骨髓微环境作为造血和白血病干细胞利基撤退

文摘

白血病对当前的治疗策略构成严重的挑战。这是归因于白血病干细胞(lsc)在骨髓里占据骨内膜和正弦类似于造血干细胞(hsc)。这些利基市场的信号提供了一个可行的设置维护,规范这些干细胞的生存和命运。基因工程和显微镜的发展使我们批判解构和分析这些利基市场的解剖和功能特征揭示肝星状细胞生理的新知识的财富,这是之前LSC生物学。在本文中,我们检查当前的理解监管机制调节HSC龛,提供一个框架的目标理解LSC监管的机制,表明未来的消除策略。

1。介绍

不正常的干细胞微环境,或利基,很大程度上有助于疾病的病理,尤其是癌症(1]。特征的细胞,形成这个利基和调节干细胞的机制功能必须了解疾病的病理生理学中出现此设置。干细胞有独特的自我更新能力,分化成多个血统,承受压力信号生存和功能(2,3]。骨髓中造血干细胞(hsc)生产至关重要的淋巴和髓细胞,人体免疫所需的完整性,氧气交付,血液凝结,垃圾处理和多种生理过程所必需的生存。

一段时间,研究了肝星状细胞的胞内监管环境的隔离范围在骨髓,很少强调这个环境可能会影响这些细胞的生存和命运规范(4]。测试的主流理论,斯科菲尔德提出的,关于底层骨髓的不可或缺的角色结构工程造血作用[5)成为可能只有随着和引入新的在活的有机体内技术工具,如活体的多光子显微镜(IVM),这是强大的光学切片的深层组织和提供实时可视化的细胞间的相互作用5,6]。这导致了一个激进的革命方式的骨髓干细胞研究。IVM研究表明造血作用不仅取决于肝星状细胞的细胞生物学,而且在它们所在的微环境,支撑“干细胞利基”假说(5]。

肝星状细胞在骨髓中驻留在两个不同的领域,和骨内膜的血管(7- - - - - -13]。这些利基市场是复杂的,包括一个广泛的骨髓细胞,包括骨衬里细胞(成骨细胞和破骨细胞),间充质干细胞(msc),正弦内皮血管周的基质细胞,免疫细胞和其他几个人,在HSC调节中扮演了不同的角色14]。的“种子和土壤”假说,研究固体非人类哺乳动物的器官已经表明,msc燃料癌细胞的生长和有助于治疗抵抗和转移性肿瘤的潜在屏蔽癌症干细胞(15- - - - - -18]。然而,由于其解剖,骨髓是一个更复杂的系统,包括一个骨内膜骨表面干细胞微环境和血管的利基。

肝星状细胞的生物学有着许多相似之处与白血病干细胞(lsc)。尽管有这些类似之处,lsc能够战胜肝星状细胞,劫持骨髓微环境,颠覆相对缺氧状态适合生存和增殖19- - - - - -22)(见图1)。先前的评论文章从我们组和其他人进行批判性的分析骨髓微环境的作用在急性髓系白血病(AML) (23- - - - - -25]。在这篇文章中,我们解剖HSC龛的生物学和免疫系统的影响,氧化/缺氧和msc在肝星状细胞的维护。在这种情况下,我们讨论LSC利基市场,利用慢性粒细胞白血病(CML)模型,并提供洞察潜在的治疗策略。

2。细分为肝星状细胞在骨髓中撤退

骨髓骨内膜和正弦曲线是两个主要的肝星状细胞的利基市场。流行的早期研究表明,骨髓骨内膜为最主要的HSC利基。这是证明了利用造血祖细胞染色没有特别标明肝星状细胞的特异性的标记。然而,在活的有机体内肝星状细胞的研究成为可能时,发现一系列独特的表面粘附标记,信号淋巴细胞活化分子(大满贯)家族受体,包括CD150⁺CD244⁻CD48因子⁻,可以用来选择和净化肝星状细胞的特异性10]。使用此功能,大部分肝星状细胞被证明存在相邻正弦内皮在脾脏和骨髓,而一些观察骨髓骨内膜显示偏好,如图1。因此,两个专门的位置在骨髓肝星状细胞的支持。阐明的功能这两个领域对肝星状细胞的行为的理解是至关重要的,为临床应用利用这方面的知识。

2.1。骨内膜的HSC利基

骨内膜是骨髓腔的内表面,由皮质和骨小梁的类型、造血发生积极的地方。这个表面是由骨细胞排列如成骨细胞和破骨细胞。成骨细胞是祖成骨细胞与破骨细胞串联过程中骨(26]。他们是瞬态细胞,积极提供矿化在骨骼发育和替换在成年人失去了骨头组织。IVM揭示了荧光标记的归航肝星状细胞的骨髓骨内膜,暗示偏爱这个解剖网站生存和维护(14]。先前的研究显示直接成骨细胞和肝星状细胞之间的联系。例如,在陈和他的同事们进行的一项研究,osterix击倒,osteoblast-specific转录因子,对于软骨内骨化,导致骨形成障碍,缺乏HSC利基在异位肾网站(27]。再次,HSC数量被有条件地消耗降低成骨细胞在转基因小鼠28]。然而,成骨细胞数量的扩张需要其他因素来调节HSC池(成比例的增加29日]。这些因素可以通过成骨细胞表达在体外,包括一些细胞因子、趋化因子和粘附分子,如CXCL12、而、干细胞因子(SCF)和促血小板生成素,维持肝星状细胞。在验证的过程中一些在活的有机体内条件性基因敲除小鼠,丁和他的同事证明了条件删除来自成骨细胞的自洽场并不影响HSC数量,而其删除从内皮和瘦素受体(lepr)表达血管周的基质细胞显著减少HSC数量(9]。这表明,肝星状细胞的利基的规定非常特定细胞,或者说特定利基。的肝星状细胞与成骨细胞在本质上是静止的,给他们的生存能力和促进造血作用在很长一段时间30.- - - - - -33]。

破骨细胞与成骨细胞在骨形成微细胞协调(26]。特征都不如成骨细胞在HSC利基的背景下形成和维护。然而,新发现也开始出现破骨细胞的作用在造血作用的过程。成骨细胞扩张已经观察到导致HSC数量比例增加(8,13]。Lymperi和他的同事证明,HSC数量没有增加锶的政府,一个元素与成骨细胞和破骨细胞扩张的双重影响损耗(34]。他们推测,这个观察可以解释为减少破骨细胞的数量和活动。符合这一点,他们表明,磷酸盐抑制破骨细胞在老鼠身上,这严重降低了肝星状细胞和抑制造血恢复延迟(35]。最近,破骨细胞损伤降低成骨细胞分化和HSC本地化oc / oc小鼠模型,在软骨内骨化受损,因为破骨细胞缺乏症(28]。这些发现揭示更大比以前已知的造血调控的复杂性;需要更多的研究来阐明如何监测参与这个过程连接到更好的理解成骨细胞参与。

2.2。免疫特权

不管骨髓免疫细胞在生产中的作用,维持身体的免疫完整性,数据有限的活性免疫细胞在骨髓造血干细胞微环境。IVM的一项研究表明,调节性T细胞亚群)导致局部区域的形成和相对避难所造血干/祖细胞(公司),为公司提供一个安全的环境维护从免疫攻击和生存14]。在这研究中,公司从同种异体供体小鼠存活只要30天未照射免疫活性的老鼠,类似于生存的同系的公司。IVM透露,亚群在公司住宿在骨髓微环境骨内膜和保护免疫特权庇护他们通过创建一个类似于睾丸,眼睛,大脑如图1。这些公司失去后损耗亚(14]。在不同的研究中,消耗的巨噬细胞的肝星状细胞的骨内膜的利基进入血液循环降低成骨细胞数量和细胞因子调节肝星状细胞的粘附这个利基(36,37]。我们增加了解免疫活动HSC的作用领域显示了巨大的希望为小说的发展策略,将比当前更有效的方法收集肝星状细胞和预防移植物抗宿主病在接受造血干细胞移植的患者血液恶性肿瘤。

2.3。正弦HSC利基

骨髓血窦是薄壁血管作为骨髓腔之间的通信媒介和血液循环。他们都是由单层内皮和直接继续小动脉、小静脉。广泛的细胞,包括外膜的网状细胞,血管周围间质细胞、msc、与正弦曲线和神经元,形成一个利基能够维持和调节肝星状细胞。识别的肝星状细胞在这个利基(家庭受体CD150大满贯⁺CD244⁻CD48因子⁻(10])提供了一种维护肝星状细胞在正弦领域之间的联系的肝脏、脾脏和骨髓血管周的建议HSC利基。已经提出的细胞支持这个利基表达一系列细胞因子,如自洽场,CXCL12,碱性磷酸酶,已经显示出肝星状细胞的支持维护在体外。

不确定性这特定的正弦或骨内膜的利基细胞功能的重要生产任何这些分子,足以维持肝星状细胞丁等人进行的研究已经提到cre-lox条件基因敲除小鼠被用来删除自洽场在活的有机体内成骨细胞、正弦内皮血管周的基质细胞,nestin-positive msc (9]。他们的研究结果表明,正弦内皮和lepr-expressing血管周的基质细胞,但不造骨细胞或nestin-cre-or nestin-creER-expressing细胞,直接负责自洽场的表达和功能在正弦细分控制肝星状细胞;他们删除导致降低肝脏造血作用,脾和骨髓。事实上,自洽场删除通过基因敲除在胚胎由于造血不足导致了杀伤力。这个关键的研究为研究铺平了道路的功能特异性细胞组成HSC龛。

3所示。肝星状细胞和缺氧

肝星状细胞,位于血管利基是短期内,积极骑自行车和补充循环细胞分化为造血细胞(38]。这种代谢状态被认为是由于正弦HSC利基被氧气丰富相对缺氧骨内膜的利基(如在图所示1),肝星状细胞是主要静(39- - - - - -41]。缺氧是必要的肝星状细胞的长期维护和受低氧诱导因子(HIF) 1(42]。这些长期肝星状细胞的代谢活动是依赖糖酵解,这是由Meis1 HIF-1通过转录激活(43]。同一HIF-1稳定骨内膜的肝星状细胞在静止状态和维护他们,使他们能够承受的压力条件。这种维护和肝星状细胞的生存发生通过低氧诱导因子调节血管内皮生长因子α(VEGF -)、Cripto / GRP78信号和upregulation CXCR4 (44,45]。

成骨细胞的细胞,其主要作用在骨内膜的HSC利基已经被描述,可以调节造血作用通过扩大HSC池和红细胞细胞产生促红细胞生成素的能力,通过一个未知,以前认为是仅在肾脏46]。这个角色是由上游osteoprogenitors诱导信号。因此,HIF-1对肝星状细胞的生存至关重要。

4所示。间充质基质细胞

间充质基质细胞(msc)有能力区分文化multilineage前兆的骨头,脂肪,和软骨(47]。他们提供了一个可持续发展的框架或支架的骨内膜的正弦HSC龛生根,如图1。巢蛋白表达鉴定的一个子集,msc,已被证明是重要的HSC利基形成(48]。这些nestin-positive msc与肝星状细胞和交感神经纤维。他们表达维持肝星状细胞的基因,和损耗HSC池比例下降引起的,建议HSC利基市场形成的重要作用。msc和肝星状细胞之间的相互作用是由N-cadherin [49]。msc可以表达微笑的,蛋白多糖,扮演一个角色在神经肌肉接点,使造血细胞增殖(50]。此外,msc,表达CXCL12 / SDF-1配体,这是至关重要的造血干细胞归巢通过趋化因子受体CXCR4 (51]。这一发现支持了发现肝星状细胞是动员到流通管理趋化因子受体CXCR4拮抗剂(52]。msc还能形成成骨细胞骨内膜。

尽管msc分化成multilineage细胞的能力在体外,最近的证据表明,骨髓msc的命运可能会限制在活的有机体内,只补充成骨的血统的能力,如成骨细胞形成的部分骨内膜的利基(53]。因此,肝星状细胞的生存和维护是由msc严格控制与HSC利基。

5。慢性骨髓性白血病和lsc

慢性粒细胞白血病(CML)产生结果的相互易位染色体9日和22日,t(9:22),导致融合基因的表达bcr - abl。这个基因编码的癌蛋白表达激活酪氨酸激酶起来从而产生克隆的白血病细胞(54,55]。CML通过三个主要发展阶段,从慢性阶段加速阶段爆炸危机56]。慢性阶段是最treatment-responsive阶段,而爆炸危机是一种急性疾病过程的转换中成熟的CML细胞恢复到未成熟的形式对治疗不敏感,并能迅速导致宿主死亡。识别的bcr - abl基因导致了特定的目标与酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼(格列卫),在消耗取得了巨大的成功bcr - abl艾滋病患者白血病细胞(57]。

积极自行车白血病细胞尤其容易受伊马替尼治疗(58]。相比之下,静止的白血病细胞对伊马替尼治疗(59,60]。他们存在于骨髓,构成CML微小残留病,占复发或加速或爆炸危机过渡阶段(61年]。更新的酪氨酸激酶抑制剂,如nilotinib或达沙替尼是有效地消除bcr - abl白血病细胞,获得额外的突变和让他们检查。像伊马替尼,然而,这些更新的代理无法根除静止CML细胞(62年]。因此,患者在化疗的他们的生活,以防止复发63年]。这种长期的治疗提出了重大的挑战,包括不舒服的副作用,成本,和不服从64年]。因此,新的战略目标不仅残留白血病细胞的内在调节机制,但同时也支持因素,提高他们的生存需要改善治疗效果,完成根除残余CML细胞。

了解慢性粒细胞性白血病微小残留病躲避化疗是最好的上下文中讨论了CML干细胞。CML细胞抵抗治疗已被证明具有干细胞特征,被称为白血病干细胞。lsc类似于肝星状细胞在几个方面。他们可以通过wnt /自我更新连环蛋白和刺猬信号,分化成不同的骨髓血统占CML骨髓病理,和抵抗压力条件威胁到他们的生存65年- - - - - -68年]。

LSC生物学研究的一个主要障碍是缺乏一个明确的方法检测在一个不变的骨髓环境。然而,进步LSC生物学的知识已经成为可能,通过收获从人类白血病细胞或老鼠,确定满足要求的部分LSC干细胞属性和使用分数在体外和移植在活的有机体内的研究,其目的是为了更好地理解这些细胞的行为和应用发展新的治疗策略。

6。LSC骨髓里

像正常的肝星状细胞,lsc被认为港口专业骨髓腔的微环境,包括骨内膜的和正弦细分市场(69年,70年)(见图1)。骨内膜的利基LSC研究受到更多的重视,因为难治性细胞被认为小屋,利用代谢维持生存的程序。事实上,人类或鼠标lsc移植在活的有机体内和被证实的骺成骨细胞的骨内膜表面之前后分散在血管附近的血管周的利基市场骨内膜和骨干71年]。

lsc本地化和与细胞在骨内膜形成离散的利基市场。其他类型的细胞,包括msc,造成这一利基LSC生物学中发挥重要作用。在一个关键的研究中,Raaijmakers等人表明,特定的鼠标删除Dicer1 osteoprogenitors防止的表达作为基因,基因事故负责Scwachman-Bodian-Diamond综合症,导致脊髓发育不良和AML72年]。这表明,骨髓基质细胞的遗传变化导致骨内膜的利基不是微不足道的,因为它们能够分化成osteolineage祖细胞(成骨细胞前体),发起流程在正常HSC恶性骨内膜的利基。

重要的是,这种LSC骨内膜的微环境一直建议镜子HSC缺氧骨内膜的利基。在这种背景下,bcr - abl诱导,移植,稳定HIF-1在CML干细胞(73年,74年]。这使细胞存活在一个静止状态发生代谢变化,如放弃线粒体氧化磷酸化和切换到糖酵解(75年]。我们证明,与肝星状细胞,lsc拓宽缺氧骨髓领域(如在图所示1),成为对化疗产生抗药性。然而,hypoxia-activated dinitrobenzamide芥末、pr - 104,白血病细胞数量减少,显著延长主机生存(76年]。因此,针对缺氧环境提出了一种新颖的机会杀死lsc。

使用在活的有机体内动态成像,斯普金思等人透露,lsc回家并形成血管周的壁龛在骨髓颅脉管系统(70年]。肝星状细胞已被证明使用chemokine-mediated机制如趋化因子受体CXCR4 / SDF-1与脉管系统(51]。事实上,lsc之间的相互作用与血管斯普金思等人所示是强烈依赖于他们所表达的趋化因子受体CXCR4的表达和绑定到SDF-1血管内皮。E-selectin被发现导致LSC船舶导航,但比趋化因子受体CXCR4在较小程度上。有趣的是,这个网站的LSC定位重叠与公司网站。我们证明了,除了残杀CML细胞,伊马替尼也上调趋化因子受体CXCR4在CML细胞,帮助他们在骨髓基质迁移到避难所,他们回到G₀- g₁细胞周期状态和生存治疗(77年]。

这upregulation趋化因子受体CXCR4的伊马替尼是机械化切割显示分配的趋化因子受体CXCR4在CML细胞的脂质筏分数,它与磷酸化林恩,表明治疗CML细胞脂质筏的定位是一个可行的选择在预防药物抗性(78年]。在另一项研究中,plerixafor,趋化因子受体CXCR4拮抗剂,闲散CML细胞从骨髓基质和细胞外基质,使他们容易受到nilotinib疗法(79年]。Yamamoto-Sugitani和他的同事们研究发现,骨髓基质能够移植galectin-3,造成一种蛋白激酶的激活Erk,允许mcl1积累,并提供抗颠覆bcr - abl酪氨酸激酶抑制剂的凋亡诱导(80年]。因此,战略目标这些粘附分子可能提供一个开放有效治疗酪氨酸激酶抑制。

Colmone等人表明,lsc采用造血祖细胞领域“寄养家庭”和改变的住宅动态造血祖细胞在正常骨髓微环境,如图1(81年]。lsc表达干细胞因子,使创建新的微环境,称为“恶性利基市场。“新领域似乎为造血祖细胞提供替代家庭,扭曲他们的迁移模式和移动到循环引入粒细胞集落刺激因子。是否这些新的造血祖细胞领域提供线索,可能驱动这些祖细胞向恶性肿瘤仍有待探索。在最近的一项研究中,张等人证明了CML细胞产生粒细胞集落刺激因子,减少表达CXCL12在CML骨髓(82年]。这使得长期肝星状细胞在CML骨髓表现出更多的灵活性和降低经济增长。然而,伊马替尼逆转这种效果和恢复HSC长期增长。因此,lsc似乎与骨髓基质相声,以确保他们的生存而阻止,而正常肝星状细胞从骨髓资源中受益。

支持这种串扰机制,最近的一项研究表明,骨髓基质表达高水平的胎盘生长因子在CML [83年]。以前的研究已经表明bcr - abl上调VEGF和诱导血管生成促进生存73年]。不过,施密特等人表明,源自基质胎盘生长因子,诱导血管生成和提高CML细胞增殖和新陈代谢,独立于bcr - abl监管。胎盘生长因子的抑制作用是有效地延长imatinib-sensitive和多重CML老鼠的生存83年),从而确定另一个目标,在CML的生存和发展是至关重要的。

7所示。结论

我们已经强调了在打击lsc成功和障碍,在HSC研究中借鉴相似之处。一些新的目标已确定在支持骨髓微环境;难点在于找到疗法能具体地解决这些目标组合的方式与其他疗法针对内在途径。更需要完成开发新颖的治疗策略,可以完全消除残余lsc。最近的发现表明,说明leukemia-microenvironment相互作用的分子机制将提供一个框架,用于识别新的靶向治疗旨在摧毁LSC正常干细胞属性没有不良影响。最后,它可能是值得确定LSC生物学免疫系统的作用,尤其是在免疫治疗实体肿瘤的地位日益上升。

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