非典型溶血性尿毒症综合征的血小板减少症得到快速解决

抽象

Eculizumab在控制非典型溶血性尿毒症(aHUS)患者补体激活方面效果显著。然而，对治疗的反应过程尚不清楚。我们回顾了eculizumab治疗aHUS的反应。结果显示，在aHUS患者中，eculizumab治疗在不同时进行血浆置换治疗的情况下，可在3天内使血小板计数稳定增加，改善肾外并发症。到第7天，17例患者中有15例血小板计数正常。溶血性贫血的消退和肾功能的改善是不那么可预测的，在两名患者中，几周到几个月都不明显。血小板计数的快速反应仅在同时接受血浆置换治疗的5例中的1例中观察到，而在由吉西他滨/卡铂引起的TMA病例中没有观察到。总之，eculizumab可导致aHUS患者血小板计数的快速增加和肾外症状的缓解。同时血浆交换严重阻碍aHUS对eculizumab治疗的反应。Eculizumab对吉西他滨/卡铂相关的TMA无效。

1.简介

许多诊断为非典型性溶血性尿毒症(aHUS)的患者发现其补体系统的替代调节存在缺陷[1]。这一发现导致使用补体C5依库珠单抗，人源化单克隆抗体用于aHUS的[2]。然而，目前可用的实验室检测并不能确定所有有补体调节缺陷的患者。这些测试的周转时间也很长。因此，临床医生必须在aHUS的推定诊断基础上启动eculizumab治疗。对eculizumab治疗的积极反应有助于确诊aHUS。然而，几乎没有数据可以确定在病人的疾病被认为对eculizumab治疗无反应之前应该持续多长时间的治疗。

在机械上aHUS的并发症可分为四组:缺血或膜攻击复合物(MAC-)介导的肾小球损伤引起的肾功能不全和高血压;血栓形成中血小板消耗所致血小板减少;由血栓形成或内膜肿胀引起的异常剪应力引起的微血管病性溶血性贫血(MAHA);以及肾外并发症，如由过敏性休克素C3a和C5a介导的异常血管通透性引起的脑、肺或消化器官水肿[3.]。

我们假设，当补体激活被eculizumab抑制后，当没有新的血栓形成发生，也没有额外的过敏性休克素释放时，血小板减少和肾外症状应该很快开始消失。相反，肾功能的改善取决于肾小球损伤的可逆性和小动脉狭窄的缓解。在TMA中，动脉狭窄是由可变的内皮肿胀引起的，当补体的激活停止时，内皮肿胀有望迅速消失;血栓形成，被纤溶系统以较慢的速度溶解。因此，抗补体治疗对肾功能的改善可能是很不稳定的。同样，MAHA的缓解也取决于小动脉狭窄的消退，预计是可变的。在以内皮肿胀为主的小动脉狭窄患者中，MAHA应迅速消失。另一方面，广泛动脉血栓形成或内皮下纤维化的患者，MAHA的消退可能需要数周至数月。为了探讨这一假设的优点，我们回顾了接受eculizumab治疗的aHUS患者的记录。

2.方法

我们回顾了用eculizumab治疗的aHUS疑似诊断患者的记录。患者呈现王位,血小板减少,肾功能衰竭被认为有摘要如果等离子ADAMTS13活动大于10%,其他综合症的王位和血小板减少的原因如DIC、系统性自身免疫性疾病,狼疮抗凝血剂,转移性肿瘤,志贺毒素,或神经氨酸酶相关的溶血性尿毒综合征被排除在外。分子分析(分子耳鼻喉和肾脏研究实验室，爱荷华大学)，以检测突变补体因子H(CFH),代数余子式膜蛋白(MCP),我补充因素,补充因素B,C3,thrombomodulin;复制的数量补体因子h相关蛋白(CFHR1）;和CFH的抗体。血浆ADAMTS13活性水平进行（威斯康星州，密尔沃基，WI的血液中心）排除TTP的诊断。的aHUS的诊断被认为是确认是否检测到一个或多个遗传改变或影响旁路补体途径的调节CFH抗体或患者显示对艾库组单抗治疗的明确响应。

我们也通过检索PubMed的文献，使用非典型溶血性尿毒症和eculizumab，并纳入了前7天内血小板计数的病例进行评估。

3.结果

期间的三年中，笔者遇到7箱子推定或证实的aHUS的，其中5人用艾库珠单抗治疗，并进一步分析了这一报告。为了进行比较，10案件获取TTP，2例遗传性TTP，以及MAHA和血小板减少的一种情况下可能是由于狼疮性血管炎，其已经通过评估的时间分辨在同一期间遇到。

人口统计学、共病、表现特征、肾活检病理结果、分子检测结果汇总于表1。病例1表现为带血腹泻，最初怀疑有志贺毒素相关溶血性尿毒症。然而，她的粪便是阴性的志贺毒素。个案2，先前报告[4]，提出3个月经历晚期多发性骨髓瘤自体造血干细胞治疗（HSCT）之后。案例三，也曾经报道4，在他被发现患有aHUS并接受eculizumab治疗之前，他反复发作严重高血压并伴有轻度肾功能不全和MAHA达四年半之久。病例4出现在她第三次妊娠的22周，最初被认为有先兆子痫;然而，在终止妊娠后，她的病仍然存在。该患者在停止eculizumab治疗3个月后退场复发。病例5在接受吉西他滨和卡铂治疗转移性胆管癌的七次三周疗程化疗后3周，因肾功能衰竭接受了肾活检。

四名患者表现为腹痛，恶心，呕吐和/或腹泻的腹部症状（例1-4）。所有5例患者精神状态改变（混淆或嗜睡）。一个有视觉盲点。Two patients had severe albeit brittle hypertension as high as 220/146 and 221/159 mmHg, respectively.

3例(3 - 5例)肾活检显示有血栓性微血管病变(TMA)。本例患者在进行自体HSCT后，分子检测检测到补体因子H抗体(病例2)，CFHR3和CFHR1杂合基因组缺失，补体因子B出现不常见的意义不明的核酸序列改变(C . 1697a >C, p.Glu566Ala)。罕见的改变(c.3607C>T .)rs145347741在妊娠期发病的患者中检测到CFH (p.Arg1203Trp)(病例4)。

如所预期的，实验室测试显示贫血升高的LDH和血小板减少症（表2)。在没有患者被血小板计数小于50×10⁹/ L。The serum creatinine concentration was 2.51−5.52 mg/dL at presentation, rising to higher levels in each case after admission. Dialysis was required in Cases 2 and 5.

所有病例的血浆ADAMTS13活性均正常或略有下降。4例患者在转入eculizumab治疗前接受了5-17个疗程的血浆置换。血浆置换后，3例患者血小板计数增加，5例患者LDH均下降。然而，血小板计数未恢复正常，精神状态改变或视觉症状完全消失(见表)3.)。

对eculizumab治疗的反应，也总结在表中3.值得注意的是，在病例1-4的5个疗程中，每个疗程的血小板计数在第7天恢复正常。在与吉西他滨/卡铂相关的TMA的病例中，血小板计数没有增加。在这种情况下，使用4剂量的eculizumab后，血小板计数从未恢复正常。

血清肌酐和乳酸脱氢酶的反应是可变的，没有一个在第7天恢复正常。患者4在两个疗程中均于14天观察肾功能改善1期;第63天(案例3);情况2的378天。在案例2中，在第483天出现了一个阶段的进一步改善。在病例3和4中，LDH在第14天归一化，在病例2中在第70天归一化;在案例3的第21天和案例5的第84天，它都没有正常化。

在图中描绘的课程1在病例1-4的5个疗程中，血小板计数在3天内开始呈现稳定增长。病例5在接受eculizumab治疗时血小板计数没有增加(图)2)。

从文献中，我们分别在9篇报告中发现了15例和17例，这些报告的数据用于分析aHUS首次使用eculizumab治疗后第7天血小板计数反应和恢复正常情况(表)4)[5- - - - - -13]。其中谁不同时接受血浆置换疗法患者，血小板计数开始展现在每个10例在3日内稳步上升，并在10月12日的例行第7天恢复正常。相比之下，5例并发血浆置换中，只有一个显示，血小板计数立即和稳定增长，并没有通过7天有标准化的血小板计数与不并发血浆置换组之间的血小板反应的差异是高度显著（通过Fisher精确检验）。

4。讨论

对于出现MAHA、血小板减少症和肾功能衰竭但无共病的患者，一旦排除TTP的诊断，aHUS是可能的诊断。其他原因的特发性TMA，如突变二酰基甘油激酶ε(DGKE)和钴胺C病在成年人中非常罕见或未被描述[4,14- - - - - -16]。aHUS与纤溶酶原突变之间的关联已被提出，但仍有待证实[17]。

对于同时患有HSCT、自身免疫性疾病、妊娠或各种药物的患者，aHUS的诊断要困难得多。在这种情况下，即使在肾活检中发现TMA，也不一定构成aHUS的诊断，因为TMA可能是通过内皮损伤的其他机制导致的[3.]。除了志贺毒素，微生物的神经氨酸酶，并如贝伐单抗扰乱的血管内皮生长因子（VEGF）信号传导途径的药物，可以与药如吉西他滨和其它化学治疗剂缔合通过发生TMA尚未已知的机制。

对于疑似被诊断为aHUS的患者，抗补体治疗的试验可以证明或驳斥补体调节缺陷的作用。然而，临床医生往往不愿开展这种治疗，因为eculizumab价格昂贵，而且与暴发性脑膜炎球菌感染的小而明确的风险相关。一旦开始治疗，临床医生经常面临如何评估aHUS对eculizumab的反应的问题。aHUS的所有并发症，包括血小板减少症、MAHA、肾功能衰竭、高血压和肾外并发症，是否都能得到同步改善?什么时候因缺乏反应而停止治疗是安全的?

在这项研究中，我们发现eculizumab治疗可以快速解决aHUS的血小板减少和肾外症状。到第7天，在使用第二剂eculizumab之前，两者的改善迹象都很明显。血小板减少或肾外并发症缺乏快速解决可能被认为是第一剂量后继续使用eculizumab治疗的证据。在这方面，病例5在一次剂量的eculizumab后缺乏反应表明，吉西他滨/卡铂相关的TMA不是由于补体激活失控造成的。

我们对文献的回顾确定了另外12例在治疗后7天内血小板计数出现反应的病例，这支持了我们的发现。重要的是，这也表明同时的血浆交换大大阻碍了aHUS对eculizumab治疗的反应。由于血浆交换去除了注入的药物，反应的延迟是意料之中的。在历史上，aHUS与TTP一样，通过血浆交换来处理。aHUS对血浆交换的反应是可变的和不可预测的。在我们的3例aHUS患者中，血浆置换治疗导致了部分改善。然而，血小板计数未恢复正常，肾外症状持续存在。临床试验表明，使用eculizumab抗补体治疗aHUS优于血浆置换[2]。我们的aHUS病例的反应与这一发现是一致的。因此，血浆置换现在仅用于治疗aHUS时，eculizumab无法使用或TTP尚未排除。对于aHUS或推定aHUS的患者，TTP应该被排除，并且在启动eculizumab治疗时，没有理由继续进行血浆置换治疗。

MAHA和肾功能衰竭的解决是难以预测的，可能在几周内不明显。我们的数据显示，在某些情况下，LDH的正常化可能需要至少10周。肾功能的一次改善可能需要一年的时间。肾功能恢复缓慢具有重要的临床意义。由于aHUS引起的晚期肾功能衰竭患者不应在eculizumab治疗一年内(甚至更长时间)仓促进行肾移植。另一方面，如果患者肾功能稳定，没有血小板减少症、MAHA或肾外并发症，eculizumab治疗不太可能帮助确认或反驳aHUS的假定诊断。对于无症状稳定型aHUS诊断尚未确诊的患者，慎用eculizumab治疗，等待分子检测结果。然而，病人应该被密切监视，以防任何需要立即治疗的变化。

病例5，在接受吉西他滨和卡铂7个疗程化疗后发展为TMA，对eculizumab治疗没有反应。在她发生肾功能不全之前，她的化疗通常在7-8天将她的血小板计数抑制到最低点，及时恢复到第3周的下一次化疗。因此，在eculizumab治疗后血小板计数缺乏增加并不是由于化疗抑制骨髓所致。再加上她的精神状态和肾功能没有改善，病例5的TMA不太可能是由于不可控的补体激活造成的。

总之，eculizumab治疗可以在第一次使用后迅速解决血小板减少和肾外症状。MAHA的消退和肾功能的改善是难以预测的，可能在数周到数月内不会发生。同时进行血浆置换会阻碍对eculizumab的反应，应避免，除非有令人信服的理由继续进行。抗补体治疗对吉西他滨/卡铂相关的TMA无效。

利益冲突

蔡汉谋获得亚历克西安的荣誉演讲奖。

参考文献

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