导后的第一个代理研究维护设置。贝伦森等人相比,隔日口服强的松在服用水平(10毫克和50毫克)的一个子集,实现减少至少25%的肿瘤患者诱导治疗后在他们的入学人数在9210年SWOG试验()。显著改善被发现在PFS(14和5个月,)和操作系统(37和26个月,)支持那些接受50毫克剂量(29日]。

4所示。Post-ASCT策略在毫米

多个研究进行整合的作用和/或维护后HDC-ASCT消除残留病在毫米。干扰素-α在两个主要的研究和评估显示改善PFS,然而,随着大量的副作用和生存没有好处30.,31日]。糖皮质激素比较干扰素和产生相似的缓解率,但reinduction复发在那些更成功收到post-ASCT干扰素(32]。

4.1。萨力多胺使用后ASCT

数随机试验评估萨力多胺的使用后ASCT [15,16,33- - - - - -38)(见表1)。萨力多胺的使用与一个有意义的改善有关PFS(大约10个月)和EFS。然而,萨力多胺君威在维护的功效显著的急性和长期的副作用导致停药的药物等大量的病人在30 - 80%之间2年不同的研究(15,16,33- - - - - -35,37- - - - - -45]。

由于增加维护萨力多胺的毒性,显著改善总体生存状况并没有观察到。

在他们一份2012年的荟萃分析,IMWG回顾6随机试验共有2786名患者评估萨力多胺使用在骨髓瘤HDC-ASCT [46]。萨力多胺维护在PFS与显著改善(HR 0.65;95%可信区间0.59 - -0.72)和操作系统(HR 0.84;95%可信区间0.73 - -0.97);然而,有相当大的个体之间的异构性试验,可能由于入选标准的变化和选择的抢救治疗在疾病进展/复发(见图3和4)。

总之,萨力多胺使用后ASCT似乎似乎是最有益的在毫米标准危险疾病。它可能更有效结合蛋白酶体抑制剂或糖皮质激素时,如下面所讨论的(9]。然而,在考虑这种方法,每个人都应该保持警惕的风险/效益比考虑患者并发症和残余毒性从以前的治疗,有相当大的停药率中等毒性在不同的研究。

4.2。Lenalidomide ASCT后使用

两大三期试验评估的角色lenalidomide使用在毫米HDC-ASCT PFS和TTP(也有改善47- - - - - -49]。IFM 2005 - 02年的审判,矸石等人评估lenalidomide ASCT后614例,所有研究对象收到2周期lenalidomide整合然后得到随机要么lenalidomide维护部门(10毫克/天为3个月,然后15毫克/天)或安慰剂直到疾病进展,无法忍受副作用,或死亡(47]。然而,在32个月的中位数,维修时停止临时分析显示第二原发性恶性肿瘤的风险增加(spm) lenalidomide维护。在45个月,中位随访lenalidomide维护与改进中值PFS(41个月和23个月的安慰剂的手臂,0.50人力资源,)。然而,操作系统速度5年双臂从诊断是相似的。

相比之下,calgb - 100104试验评估lenalidomide ASCT后维修不包括整合阶段,它允许交叉48]。至少460名患者被随机分配,实现稳定的疾病ASCT之后,要么lenalidomide维护(10毫克/天为3个月,然后15毫克/天)或安慰剂,直到疾病进展不耐受,或死亡。4年临时分析显示,TTP显著改善(42个月lenalidomide手臂和27个月的安慰剂的手臂;)。

患者亚组分析显示,lenalidomide诱导治疗大大延长生存,如果他们收到lenalidomide维护,比起那些接受安慰剂。同样的分析还表明,lenalidomide维护不为患者提供一个生存优势与萨力多胺诱导治疗,患者高β2微球蛋白水平,或患者取得了CR开始之前维持治疗或安慰剂。

基于这些结果,这项研究选取和82年的128例安慰剂手臂交叉lenalidomide维护部门。麦卡锡博士calgb - 100104试验的结果更新在2013年在日本国际骨髓瘤车间。意向处理分析在一个平均48个月的随访,进行交叉显示平均TTP lenalidomide 50个月的维护部门和27个月的安慰剂的手臂。操作系统的好处是保持在48个月(平均操作系统没有达到lenalidomide维护部门和73个月的安慰剂组,)。有趣的是,操作系统分析病人的交叉从随机的安慰剂在6 - 12个月内lenalidomide显示显著受益于lenalidomide维护(49]。

CALGB生存结果之间的差异和IFM试验可能是由于不同的归纳整合和维护治疗。

在IFM试验中,有一半VAD和DICEP四分之一得到增强,20%的患者有两个移植和维护是停止的中位数从一开始就32个月。更长的随访和额外的研究可能澄清结果的差异。

最近,帕伦博等人报道的结果非盲、随机III期研究比较美法仑200毫克/米²其次是ASCT与melphalan-prednisone-lenalidomide (MPR)。这项研究还比较lenalidomide维护大剂量的美法仑之后没有维护或MPR整合。相比没有维护,lenalidomide维护显著降低的风险发展独立于先前感应/整合方案(PFS 41.9和21.6个月,)与改进的趋势3年OS率lenalidomide维护部门(分别为88%和79.2%,)。在维持治疗的反应率均得到提升大剂量美法仑和MPR武器。有趣的是,尽管类似的CR率、PFS改善那些接受高剂量相比,美法仑MPR化疗。作者表示一个可能的解释是,反应是评估标准实验室测试而不是MRD检测immunophenotypic或分子技术可能透露细微的差别在两组之间的响应(50]。PFS2的概念,定义为目标的时间从最初的随机化时间下一行治疗后疾病进展或死亡的原因,最近被提议作为代理操作系统,特别是在试验评估维护毫米。这是由于这样的事实:有效的抢救治疗可能会在复发,被认为是缺乏的主要原因的任何有统计学意义的生存优势指出试验(解决这个问题51]。

4.2.1。准备第二个主要恶性肿瘤(spm) Lenalidomide后维护

热情lenalidomide维护在毫米HDC-ASCT后减弱了关心的风险增加spm IFM和CALGB试验报告。临时IFM试验显示,风险增加的spm分析每年每100名患者(3.1和1.2)lenalidomide维护部门(47]。在此基础上,lenalidomide维护被迫中止。CALGB试验报告的风险spm维护的12%和6%的安慰剂()[29日]。然而,在CALGB审判维护持续,注意,没有新病例的随访(spm的报道49]。

spm的发病率在最近发表的一项荟萃分析lenalidomide暴露了之后7 lenalidomide患者随机试验包括2620和598名患者接受没有lenalidomide接触(52]。spm的风险在5年是6.9%和4.8% (HR 1.1;95%可信区间1.03 - -2.34),具有统计学意义的第二个主要血液恶性肿瘤。这被认为是由风险增加治疗策略lenalidomide结合口服美法仑,表明alkylator-free备选方案可能是一个更好的组合使用时lenalidomide骨髓瘤患者。

另一方面,急性髓系白血病(AML)和脊髓发育不良(MDS)在未经治疗的患者在高频单克隆丙种球蛋白病待定的意义(开战)[53]。这表明造血干细胞或微环境缺陷可能导致血液恶性肿瘤的风险增加而不是单独使用化疗曝光的效果。

总之,数据与lenalidomide ASCT优惠后维护。然而,lenalidomide维护的最佳时间尚不清楚。Lenalidomide提供最大的好处在那些未能实现CR或很好的局部反应(VGPR),由IMWG标准,ASCT之后。

4.3。Bortezomib ASCT后使用

血液病中的作用使用在骨髓瘤post-ASCT设置在多个随机试验评估整合、维护和结合其他代理(39,54,55]。北欧骨髓瘤研究小组试验,单bortezomib整合给出20剂量后ASCT导致PFS与安慰剂相比(改善后);但是,没有操作系统被认为受益。这种方法似乎是最有利于病人实现后不到VGPR感应和ASCT [54]。

hovon - 65试验评估bortezomib感应和在维护期间给827名新诊断的骨髓瘤患者(39]。接受bortezomib改善了PFS的病人相比,那些获得nonbortezomib感应方案()。有改善的趋势操作系统5年存活率(61% bortezomib方案与55% nonbortezomib手臂)但这并未达到统计学意义()。Bortezomib维护显著提高nCR / CR率从31%提高到49%,这是发现,在一个具有里程碑意义的分析,更好地与PFS和操作系统在12个月。然而,在这个实验中,没有进行维持治疗的随机分配;因此,不能独立评估的影响。此外,主要部分的nCR / CR率之间的差异后,观察两组诱导和ASCT支持bortezomib手臂。相当于升级的反应是指出bortezomib或萨力多胺维护。尽管如此,维护治疗bortezomib比萨力多胺维护更好的容忍,过早地用更少的患者停止治疗。亚组分析显示,与bortezomib优越的成果主要是完成患者的高危疾病和myeloma-related肾功能衰竭或德尔(17 p)和德尔(13问)39]。患者的血清肌酐增加,平均PFS(30和13个月,)和操作系统(54和21个月,显著改善bortezomib-containing臂与那些没有收到bortezomib相比。正常患者的血清肌酐,PFS保持优越的bortezomib手臂,而操作系统在两组相似。患者异常鱼结果德尔(13 q14)、t (4;14)和德尔(17 p13)与患者比较无异常。PFS是在所有患者德尔(13 q14)不管病人的治疗手臂而OS德尔(13 q14)类似于那些没有删除。值得注意的是,操作系统删除患者明显好于bortezomib臂相比nonbortezomib手臂。在德尔(17 p13)患者,PFS(中位数22日与12个月,)和操作系统(中位数> 54个月和24个月,)在bortezomib更好的手臂。t(4的存在;14)与较差的预后相关相比,病人如果没有这种易位。患者有一个更好的结果趋势t (4;14)接受bortezomib-containing方案;然而,这并没有达到统计学意义。这使我们得出的结论是,使用在血液病中的作用post-ASCT设置可以克服异常细胞遗传学的负面影响,一直是一个小团体,与差的结果。

4.4。组合方案后ASCT

试验近年来关注组合方案整合/ ASCT后维护。西班牙PETHEMA研究3-arm随机试验,评估bortezomib /萨力多胺维护ASCT与单药干扰素或单药萨力多胺后一段3年(55]。从维护中位随访24个月后启动,PFS是大大延长bortezomib /萨力多胺的手臂与萨力多胺的手臂相比(78%)(63%)或干扰素手臂(49%),无相关副作用的差异除了组合臂神经病变的发生率较高。有趣的是,PFS的改善主要是在低风险患者细胞遗传学,相反被hovon - 65试验报告。这种差异可能部分由于不同bortezomib剂量和持续时间(52剂量hovon - 65年/ 2年和48 PETHEMA试验剂量/ 3年)。

Cavo等人评估结合bortezomib /萨力多胺/地塞米松(VTD)对萨力多胺/地塞米松(TD) 474年ASCT后巩固治疗新诊断的骨髓瘤患者(17]。整合后,CR(60.6%比46.6%)和nCR(73.1%比60.9%)率明显高于VTD臂与TD的手臂。值得注意的是,VTD整合显著提高CR / nCR利率相比,移植前利率,而TD没有。平均随访30.4个月的从开始的整合,三年PFS大大延长了VTD组与TD组(60%和48%)。此外,PFS VTD手臂的曲线几乎重合,无论细胞遗传学异常的存在与否,而病人TD整合并进行细胞遗传学异常明显(图更糟的结果5)。

总治疗(TT)试验进行的一系列研究阿肯色州骨髓瘤组利用所有活跃antimyeloma代理提前达到最大肿瘤cytoreduction从而提高CR、频率和持续时间的延长PFS的目标和操作系统(见图6)。

在血液病中的作用引入post-ASCT设置开始TT-3A (VTD-PACE 2周期整合之后,TD VTD 1年或2年)。前期导致血液病中的作用改善结果,与TT-2试验随机化患者相比前期接受/不接受萨力多胺作为感应的一部分,巩固和维护。来验证这些发现随着bortezomib药物基因组学数据,后续试验TT-3B登记177个病人。TT-3A和TT-3B是相同的设计,除了这一事实的维护阶段TT-3B包括VRD(使用lenalidomide代替萨力多胺),持续了3年,而不是1年TT-3A(图6)。比较的结果TT-3A TT-3B,操作系统之间的差异在TT-3A TT-3B(87%和85%)和EFS TT-3A TT-3B(83%和80%)在2年没有统计学意义56,57]。GEP-defined风险的背景下,考察后TT-3A和TT-3B结果曲线重合为低风险和高风险组。然而,更多GEP-defined高风险患者纳入TT-3B与TT-3A(分别为22%和15%,)。尽管TT-3B更不利的特性和整体高风险人口,所有结果(操作系统、EFS和CR持续时间)2中类似的协议表明3年维护bortezomib-containing方案优于短的维护,以及报道相比,更有效的免疫调节效应lenalidomide萨力多胺用于TT-3A [56- - - - - -58]。此外,根据多变量分析,删除TP53授予下级OS和EFS在TT-3 TT-2但不是。TT-2和TT-3之间的主要区别是在血液病中的作用除了归纳、整合和维护阶段。这提供了进一步的证据表明,蛋白酶体抑制剂的使用在所有治疗阶段可能否定删除TP53的不良后果,可能通过协同机制(59]。

最近,努卡等人报道的单组试验结果评价与lenalidomide巩固和维持治疗,bortezomib,和地塞米松在高风险患者细胞遗传学中心(RVD),定义为德尔TP53德尔(1 p)、t (4;14)、t (14;16)。患者接受不同的诱导方案ASCT紧随其后,随后测量系统维护三年后跟lenalidomide直到疾病进展。起始测量系统维护后,51%的患者达到可控硅实现至少96% VGPR最好的回应。PFS对所有病人中位数为32个月,3年操作系统93%的报道(60]。

此外,在最近二期IFM研究中,Roussel等人报道高质量的响应和良好的耐受性。这第二阶段试验包括31个新诊断MM患者ASCT资格。总体而言,27%的患者被划分高风险染色体异常基于德尔(p) 17日或者t (4;14)异常,由鱼。患者接受三个周期的测量,然后继续ASCT。恢复血液计数两个月后,病人没有进展收到整合疗法两个周期的测量系统组成。病人随后收到维持治疗,连续lenalidomide (Revlimid的)一年。ASCT后反应显著加深和巩固治疗相比,反应结束时感应:40%达到可控硅和10%;58%的患者阴性mrd和16%。反应也为一些患者维持治疗期间进一步好转。 After all treatment sequences, 68% of patients had achieved MRD negativity. At a median follow-up of 39 months, the estimated 3-year PFS and OS were 77% and 100%, respectively [61年]。所有的患者取得了MRD消极三年内复发的诊断。值得注意的是,PFS是显著降低在23%的患者从未达到MRD消极。lenalidomide维持治疗中最常见的副作用是低血细胞计数。

4.5。维护使用免疫治疗和未来的模式

树突状细胞疫苗接种,这种方法的一个例子,通过感应idiotype-specific T和b细胞的反应,可以刺激人体自身的免疫系统对抗和根除骨髓瘤细胞后idiotype-protein脉冲树突细胞。虽然这似乎是一个安全策略,它并没有表现出对生存的影响,到目前为止,仍然是实验(62年- - - - - -64年]。

其他形式的免疫疗法包括单克隆抗体Elotuzumab (anti-CS1)和Daratumumab (anti-CD38),活动既是单一代理和小说结合其他疗法。小说蛋白酶体抑制剂如Carfilzomib、Marizomib Ixazomib, Oprozomib可能在未来提供更好的结果。各种骨髓瘤细胞抗体标记,如CD40、CD56、CD74、il - 6,小道,和RANKL与蛋白酶体抑制剂相结合,传统的化疗,和/或免疫调节药物,为未来的研究可以作为维护目标的终极目标显著改善操作系统或潜在治疗多发性骨髓瘤(27,65年]。

5。总结和建议

在过去的十年里,上述试验导致显著改善结果在骨髓瘤和回答多个问题最佳的诱导方案以及强调整合的重要性/维护ASCT后时代的小说。HDC-ASCT后同时考虑整合/维护策略,需要仔细考虑所涉及的成本和毒性不同的策略以提高的结果。敏感技术检测MRD的使用提供了一个分层工具ASCT后指导进一步治疗。

低风险患者疾病和正常细胞遗传学,实现CR或可控硅ASCT后(每IMWG标准),特别是如果这种优秀的反应可以证实了MRD消极,可能放弃ASCT后进一步治疗。这些患者需要密切随访复发的迹象。高危患者细胞遗传学和细胞遗传与低收入/标准危险那些实现不到一个CR应考虑维护治疗。平均时间开始整合/维护通常ASCT后60 - 100天。

努卡等人报道的结果高危患者细胞遗传学中心使用组合RVD lenalidomide维护紧随其后。然而,这需要进一步验证在II期和III期试验设计来确认这些卓越的结果。Roussel方案(2周期的测量lenalidomide维护)承诺特别是与HDC-ASCT不到一个CR的设置。

我们机构的方法对高危患者细胞遗传学和低- /标准危险细胞遗传学仍然MRD HDC-ASCT后积极的方法类似于Roussel方案的测量系统超出2周期的延续,直到成就的MRD消极紧随其后lenalidomide维护只要容忍或直到进展。

利益冲突

作者宣称没有利益冲突有关的出版。

引用

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