急性髓系白血病的表观遗传景观

文摘

急性髓系白血病(AML)是一种基因异质性疾病。某些基因突变细胞遗传学和分子识别对预后产生影响,导致他们的加入一些预后分层系统。最近,高通量基因组或外显子组测序的出现导致了几个小说在AML复发性突变的鉴定,发现了大量的涉及基因与表观遗传调控有关。这些基因包括特别是DNMT3A、TET2 IDH1/2,参与调节DNA甲基化,和EZH2和ASXL-1与组蛋白的调节。然而,精确的机制将这些基因与AML发病机理尚未完全阐明各自的预后相关性。随着大规模并行DNA测序变得越来越方便病人,需要澄清这些突变的临床意义。本文探讨了文学周围这些表观遗传修饰基因的生物学关于白血病生成及其临床和预后相关性在AML突变。

1。介绍

急性髓系白血病(AML)是一种遗传异质性疾病,其特征是恶性克隆增殖不成熟的髓细胞的骨髓,外周血,偶尔身体其他组织(1,2]。这是最常见的成人急性白血病和儿童(包括15 - 20%的病例2]。尽管这种疾病中最常见的是个人60年来,AML也发生在年轻人,偶尔甚至可能出现在出生时(1,2]。增加开发AML的风险的环境因素包括吸烟、苯暴露,和化疗或放疗治疗1,2]。前骨髓增生异常综合征(MDS)或骨髓肿瘤(或然数)也可能发展成AML [3]。虽然高度可变,最AML亚型是惨淡的前景,一个总体5年生存率约25%1]。恶性细胞的遗传和表观遗传影响的可能性达到缓解和复发的风险4]。更好地了解潜在的遗传和表观遗传过程可能在AML提供洞察白血病生成的机理,以及提供预后信息和潜在的治疗靶点。许多分子突变的预后影响AML的报道(5]。然而,与表观遗传突变基因的功能函数不太清楚(6- - - - - -8]。因此,本文献综述旨在检查病理作用和预后影响表观遗传修饰基因的突变。

2。基因在AML和风险分层

许多AML患者细胞遗传学畸变可以发现通过核型分析或荧光原位杂交(鱼)9- - - - - -11]。风险stratification-into低、中间或高危群体可以然后进行根据病人的细胞生成的配置文件(9,10]。然而,有不同的合作团体之间的差异的正确分层不同的突变(1]。此外,近一半的患者细胞遗传学的正常(CN) AML和被归结为中间风险类别尽管显著的异质性5]。很明显,因此,分子突变分析有可能改善预测分层系统。目前,只有一个有限的选择中包含基因突变的广泛使用预后分层模型欧洲LeukemiaNet (ELN)系统,例如,NPM1 - itd, CEBP是唯一分子突变提供预后意义(12]。世界卫生组织还包括一个临时实体的分类系统,包括AML NPM1和CEBP突变(13]。尽管如此,突变是不包括在分层系统可能仍然对预后的影响。此外,增加获得全基因组或外显子组突变分析技术是产生一系列令人眼花缭乱的小说与AML突变相关。新诊断的AML病人和他们的医生可能因此面临一个复杂的组合不同的突变,与不确定的临床意义,在遗传分析。

3所示。二次打击假说

多年来,公认的白血病生成模型的“两面夹攻的假说”,提出两种不同类型的基因突变是骨髓的恶性转化所需的前体(8,14]。类我突变被认为导致不受控制的细胞增殖和凋亡规避和包括突变赋予本构活动酪氨酸激酶或失调的下游信号分子(如bcr - abl基因,flt3 c - kit,和RAS) (8,14]。二类突变,如易位与core-binding相关因素(CBF)白血病,与抑制分化包括关键转录因子,如CBF和视黄酸受体α(RAR)[8,14,参与转录调控的蛋白质如p300、CBP,氧化物,TIF2, MLL [8,14]。

支持这一假说的观察,仅靠单一突变似乎并不足以产生急性白血病转换。Leukemia-associated基因畸变(比如CBF易位)可以在外围和脐带血在健康个体的比例(15,16]。同样,诱导CBF突变小鼠模型不足以引发恶变,尽管导致自我更新能力的提高和降低分化(17]。小鼠CBF基因突变被发现只开发一个白血病综合症当暴露于进一步诱变剂(18]。此外,罕见的家族性白血病的症状,包括CEBPAML和RUNX1突变,增加发展的风险,但并不能保证它(1,19]。很多AML患者白血病细胞有多个突变也表明,在许多情况下,必须有一个以上的基因白血病发展所需的“得分”(20.]。2002年,凯利和Gilliland提出这类我突变,发生,将导致骨髓增殖性疾病,如慢性粒细胞白血病,而孤立的二类突变可能导致骨髓增生异常综合症的发展(14]。很可能,因此,风险增加发展的AML患者或然数或MDS与权责发生制的进一步突变那些已经存在的不同的类(参见图1)。

最近的研究强调AML基因的表观遗传修饰的存在表明,I和II类突变是唯一的一部分,一个更复杂的图片(8,21]。日益复杂的方法,研究人类基因组是突出突变之前仍未被发现的(8]。小说的突变基因与基因组的表观遗传控制,包括DNA甲基化(见图2和3)和组蛋白修饰(见图4和5),发现了相当比例的AML患者(8]。此外,修改表观基因组本身,如本地化CpG甲基化(见图3)和全球hypomethylation,正在进行更深入的检查(1,22- - - - - -24]。许多这些突变影响表观遗传监管者不视为属于一级或二级,这表明“两面夹攻模型”不再是足够的(8]。一些其他突变发生在AML没有一个明确的类(如三倍体22,这是公认的在发票(16)白血病白血病生成一个不确定的作用)进一步表明“两面夹攻”理论是一种简化(8,21]。此外,有证据表明,还有一个颞白血病生成组件;突变发生在一个特定的点在细胞发展,在一个特定的顺序,以允许白血病变换(16,21,25]。这是报道,例如,在急性早幼粒细胞白血病(APL)。的白血病融合蛋白可能在任何时候发生在骨髓细胞的发展但是只是与白血病如果易位发生在早期阶段当有足够的中性粒细胞弹性蛋白酶水平(达到最大点早幼粒细胞)(25]。很可能,因此,新车型急性髓系白血病的发展将变得越来越复杂的小说突变检测及其在白血病生成评估中的作用。

4所示。基因组的表观遗传调控

表观遗传调控是指调制基因转录和表达不改变遗传密码(7]。表观遗传修饰可以瞬态或生理上不可逆和胚胎发育模式中扮演关键的角色(7,26]。胚胎形成后,表观遗传变化继续在有机体的生命(7]。表观遗传调控在细胞的两个主要机制是转译后的组蛋白修饰(见图4),稍后讨论,DNA甲基化和hydroxymethylation,下面讨论(6,7,24,27]。

DNA甲基化是一种重要的表观遗传信号方法,促进在真核细胞基因表达的控制。甲基化模式是已知在胚胎模式至关重要的角色,X-inactivation,基因组印记,证明了早期的致命影响DNA甲基转移酶(DNMT)——空鼠(22]。控制基因表达派生通过甲基化胞嘧啶残基的CpG sites-regions胞嘧啶残留在哪里附近残鸟嘌呤(8,22]。哺乳动物(包括人类),显示全球甲基化模式,也就是说,基因组的甲基化、转座子和基因间序列(23]。区域的高密度CpG网站被称为CpG岛,这些是与50%的人类基因的启动子区域(7,22]。胞嘧啶甲基化基因的启动子区域与招聘相关的辅阻遏物复合物和降低基因表达(28]。与维护相关的基因的甲基化在造血细胞干细胞地位,如同源框A9多企业信息系统(HOXA9)和同源框1 (MEIS1),增加这些细胞分化,脱甲基关心发生在基因分化的特定细胞系(26]。虽然non-CpG岛甲基化是可逆的,甲基化的CpG岛持续通过有丝分裂和只在胚胎生理可逆的(7]。

甲基化胞嘧啶残基的羟基化是一种机制,通过这种机制non-CpG岛甲基化可以逆转,由酶催化TET1-3编码的基因。Hydroxymethylated DNA无法绑定到蛋白质抑制转录,因此释放的抑制作用在基因组DNA甲基化(29日]。白血病生成不足和有关CpG岛在不同位点甲基化以及与全球甲基化变化,尽管病理的影响尚不清楚。

5。DNA甲基化和AML

很明显,甲基化模式在改变中发挥作用的关键基因的表达白血病生成(见图2和3)。344年菲格罗亚等人进行了DNA甲基化分析AML样本,发现受试者根据甲基化可以分为16个子类签名(24]。这些子类通常反映了细胞遗传学或分子子组:白血病,CBF-MYH11, RUNX1-RUNX1T1 (AML1-ETO)都与特定的甲基化相关签名。特定的遗传病变在进一步丰富了8组,而其余五组似乎并未与特定的突变有关。发现AML的情况下可以根据分离甲基化签名,与一些集群高纯度在特定突变(t(8; 21),发票(16)、t(15、17)和11 q23处),已经观察到在许多研究[24,30.,31日]。菲格罗亚等人发现,可以预测临床结果显示DNA甲基化集群,包括团体没有特定的突变(24]。此外,病例群集浓缩为一个特定的突变,但不是自己轴承,共享的预后影响组作为一个整体。这是在9个病人分为CBF白血病集群之一(24]。与特定的基因突变相关的团体并不可能反映一个共享但未知基因病变,或可能有许多突变导致相同的表观遗传资料。很明显,因此,在白血病细胞表观遗传变化发生在一个特定的和独特的manner-methylation模式可能不同AML的子类之间比AML和控制和之间似乎对上覆基因突变(30.]。

小组还发现了一组45 AML基因的异常甲基化在大多数情况下,相对于正常的骨髓细胞。这可能反映了一个共享的表观遗传模式过程中白血病生成或leukemia-permissive细胞的甲基化概要24]。肿瘤抑制基因编码、核进口蛋白质、转录因子、因子与细胞凋亡有关,和监管机构的骨髓细胞因子包括45个基因异常甲基化的AML细胞(24]。这一发现已经被证据支持从其他研究小组发现了一个核心的hypermethylated基因存在于所有的子类AML分析(24,30.,31日]。Downregulation与hypermethylated相关基因表达的基因在AML的多数群体。这些发现表明,扰动这些基因的DNA甲基化可能是必要的,但可能不足以引起白血病的转换(24]。除了启动子的甲基化CpG岛Akalin等人发现特定的和不同的编码和非编码DNA甲基化模式CpG残留物(30.),而据等人发现AML细胞甲基化全球只有2.7%低于控制(23]。因此,进一步研究DNA甲基化,全球和局部突出关键引起白血病的可能途径已被细胞遗传学和分子分析。

5.1。DNMT3A

复发的发现的突变酶与DNA甲基化在AML细胞进一步表明,异常的表观遗传调制的基因组在白血病生成有病理作用。突变DNMT3A (DNA甲基转移酶3)关心新创的CpG甲基化酶二核苷酸,是最常见的体细胞突变,发生在AML的15 - 25% (8,32,33]。DNMT3A突变也被发现在MDS和或然数后,仍可检测白血病转换表明这些突变发生在克隆进化早期(34]。还发现了这些突变与M4 / M5 FAB亚型,更大的年龄,降低总体生存,和并发突变包括FLT3 NPM1, IDH-1 / IDH-2 [8,32,35,36]。

目前不确定是否甲基化和基因表达模式的改变AML。在体外R882错义突变,导致增加扩散,和突变DNMT3A发现甲基化活动下降(37]。小鼠模型演示过度和hypomethylation不同的位点,除了增加造血干细胞自我更新(相关基因的表达38]。良性的扩张DNMT3A干细胞舱被发现的基因敲除小鼠(38]。然而,DNMT3A突变在人类白血病生成的作用尚不清楚。雷等人发现,尽管DNMT3A表达式,全球甲基化模式,和整体水平的甲基化胞嘧啶是正常,hypomethylation 182位点表明可能有破坏的未知基因的表达AML [32]。燕等人发现甲基化和基因表达模式发生改变,建议DNMT3A HOX基因的突变导致了hypomethylation [39]。相反,里贝罗等人没有发现一个强大的甲基化的签名,虽然他们确定一个甲基化集群为DNMT3A丰富,- itd, NPM1基因突变和显示各种HOX基因的表达增加(35]。这HOX超表达可能在白血病转化中发挥作用39]。HOX基因参与正常的造血作用,同样在白血病生成,异常的HOX表达式是公认的发现白血病细胞(40]。因此很明显,DNMT3A突变的作用在某些基因的过度表达,如HOX基因,是不确定的,交互与其他体细胞突变如NPM1需要进一步调查。

而直接调制的证据的基因表达变异DNMT3A目前缺乏,可能会有一个通过异常甲基化nonpromoter网站的间接影响。DNMT3A-mediated nonpromoter和nonproximal启动子区域的甲基化被发现,出乎意料,增加与产后小鼠的神经发生相关的基因的表达,也许通过反对polycomb镇压[41]。很明显,因此,DNMT3A突变影响甲基化模式和近端和遥远的控制基因表达的复杂和知之甚少。

尽管的确切机制仍然模糊,DNMT3A突变很可能引起白血病的发展扮演重要的角色。Kronke等人分析了53 NPM -AML病例诊断和再次复发。NPM的5例 AML NPM-1突变在哪里遗失,DNMT3A突变仍可检测(42]。测序证明同一DNMT3A突变在复发起初诊断,这表明DNMT3A主导克隆了NPM -和野生型积累,后者可能是选择了化疗治疗)(42]。这一发现提出的质疑NPM-1作为创始者突变的作用,表明DNMT3A突变可能会先于NPM-1突变。动物实验表明,DNMT3A AML基因敲除小鼠不开发,然而,证明的必要性,随后突变引起白血病的过程(42]。尽管有这些发现,群体失去了DNMT3A突变情况之一但保留NPM-1突变,表明突变序列可能不是特别严格的(42]。这些“创始者突变”的存在,要求二次基因突变是一个有趣的见解白血病生成也表明,彻底根除AML可能通过消除preleukemic克隆。

除了在白血病生成的起始假定的角色,也有证据表明,突变基因DNA甲基化和羟基化(TET2 DNMT3A, IDH1/2)可能发挥作用在促进治疗抵抗和复发。Wakita等人发现,与突变被认为是“第一次打击”突变,如NPM1 CEBPA, DNMT3A突变总是还可检测复发(43]。此外,早期的DNMT3A突变与更高的发病率- itd阳性克隆在复发43]。表观遗传修饰符的突变可能导致遗传不稳定和促进收购小说- itd突变和扩张现有- itd阳性克隆的43]。然而,DNMT3A突变基因不稳定的作用也是不确定的,许多研究已经报道在体细胞突变没有增加疾病与疾病(32]。这将挑战的理论这些突变导致显著的遗传不稳定性。DNMT3A突变的可能性仍然是影响对治疗的反应,提出了在常规化疗患者较贫穷的结果(43)和改进的反应时接受高剂量蒽环霉素诱导(33]。

确切的预后和DNMT3A突变之间的联系是一个讨论的主题:Marcucci等人发现non-R882突变与复发或死亡的风险增加近两倍()一旦调整为NPM1基因突变、CEBPA WT1和- itd多变量分析。然而,R882突变没有对患者预后的影响> 60年,逆在年轻患者(44]。这种预后意义根据时代的变化可能反映了不同的并发突变,如改善突变发生率的变化如NPM1 [44]。虽然预后影响的突变类型的变化在不同的年龄组没有在其他的研究报道,或许是由于noninclusion年长的病人群体,托尔雷等人,等人发现DNMT3A突变预示着预后不良CN-AML [32,36]。相反,里贝罗等人发现DNMT3A突变是一个特别糟糕的预后指标/AML和总体仍有更糟糕的结果(有一定的联系35]。Gaidzik大型研究的年龄在18 - 60岁之间的1770名AML患者和治疗方案的一个类似的强度发现DNMT3A突变与预后差相关的子群患者ELN不利CN-AML [45]。CCR率较高的一个协会在所有类别的AML可能有关的相对罕见DNMT3A在AML细胞遗传与不利的变异,而不是一个真正的与DNMT3A突变(45]。因此,本研究发现,尽管DNMT3A明显一亚组病人预后意义当整个集团进行了分析,预后影响蒙面,也许通过细胞遗传学状态(45]。的证据,迄今为止最大的研究,表明在接受强化治疗年轻患者可能会有小角色DNMT3A预后标记,尽管其他的研究表明,DNMT3A突变可能在特定的病人组预后相关性(32,35,36]。很可能还有一个区别R882 non-R882突变,无论是生物功能和预后,需要进一步研究。

有趣的是,复发性良好的风险基因易位,t(8; 21),发票(16)和t(15、17),很少,如果有的话,与DNMT3A突变(32]。这些遗传病变的事实似乎与DNMT3A互斥可能表明他们在白血病生成也有类似的角色,所以发生的一个是不必要的,如果其他已经存在。但是,如果是这样的话,那么目前尚不清楚为什么DNMT3A突变的预后意义比优惠那么多不良风险易位。

6。DNA Hydroxymethylation AML

6.1。TET2

其他表观遗传修饰符,可以在AML突变包括TET2 IDH1和IDH2。这些突变改变hydroxymethylation的表观基因组通过调制,已发现和DNMT3A一样,坚持从诊断复发(AML43]。众所周知,春节1 - 3基因产物调节hydroxymethylation 5-methylcytosine 5-hydroxymethylcytosine[的催化转化29日]。突变TET2已发现在7 - 23%的AML和10 - 20%的或然数/ MDS [8,33,46- - - - - -48]。TET2和IDH突变似乎是相互排斥的。TET2突变被发现发生在与其他重要突变,如NPM1 RAR工具包,FLT3 RAS, MLL CEBP,虽然没有重大incidence-association [47- - - - - -49]。最近的证据也表明,TET2突变更频繁地发生在细胞遗传学的正常(CN) AML和与年龄相关,高白细胞计数,和低血小板计数(48]。TET2发现4号染色体上抓起,一个断点,与几个leukemia-related易位等t (3, 4)、t(4, 5)和t (4、7)50]。TET2突变似乎传达的损失函数,大多数情况下是(TET2突变杂合的8]。这是支持的发现春节突变蛋白髓系恶性血液病是缺乏酶的功能51]。此外,相互排他性TET2和IDH突变支持异常hydroxymethylation在白血病生成的作用,作为IDH功能突变产生2-hydroxyglutarate抑制TET2催化活性(52]。

人们认为TET2突变是引起白血病的早期事件,或许甚至可能引发恶性过程(29日,46,53]。TET2 JAK2之前或之后可能出现突变突变或然数了,还发现了发生第一次接受白血病或然数转换(47,54]。虽然表观遗传变化的确切作用造成白血病生成TET2突变是不确定,很可能TET2-mediated hydroxymethylation扮演一个多效性的自我更新和分化的调制作用[51,52]。已经观察到TET2损失函数会导致金属堆焊活动增加在体外和老鼠的干细胞更新55]。小鼠模型也表明TET2删除导致进步myeloproliferation,骨髓造血作用,扩张模式高度未分化的骨髓前体细胞发生的让人想起人类CMML [55]。此外,竞争重新化验致命辐照小鼠显示细胞诱导删除比野生型细胞(TET2有增殖优势55]。在体外和动物模型,因此,建议TET2突变导致失控的细胞更新在许多不同的造血分化(55]。加上这一事实TET2突变被认为在一个广泛的骨髓疾病在人类,表明TET2催化功能的丧失可能诱发白血病生成通过增加细胞的自我更新能力和增效收购进一步突变(51,52,54,55]。例AML和TET2突变似乎也有自己的基因表达特征,放松管制与干细胞自我更新相关的基因、细胞周期控制、细胞信号转导和细胞因子和生长因子(47]。Gaidzik等人发现,在确定的基因表达特征AML是共享的集团大部分组成的AML [49]。这个发现支持了理论这两个基因突变有共同的病理机制(49]。有趣的是,冰水等人发现改变基因表达特征变异TET2 AML有利风险组,而不是TET2突变AML中间风险组(47]。两组也发现有不同改变微rna表达涉及各种微- rnas涉及血液恶性肿瘤和签名是不重叠的47]。这一发现表明,TET2对基因有不同的影响,微rna表达根据AML子集。

TET2突变和预后之间的关系尚不清楚,不同的研究显示冲突的结果。TET2突变很可能不会影响或然数预后,但可能是一个更好的MDS患者的预后的标志(53,56]。AML的预后的影响不确定。一些研究,如Nibourel et al .,相对较小的研究没有发现预后和TET2突变状态之间的联系(57]。TET2 Gaidzik等人也发现没有预后的影响群体的783例(49]。相反,其他的研究,例如,那些在华哈布等人、冰水等人都认为TET2在AML与预后差(29日,46,47,57,58]。冰水等人发现,以及较低的响应率和较高的复发,受试者平均OS 1.5年的时间受试者平均3.8年的操作系统()。然而,这种观察仅限于ELN有利风险类别CN-AML和ELN中级风险未见CN-AML [47]。这些发现被韦斯曼回荡et al .,他发现,尽管OS持平,EFS TET2突变ELN有利的风险减少CN-AML独自[48]。这些研究结果之间的差异可能与不同的队列研究;冰水et al .,例如,加入老对象(年龄18 - 83),只包括新创AML [47]。相比之下,Gaidzik等人分析数据从年轻患者(年龄18 - 60)与新创AML和二级(49]。年轻的病人队列可能包括更多的病人接受化疗,这可能导致不同的结果数据。然而,这并不完全解释的差异结果Nibourel等人研究了一个旧的AML患者确定没有预后的影响(TET2突变57]。可能年龄本身也会搞出TET2突变对生存的影响作用,支持的建议也许发现Weissman et al .,他们观察到较短的EFS患者低于65年,但不影响老年人的TET2突变(48]。许多不同的突变是观察到的事实TET2基因也可能有助于临床变异性在这些studies-mutations基因在不同地区可能有不同的对生存的影响结果(48]。因此,很明显,TET2突变中断正常DNA hydroxymethylation和有一个还不确定在白血病的发展中的作用。虽然有一些争论关于TET2预后影响的突变在AML,有合理的证据表明TET2突变做对预后有不利影响AML子组。在未来,TET2突变状态可能导致预测的作用,特别是在CN-AML有利的风险。

6.2。IDH1和2

野生型异柠檬酸脱氢酶的辅酶ii是一组⁺依赖酶催化异柠檬酸的转化率酮戊二酸克雷布斯循环和被认为是参与细胞内的氧化损伤的预防(52,59,60]。IDH突变,首次发现在结直肠癌,经常发现在脑瘤,出现在大约15 - 30%的新创和二次AML和或然数/ MDS[5%左右52,59,60]。IDH突变发生在与NPM1和往往是患者最常见的中间细胞遗传学风险包括CN-AML [61年]。IDH1突变和2只发生在大约0.3%的患者(52,60,62年]。这些突变通常是杂合的,发生在三个特定的精氨酸residues-R132 IDH1和R172 R140 IDH2。到目前为止,氨基酸替换是唯一类型的突变(IDH已经检测到的基因59]。这些突变赋予一种功能neomorphic的影响,催化转化酮戊二酸2-hydroxyglutarate (2-HG) [52,63年]。AML患者IDH突变频率有明显2-HG水平升高59]。

有许多机制IDH突变可能导致白血病的转变。TET2催化活性是依赖酮戊二酸、铁和氧气,这意味着IDH突变导致TET2损失函数(52]。IDH1突变和2,如上所述,互斥(TET2突变33,52]。菲格罗亚等人发现,也有明显的重叠的甲基化特征和AML [52]。的甲基化特征AML,全球hypermethylated模式,也不同于其他AML亚型(52]。许多基因启动子hypermethylated异常AML被认为与转录因子参与骨髓分化和白血病生成,比如叫1/2和邪恶52]。IDH突变也可能会影响一些TET2-independent引起白血病的途径,与组蛋白demethylases编号等-ketoglutarate-dependent酶(59]。组蛋白demethylase抑制被认为促进DNA甲基化,因此可能导致表观遗传错乱的白血病(59]。此外,它是公认的oncometabolite认为高水平的,酮戊二酸,可能增加活性氧的产生,导致DNA损伤(59]。可能之间的任何差异的分子及临床特点AML和AML异常有关,这些额外的途径(TET2突变影响的8,59]。

IDH突变对预后的影响是不确定的,与最近的一些研究报告改进的结果(33,64年,65年),和其他报告一个劣质的结果IDH AML野生型(65年- - - - - -67年]。其他的研究表明,对治疗的反应没有影响或生存64年,68年]。进行了一项荟萃分析冯et al .,包括15个研究和8121 AML患者的数据,得出的结论是,IDH突变很可能产生不良预后影响整体(69年]。当疾病是根据基因型层状,细胞遗传学,和类型的突变,然而,IDH突变的影响尚不清楚。Paschka等人发现在他们的研究的805名AML患者IDH突变预测减少复发和整体生存有利的风险/ FLT3 -AML(5年操作系统41%的这一比例为65%患者())(60),发现复制Marcucci et al。66年]。相反,Patel等人发现,一个有利的结果与NPM1基因突变只是当有并发IDH突变(33]。此外,可能会有不同的预后意义,根据特定IDH突变是present-IDH2 R140认为与预后良好,虽然R172与一个贫穷的结果(33,70年]。研究之间的差异可能反映了人口规模研究,治疗方案的变化,入选标准(如包含新创或二级AML),和敏感的突变检测技术。可能还有困难分析数据如果有变化的流行不同的突变子类型;例如,托尔R140和R172突变等人结合数据只有3受试者发现熊R172突变(68年]。

最后,事实上,几乎所有IDH突变检测在诊断,而不是出现在疾病过程中,表明这些突变发生在白血病生成和候选人为疾病的早期启动器(54,71年]。增加收购IDH突变在先进的或然数和MDS和二级AML表明他们可能参与白血病变换(46,54,71年]。因此,IDH突变似乎在引发白血病生成中发挥作用并可能提供了一个有用的疾病生物标志物2-hydroxyglutarate的形式。进一步的研究需要可靠地确定IDH突变对预后的影响。

7所示。组蛋白修饰在AML

组蛋白尾巴的修改起到关键作用的表观遗传调节基因表达和可能包括甲基化、乙酰化、磷酸化、ADP-ribosylation,泛素化(见图4)[27,72年]。异常的组蛋白修饰机制AML包括基因突变在关心polycomb集团复合物(PcG),被广泛认为是组蛋白修饰之间的“桥梁”和DNA甲基化72年,73年]。pcg保持稳定和遗传转录镇压在特定目标基因(72年]。pcg身体模式,相关干细胞更新,他们也可能有致病作用在肿瘤形成(72年,73年]。基因编码的组件PcG可能被放大或过表达,或PcG可能“ectopically招募”不属预定目标的基因在癌症发展72年]。突变已发现在许多PcG组件骨髓疾病,与一些意外,赋予功能的丧失27,73年- - - - - -76年]。

7.1。EZH2

增强器zeste同系物2 (EZH2)突变被发现在大约7%的MDS,或然数3 - 13%,偶尔在AML [8,75年- - - - - -77年]。EZH2 PcG阻遏复杂的催化组件2 (PRC2),一个高度保守的H3K27甲基转移酶(6,8,76年]。两个进一步的子单元,速度和SUZ12,组成PRC2单元(6,8]。H3K27的甲基化导致PRC1的招聘,其次是DNMT绑定通过EZH2和顺向DNA甲基化(75年]。EZH2也可以通过速度与hdac交互,以这种方式影响组蛋白脱乙酰作用和可能产生进一步的影响与非编码RNA基因组通过互动(75年]。这导致促进染色质缩合和抑制基因涉及细胞命运的决定,从而影响干细胞更新能力(6]。

EZH2的超表达各种上皮恶性肿瘤中发现,而且,最近,EZH2的激活突变被发现在弥漫性大B细胞淋巴瘤(77年]。功能很可能EZH2突变导致减少调控基因的表达,如brca1基因p16,增加活动的细胞通路关心扩散和入侵75年]。过度的EZH2赐予无限复制的潜力在造血干细胞在体外,防止重复连续移植后干细胞疲惫辐照小鼠(74年]。出人意料地,错义,胡说八道,在MDS和移码突变被发现,或然数,AML [6,76年,77年]。这些突变经常导致一组截断域,被认为是至关重要的催化活性蛋白(76年]。这些发现表明,EZH2的丧失突变可能导致骨髓肿瘤(6,76年,77年]。的致癌影响损益的EZH2意味着双重功能,组织角色作为癌基因和肿瘤抑制(6,8,77年]。突变速度和SUZ12很少发生在MDS患者/或然数重叠可能发生障碍或及但结合EZH2 [76年]。

EZH2突变已发现在难治性贫血患者,MDS的较早阶段,发现了向二级AML保持不变,在疾病发展过程(76年]。因此,很有可能这是一个早期事件在白血病骨髓疾病,而不是发起者转换。EZH2位于染色体7问,和损失的染色体MDS一直被认为是一个贫穷的预后指标(76年,77年]。进一步的研究发现,这可能是这些患者的不良预后相关EZH2的损失(75年,78年,79年]。EZH2的预后影响的突变AML更难以捉摸,很大程度上是由于新创这些突变的发生率较低的疾病。王等人发现EZH2的突变与新创714例AML的1.7%,总计13个病人,和无法识别任何与操作系统,EFS或CR的机会(79年]。这个观察AML的相关性一般来说,然而,有限考虑小轴承EZH2的突变。各种EZH2的明显作用突变在癌症是一个洞察PRC2作为表观遗传的复杂功能监管机构。

7.2。ASXL-1

体细胞胡说,错义、转移和额外性combs-like基因的点突变(ASXL-1)被发现在10 - 25% MDS,或然数10 - 15%,AML [5 - 30%6,71年,80年,81年]。这些突变更经常发现在二级比新创AML和发生在约45%的CMML [82年]。大多数引起移码突变,主要发生在博士域,这被认为是负责甲基化赖氨酸绑定(73年,83年]。目前尚不清楚ASXL-1突变带来的损失或收益函数都,来自华哈布等人的证据表明,大部分的这些突变导致减少ASXL-1表达式(73年]。人们认为ASXL-1施加表观基因组上的调节效应通过激活和抑制的相互作用pcg(特别是PRC2)和trithorax基因(73年,80年]。因此,失去ASXL-1表达髓系肿瘤似乎导致减少H3K27me3浓度在特定目标位点,可能通过抑制PRC2招聘,顺向leukemia-promoting基因的超表达(73年]。野生型ASXL-1也可能与BAP-1形成特定deubiquitinase H2AK119导致基因转录镇压[80年]。突变ASXL-1也可能,因此,通过中断影响表观遗传调控的泛素去除特定组蛋白赖氨酸残留物,虽然与白血病生成之间的关系还不清楚(84年]。此外,表观基因组的改变通过控制后HOX基因的表达被认为是额外的后果ASXL-1突变(73年,84年]。ASXL-1似乎在压抑和促进老鼠与果蝇HOX基因表达(85年]。发现小鼠基因敲除模型一直存有争议,一些研究人员报告只有轻微的髓样谱系缺陷和其他人找到一个MDS / MPN-like表型,特别是如果有并发RAS突变(73年,85年]。

ASXL-1突变是经常发现在MDS的诊断在疾病进展和或然数保持不变(46]。尽管这一研究发现突变发生率增加骨髓纤维化继发于其他或然数,证据表明ASXL-1突变是早期的事件可能会先于JAK2和TET2突变(46,73年]。ASXL-1 mutations-particularly frameshift-are与更积极的疾病有关,更快的白血病转换和短时间总体存活率或然数和MDS [71年,81年]。ASXL-1突变在AML的预后影响不太明显。一些研究发现,像TET2, ASXL-1突变赋予一个特别提示预后不良ELN有利AML [97年]。然而,沈等人的一个大型研究报道结果整体但没有联系减少生存在中间风险组(98年]。同样,Pratcorona等人发现有显著联系贫困生存和ASXL-1突变风险在中间尤为明显,但总体还发现(82年]。周等人发现在细胞遗传学的异质群体,虽然ASXL-1突变没有预后的重要预测因子多变量分析,他们降低CR和操作系统(99年]。相反,Schnittger等人研究了中间风险患者,发现虽然发生ASXL之间有很强的相关性突变与不良预后的影响(如RUNX-1), ASXL-1突变仍是一个独立不利风险因素(83年]。细胞遗传学的齐次性质研究的人口支持作者的发现ASXL-1 ELN中级风险AML的不良预后指标。ASXL-1突变的可能,因此,代表了一个独立的危险因素为贫困生存特别是遗传群体,也许在不同的年龄群体。证据表明ASXL-1突变在MDS预后的影响,或然数,某些类别的AML和也许在AML的整体80年,82年,99年]。虽然没有完全理解,EZH2的明显作用,ASXL-1突变引起白血病的象征的意义PRC2-mediated表观遗传修饰在正常和白血病造血作用。

8。结论

最近DNA测序的研究促进了迄今为止未被识别的类AML-mutations基因突变的表观遗传修饰基因(见表1)。突变的发生在AML的表观遗传修饰词强调的“两面夹攻模式”作为白血病生成的一个机械的解释。表观基因组的突变基因涉及监管可能会提供一个有价值的洞察白血病生成的过程。这些突变导致现有的知识,艾滋病危险分层AML的分子和细胞遗传学分析白血病细胞。等基因突变TET2、DNMT3A ASXL-1可能与不良预后相关,因此可能代表一个高风险AML的小说子集需要更积极的治疗。的预后影响IDH 1和2,EZH2突变尚不清楚。有相当大的争论不同的预后影响AML基因突变,部分原因在于这一事实之间的直接比较研究是困难的,如果不是不可能的。病人群经常根据不同年龄、类型和强度的治疗,和包容不同的AML亚型(例如,所有AML和CN-AML相比)。研究方法也不尽相同,如不同的亚组分析执行或病人选择的比例进行分析,如果低(例如,Marcucci等人,里贝罗等人只分析队列resp。18%和13%)(35,44)有可能引入一个元素的选择性偏差。

识别单一突变的预后影响持有许多研究人员面临的挑战。有很多因素可能改变AML的预后,而这些因素可能会影响研究结果不同程度。Grimwade等人发现,以及细胞遗传学群体,对化疗的第一个课程是一个重要的预后指标(1,10]。有许多其他的预后指标,如年龄,种族,和性能状态。白细胞计数、血小板计数、LDH水平,胆红素也可能预测结果(1,4,10]。很可能有不同的预后因素之间的相互作用;例如,利思等人发现,老年AML患者增加了多药耐药性蛋白的表达(凋亡)和高功能性药物流出,以及较高的不利的细胞遗传学(One hundred.]。因此,有许多变量可能改变结果AML基因和细胞遗传学变异。

尽管如此,清晰的定义不宜分子资料可能有助于确定治疗;帕特尔的AML等人发现特定突变患者受益于增加剂量的正定霉素(33]。虽然以前只有有利的风险病人受益于强化剂量化疗,患者不宜DNMT3A和MLL-PTD突变(以及有利的NPM1)改善了反应(33]。Patel等人的这些研究结果显示,从更广泛的突变分析整合数据可以改善预后分层(33]。改进的分类基于分子遗传学以及细胞遗传学的AML也可以,因此,产量提高的结果。

尽管快速增长的基础知识对AML基因突变,产生相对较少的治疗选项。这可能会改变更好地理解关心的突变基因的表观遗传修饰。小说在AML基因突变的识别可能强调公认的药物靶点;IDH1和2中的功能neomorphic的影响观察突变酶抑制是一个潜在的目标,例如。同样,表观遗传修饰的可逆的性质导致了希望治疗如DNMT和组蛋白脱乙酰酶抑制剂可能代表一种有价值的治疗AML阿森纳之外(6,7]。这些药物已经用于一些成功在MDS和AML,尤其是老年人口无法接受密集化疗方案(101年- - - - - -105年]。进一步研究表观遗传畸变的作用在白血病生成可能通知目标蛋白去乙酰酶抑制剂的发展和个性化的治疗方案。此外,基因突变发生在表观遗传修饰的研究已经确定了潜在的生物标记物,如2-HGAML,这可能反映了对治疗的反应和作为复发的先兆106年]。

总体而言,因此,最近与表观遗传突变基因的识别功能增加了白血病发病机制的理解和识别潜在的治疗靶点。识别其他类的突变基因,比如那些关心细胞粘附和剪接体,除了说明微- rnas在AML的作用,可能会进一步通知的引起白血病的预后和治疗决策和理解的过程。的确,很明显从最近的进步,全基因组或有针对性的外显子组测序有可能提高治疗策略,从而在AML的存活率,及未来可能发挥重要作用的临床检查每个AML患者促进更有效的个性化治疗。

利益冲突

作者宣称没有利益冲突有关的出版。

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