树突细胞发展:一个Choose-Your-Own-Adventure的故事

文摘

树突状细胞(dc)是至关重要的组件的免疫系统,导致免疫反应激活或tolerizing T细胞。DCs组成不均匀混合物的子集位于整个身体和拥有不同的和专门的功能。尽管众多定义前体的骨髓和脾脏已确定,新兴领域中的数据表明许多替代路线的DC分化从前体multilineage潜力。在这里,我们将讨论如何的组合表达转录因子可以促进一种直流血统以及在这一过程中细胞因子信号的集成。

1。介绍

树突状细胞(dc)是专业抗原递呈细胞之间的桥梁充当哨兵的先天和适应性免疫系统在整个身体来捕获,过程,和现在的抗原T细胞。的能力区分自我和异物分子允许他们提供tolerizing或激活信号相应的T细胞。DCs的科学探索已经成为日益复杂与DCs的识别存在的异构混合物的人口。以他们的细胞大小和形态1),DCs都幼稚T细胞激活的能力但表现出独特的功能在每个子集。这些特区人口主要是由他们组合细胞表面标记表达式,但他们也有不同的发展起源、转录调节、迁移模式或者居留,解剖和微环境本地化。DCs可以大致分为两个子集:炎症或infection-derived DCs的发展从单核细胞对刺激的回应,和稳态DCs存在。在稳态条件下包括CD8的DCs礼物⁺和CD8⁻传统的DCs(疾控中心),血浆DCs(髓样),和迁徙CD103⁺CD11b⁻DCs, CD103⁻CD11b⁺DCs,朗格汉斯细胞(LCs)(表1)。CD8⁻疾病预防控制中心可以进一步分为CD4⁺或CD4⁻DCs,既表达高水平的CD11b [2]。然而,大部分的基因研究CD8的扰动分析⁺疾病预防控制中心,CD8⁻疾病预防控制中心,pDCs以及全球基因分析显示大部分全等CD4细胞之间的基因表达⁺和CD4⁻(子集3];因此,我们将CD4进行分类⁺和CD4⁻DCs是CD8⁻DCs为简单起见。

疾病预防控制中心和髓样发现整个初级和二级淋巴器官。在脾脏和淋巴结(LNs) CD8⁻疾控中心构成DCs的大部分居民,而CD8⁺在胸腺疾病预防控制中心是主要的直流子集。在人类最初称为细胞产生干扰素(ipc), pDCs著称的特征函数检测病毒通过TLR7或TLR9识别和生产大量的I型干扰素(4,5]。CD8⁺疾病预防控制中心是专门用于有效cross-presentation CD8抗原⁺T细胞,导致了病毒和抗肿瘤反应6,7]。cross-presentation以来与更有效的负选择,很可能CD8的比例就越高⁺在胸腺疾病预防控制中心可以归因于这种独特的功能(8,9]。虽然胸腺DCs (tDCs)可以参与消极的选择(10tDCs),明确要求在这个过程仍然有争议11]。CD8⁻的疾控中心优越的吞噬能力导致增强演示II-restricted CD4抗原MHC的类⁺T细胞(12,13]。

nonlymphoid机关、CD103的角色⁺CD11b⁻DCs和CD103⁻CD11b⁺DCs镜子CD8的专门功能⁺和CD8⁻疾病预防控制中心。一个独特的CD103⁺CD11b⁺子集也存在,但只有在肠道固有层(14]。还有CD103⁺(真皮DCs)和CD11b⁺子集,监控周边位置和迁移到排水LNs激活。epithelium-resident LCs是另一种类型的直流响应活化迁移到skin-draining LNs他们现在抗原T细胞(15,16]。

人类外周血中的直流子集,pDCs被首次发现以来,都进行了广泛的研究,但由于实际限制淋巴和nonlymphoid tissue-resident DCs不太好理解。然而,大量的数据在小鼠直流子集使得人类直流等效人群的识别相关的功能特性、基因分析和识别的基因突变导致人类直流不足(了17))(18- - - - - -22]。总结的名称小鼠细胞表面分子和定义的直流子集转录监管机构参与每个子集的发展如表所示1。相当于人类的疾病预防控制中心和髓也进行了总结。

虽然直流分类历来是由细胞表面标记定义的,重要的是要注意,分子,如B220、CD8α,205年12月——可以调节或激活后表达下调或刺激。直流研究人员仍在进退两难的境地,因为很难确定直流子集的识别表面标记表达式与离散血统或特定生理状态由于直流人口的可塑性。例如,细胞显示pDC表型可以上调CD8α表达下调B220,体现古典DC形态在刺激与CpG [23,24]。同样,尽管Langerin历史skin-resident或迁徙DCs的标志,这是最近表明,CD8的大部分⁺tDCs也表达Langerin [25]。为了真正理解这些直流子集的能力,我们需要超越细胞表面标记和定义转录监管机构管理其遗传编程。在这里,我们将重点关注CD8的起源和发展⁺疾病预防控制中心,CD8⁻疾病预防控制中心,pDCs,重点是控制家族的转录因子的选择和分化的直流子集。

2。树突细胞祖细胞

2.1。奠定了基础

虽然取得了相当大的进步在识别上游直流前体在过去的十年中,仍有许多未知。了解周围淋巴细胞起源的tissue-resident DCs很大程度上开始随着识别常见的淋巴祖细胞(CLPs后续;林^{- - - - - -}IL-7R⁺Thy-1⁻本来就^intc - kit^int)和常见的髓系祖细胞(CMPs;林⁻IL-7Rα⁻本来就⁻c - kit⁺货物收据γRII /三世^罗CD34⁺在世纪之交的)(36,37]。后静脉注入致命辐照接受者,CLPs后续通过和粒细胞/巨噬细胞前体(gmp;本来就⁻c - kit⁺IL-7Ra⁻货物收据γRII /三世⁺CD34⁺)所有引起脾DCs (38- - - - - -40]。有趣的是,CLPs后续产生更大的绝对数量的DCs和CD8的比例更高⁺DCs在脾脏CMPs [40]。此外,Flt3直流外周淋巴组织发展所需的细胞因子受体(41),是表示在CLPs后续更高层次相对于通过(42]。Fate-mapping小鼠,细胞表达IL-7R不可逆转地贴上YFP,显示只有十分之一的胸腺和脾CD8⁺和CD8⁻疾病预防控制中心已经从IL-7R兴起⁺前体,这表明这些细胞没有出现从CLPs后续43]。相比之下,大多数的胸腺和脾髓YFP⁺。然而,这些pDCs也表达了IL7r信使rna,从而混淆的决心是否起源于CLPs后续。然而,辐照接受者的调整这些前兆没有集体重新生成相同数量的DCs注射后观察到骨髓,预示不明的存在直流前体(s) (40]。

2.2。普通直流前体与传统和血浆直流的潜力

更明确的识别直流前体的灵感来源于观察Flt3配体(Flt3L), gm - csf, csf能支持特区发展在体外。随后的直流追求血统前兆识别bipotent巨噬细胞/直流前体(MDP);林⁻c - kit^嗨CD115⁺残雪₃CR1⁺Flt3⁺)[44),产生一个共同的直流前体(CDP);林⁻c - kit^罗CD115⁺残雪₃CR1⁺Flt3⁺)[45- - - - - -47在这巨噬细胞系的潜在的损失。CDP可以发散到pre-cDCs(林⁻CD11c⁺MHC II级^{- - - - - -}SIRPα^intFlt3⁺)或未知的前体导致髓(47]。所有疾病预防控制中心人口在淋巴器官和tissue-resident CD103⁺从pre-cDCs DCs可能出现47,48]。然而,这个途径并不相互排斥从CLP或CMP途径也不排除其他DC分化的替代途径。相反,似乎有不同的发展路线,收敛于相同的DCs功能子集。

2.3。胸腺树突状细胞的发展

有很多争论的起源tDCs (CD8的三个主要的子集⁺疾病预防控制中心,CD8⁻疾病预防控制中心和髓样)和胸腺内是否开发25,35,43,49- - - - - -51]。有三个主要的发展路线,这些tDCs可能出现。首先,他们可以开发extrathymically和成熟dc迁移。其次,他们可以到达胸腺胸腺内的直流前体和区分。第三,他们可以出现在胸腺内从一个未提交的前兆,T细胞和直流潜力。提出了发展成tDCs发生在胸腺对于一些子集,即CD8⁻疾病预防控制中心,pDCs [52,53]。事实上,来源于MDP的骨头、CDP和pre-DC数量能增加tDCs后静脉注射(25]。此外,CCR9-dependent pDC的模型迁移到胸腺表明外围自体抗原可以运输从外围到胸腺髓和疾控中心,如果没有激活(54]。然而,其他研究已经表明,intrathymic直流发展时,也(25,35]。胸腺的环境,这是T细胞的主要网站的发展,提供了一套完全不同的微环境信号直流发展比用于其他外围tissue-resident直流前体(了55))(56]。幸运的是,正在寻找播胸腺祖细胞导致的进步说明假定的tDCs的前兆。被认为种子胸腺的人群包括多能祖细胞(mmp), lymphoid-primed多能祖细胞(LMPPs) CLPs后续和循环T细胞祖细胞(茶多糖)57]。早期的研究表明,大多数的胸腺和脾髓经历了本基因曹磊重组,并表达CD3和现成的α直流从CLPs后续发展提供证据或类似的前体(58]。CD8的少数民族人口⁺tDCs也表现出这些特点,配合CD8的比例相当低⁺tDCs标记在IL-7R fate-mapping实验(59]。总体看来,疾病预防控制中心不出现从CLP或CLP-similar前兆,而髓可能做的。

2.4。Intrathymic tDCs的前身

一些T细胞前体的能力发展成DCs在从胸腺切除后表明,这些细胞可能是生理tDCs的前身。胸腺中T细胞前体具有双重否定(DN);CD8⁻CD4⁻DN1 (CD44)和发展⁺CD25⁻)成DN2a细胞(c - kit^嗨DN44⁺CD25⁺),这是T细胞的规范。DN2a细胞保留区分的能力在体外自然杀伤(NK)细胞和DCs (60,61年]。接下来,DN2a细胞产生T-lineage承诺DN2b (c - kit⁺CD44⁺CD25⁺)和最终区分DN3细胞(c - kit⁻CD44⁻CD25⁺),它必须通过pre-T细胞受体接收生存信号通过T细胞发展进一步进展。DN1细胞可以进一步细分为早期T细胞祖细胞(早期胸腺祖细胞;DN1a / b;c - kit^嗨CD24^−/罗),DN1c (cKit^intCD24^嗨),DN1d (cKit⁻CD24⁺)和DN1e (cKit⁻CD24⁻)基于c - kit的表面表达和CD24子集(62年]。etp是规范化T细胞前体和包含一些NK细胞的潜力,而DN1c展览和DN1d细胞B细胞的潜力。人们很少知道血统DN1e细胞的潜力。

许多研究已经提供了证据,T细胞前体直流(63年和骨髓64年,65年]血统的潜力。在规范、T-lineage基因调节和基因表达下调影响发展对其他血统。有趣的是,最小骨髓潜力存在于DN1子集是迷失在DN2细胞,而直流潜在仍然存在DN2细胞还没有调节T细胞特定的基因,lck(63年]。此外,许多在活的有机体内研究表明,intrathymic前体,在T细胞之前承诺β选择关卡,可以发展成tDCs [35,49,66年]。

额外的在活的有机体内研究支持的能力不同的T细胞产生DCs的先兆。早期研究具有“低的CD4先驱”(CD4细胞^罗CD8⁻CD3⁻CD24^嗨),它包含了现在称为DN1c和DN1d细胞,这可能引起CD8⁺tDCs后静脉注入辐照小鼠(49]。一个祖在胸腺表达CD24, c - kit, CD11c, Langerin可以来自mdp, cdp, pre-DCs骨髓和脾脏和已被证明给Langerin上升⁺CD8⁺tDCs [25]。我们实验室的研究表明,ETP DN1d, DN1e都能产生tDCs子集在活的有机体内未照射小鼠,本地化的髓质(35]。毫无疑问,有很多会出现DCs的发展路线,取决于多种因素,如本地化和周围的刺激,进而影响转录监管机构协调细胞的命运。

3所示。淋巴Tissue-Resident DCs的上下文相关的转录监管机构

尽管特区发展的不同位置,特定子集分享转录监管项目,这表明一个特定的转录因子的内在要求的直流血统(67年]。有趣的是,迄今为止尚无定论的转录因子,是所有DCs发展的普遍要求,类似于Pax-5的要求开发的B细胞(68年),突出特区发展的多样性和可塑性和体内平衡。

3.1。多任务转录监管机构:Ets转录因子

3.1.1。PU.1

两个Ets转录因子家族成员和Spi-B强烈研究髓系和淋巴细胞由于其表达在许多祖细胞和他们的角色在多个血统。表示在CMP造血作用的早期阶段起,中电,CDP, preDC, DN1细胞,疾控中心,pDCs [37,69年,70年]。早期研究的功能在DCs冲突由于一代的两个独立的行基因敲除小鼠,其中一个是胚胎致死,而另一个则允许生存直到出生后两周内(71年,72年]。既不缺乏鼠标应变,然而,使分析成人脾和胸腺直流隔间建立出生后3 - 5周(73年]。(Spi-1)缺乏E14.5和E16.5胚胎缺乏CD11c展出⁺CD8⁻tDCs, CD11c⁺CD8⁺tDCs完好无损在一项研究[71年]。然而,另一项研究表明减少12 - 205⁺tDCs(相当于CD8⁺tDCs;见表1)在10 - 12天的老老鼠72年]。随后,polyI: C诱导淘汰赛澄清要求在脾和胸腺疾病预防控制中心和pDC人口和从cdp这些子集的一代74年]。然而,的参与在其他直流子集和上游前兆的产生仍不明朗。有趣的是,的上下文相关的角色被移植的能力强调Flt3 DCs (74年),而表现出一个同样重要的作用在移植IL-7R在B细胞(75年]。此外,的剂量血统的决心是至关重要的,突出了一种更高级别的有利于巨噬细胞发展/ B细胞和粒细胞发展(76年,77年]。在巨噬细胞中也扮演了重要的角色/ DC血统决定,部分通过绑定和抑制Mafb bZip转录因子,促进巨噬细胞和单核细胞的发展78年]。

的角色在胸腺细胞早期发展是复杂的。从DN2细胞抑制T细胞的发展79年),但需要T细胞前体的一代80年]。有趣的是,CD24的积累^嗨cKit^intSca1⁻DN1前兆,相应的表型DN1c人口^−−/动物(80年),这表明它需要DN1c细胞CD8的发展进程⁺tDCs。导致许多DC-promoting因素的表达,如M-CSFR GM-CSFR, CD11b [26,27,81年,82年]。因此,减少的在T细胞早期发展与直流潜在的损失和DC-specific基因的差别可能导致对这些项目。功能的复杂性intrathymic T /直流血统的选择是突出了最近的一项研究中,与染色质结构合并全球记录分析数据在T细胞发展的早期阶段。这些结果显示,令人惊讶的是,在阶段从DN1 DN2b细胞表达,只有尽可能多的目标在B细胞和T细胞,巨噬细胞。然而,重要的是,这些目标是独特而与基因活跃在T细胞早期发育(83年]。因此,扮演非常重要,但是不同的角色在华盛顿和T细胞的发展,通过协调每个家族所需目标基因的表达。的能力直接T-lineage基因表达与Notch信号(可能是因为合作84年]。可能合作的其他因素在T /直流选择正在接受调查。

3.1.2。Spi-B

Spi-B是另一个Ets家族转录因子密切相关。最初,Spi-B被确认为一个lymphoid-specific因素参与B细胞受体信号(85年]。令人惊讶的是,然而,敲入Spi-B进入轨迹表明,它能够拯救骨髓但不是B细胞发展(86年),随后发现表达特别是pDCs [87年]。利用RNA干扰技术进一步的研究表明,Spi-B pDC发展需要从人类的前兆88年),最近被证明是影响骨骨髓来源pDC发展(89年]。奇怪的是,Spi-B似乎并不在脾髓的生成中发挥作用,表明其主要角色发展上游的未成熟DC前体在脾脏中找到。有趣的是,Spi-B激活I型干扰素的生产与干扰素监管factor-7 (IRF-7),一个因素对pDC重要功能(89年]。不像,通常用DN1 DN2细胞和降低T细胞培养,Spi-B DN1-3阶段中表达增加,表明一个角色在T细胞的承诺70年]。此外,Spi-B^−−/动物展览略低细胞结构和延迟在胸腺T细胞的发展。然而,过度的Spi-B DN3阶段中断β选择导致胎儿胸腺器官内直流发展文化(FTOC) [90年),抑制T细胞、B细胞和NK细胞发展从人类体细胞在体外(87年]。Spi-B进行靶向治疗的影响可能是由于淋巴细胞发展的水平轨迹监管元素或逆转录病毒元素在这些研究中,使Spi-B,绑定到相同的子站点,采取行动式的方式。因此存在的直流子集^−−/和Spi-B^−−/老鼠是进一步的证据,这两个因素的补偿作用。因此,有一个完整的tDCs的缺乏^−−/Spi-B^−−/E18胎儿胸腺叶与减少的直流子集^−−/叶(90年]。成人Spi-B^−−/然而,tDCs出现正常(未发表的数据),这表明能够补偿Spi-B尤其是tDCs的损失,而不存在反向关系。

3.2。控制直流和巨噬细胞系的选择

3.2.1之上。伊卡洛斯

伊卡洛斯飞船是一个锌指转录因子,作为一个二聚体本身和其他家庭成员,艾俄洛斯和赫利俄斯。伊卡洛斯对早期造血作用[至关重要91年),复杂的发育缺陷分析不同血统Ikaros-deficient老鼠。Ikaros显性负突变小鼠,它缺乏活动的伊卡洛斯家庭成员,表现出一种疾病预防控制中心和增加单核细胞和巨噬细胞92年),暗示伊卡洛斯在疾控中心发展要求。然而,有趣的是,伊卡洛斯零只老鼠缺乏CD8⁻疾病预防控制中心和髓,而CD8保留⁺直流人口,这表明伊卡洛斯是需要在每个独立血统或零CD8伊卡洛斯⁺DCs的CDP独立起来。在另一个小鼠模型中只有低水平的伊卡洛斯在造血细胞只表达,pDCs缺席,这表明pDCs需要高水平的伊卡洛斯飞船而疾控中心不(93年]。这个缺陷是细胞自治和与不当upregulation大阵的基因和应对Flt3L失败。有趣的是,Flt3表情不见了在伊卡洛斯零LMPP细胞(94年]。因此,伊卡洛斯在髓的作用之一就是沉默替代血统基因和移植Flt3直流前体的数量。有趣的是,伊卡洛斯飞船可以绑定到子元素激活或抑制基因位点骨髓细胞中转录,这取决于监管网站(95年]。总的来说,这些数据支持伊卡洛斯在pDC发展的作用以及cDC的散度和monocyte-derived直流血统CDP前特区发展阶段。

3.2.2。Gfi1

Gfi1是另一个转录监管机构与直流发展的重要作用。伊卡洛斯的主要角色之一B /巨噬细胞系的选择是上调Gfi1,促进B细胞发展和抑制骨髓发展(32]。因此可能Gfi1是伊卡洛斯在DCs的下游。然而,Gfi1^−−/老鼠表现出更显著的直流比伊卡洛斯不足^−−/老鼠,减少所有脾、胸腺,和外围LN DC数量,与LCs的增加(96年]。Gfi1^−−/老鼠也表现出早期T细胞发育缺陷,降低胸腺细胞结构,增加Id2 mRNA水平(33]。Gfi1压制Id2 B和髓细胞。这也可能发生在发展中T细胞,因为它是在T细胞表达发展(97年,98年]。在多能祖细胞的背景下,Gfi1促进B细胞谱系在通过抑制巨噬细胞谱系(32]。此外,在体外实验显示Gfi1增加巨噬细胞的潜力^−−/体细胞。总的来说,这些结果表明,Gfi1,就像伊卡洛斯,可能扮演一个角色在DC /巨噬细胞系的选择。

3.3。cDC-Specific监管机构

3.3.1。Zbtb46

最近,两个独立的研究发现了一种新颖的转录因子,Zbtb46(也称为Btbd4或zDC),专门用pre-cDC表示,CD8⁺疾病预防控制中心,CD8⁻疾控中心的细胞,但不是在髓(99年,One hundred.]。尽管Zbtb46表达仅限于这些血统,这不是发展所需,而是调节他们的激活状态One hundred.- - - - - -102年]。Zbtb46行为主要是转录抑制因子在疾病预防控制中心,与目标包括许多MHC II级基因。一旦疾病预防控制中心与toll样受体激动剂刺激,Zbtb46蛋白表达下调,允许MHC II级分子表达水平较高,从而赋予一个激活状态,这些疾病预防控制中心102年]。Zbtb46也可能发挥作用在促进CD8的发展⁺疾病预防控制中心/ CD8⁻疾病预防控制中心在脾脏102年]。然而,Zbtb46的删除⁺使用白喉毒素并不影响肿瘤细胞或寄生免疫力,因此照明补偿其余DC间的角色在这些功能的能力One hundred.]。当然,标签Zbtb46-expressing细胞GFP的能力提供了一个有价值的工具,用于阐明DC细胞分类和识别致力于cDC家族的命运。

3.3.2。Bcl6

Bcl6,另一个锌指转录因子,也已知转录抑制因子(103年,104年的许多目标基因,包括p53 [105年]。这种转录监管机构参与调节Th2免疫反应(106年,107年]和抑制血浆细胞分化[108年)最近与直流发展(109年]。Bcl6^−−/小鼠脾脏CD4展览减少⁺CD8⁻和CD8⁺子集。另外,如图所示,过继转移研究,Bcl6^−−/BM-derived前体具有减少发展成疾病预防控制中心的能力。这是由于增加了p53表达,导致细胞凋亡增加(109年]。Bcl6^−−/DCs还可以分泌更多的il - 6和il - 12,导致更大的CD4细胞的激活⁺T细胞,有可能扭曲Th2炎症反应(109年]。因此,Bcl6扮演了一个角色在cdc的分化和生存。

3.4。控制中心与pDC血统的选择

3.4.1。Id2下

Id因素,包含helix-loop-helix域,可以使二聚和抑制E蛋白包括来(HEBAlt HEBCan) ea2 (E12汽油,E47), E2-2 (E2-2Can E2-2Alt)。主要的监管机构正Id2 cDC-specific Id。Id2不是表达LSK、LMPPs或CLPs后续或在CDP pre-cDC直流祖细胞,但存在于所有疾病预防控制中心,不管解剖位置(110年]。然而,Id2只是表皮LCs所需,脾CD8⁺,nonlymphoid组织居民CD103⁺DCs (48,111年]。有趣的是,胸腺内的DN1e子集也表达高水平的Id2表明这些细胞可能发展成疾控中心倾向增加,尤其是CD8⁺tDCs [35]。因此,Id2似乎特区发展的后期阶段。但是,与Zbtb46、Id2表达并不局限于直流血统,因为它对其他血统的发展也很重要,如NK和骨髓细胞。

3.4.2。E蛋白

在疾控中心相比,pDCs需要E2-2 E蛋白的开发和体内平衡34]。有趣的是,E2-2可以激活pDC-specific监管机构,如Spi-B IRF-7, IRF-8,以及Bcl11a。此外,删除的E2-2 pDCs将它们转换成疾控中心,由表面标记表型、功能、基因表达和形态34,112年]。自从E2-2-dependent upregulation这些基因会被Id2, Id2 / E2-2二分法是可能的层次结构的顶部分裂pDC /美国疾病控制与预防中心的基因程序。另一个E蛋白表达特别是在胸腺髓HEBCan [35]。HEBCan也表示在胸腺细胞发展而来的短形式,HEBAlt,表示只有在T-lineage早期发展阶段。HEBAlt定义的角色在促进T细胞发展(113年,114年),降低直流发展从骨髓前体细胞在体外(35]。然而,组成型表达的HEBAlt T细胞前体不会改变tDC发展成人胸腺,或许是由于额外的胸腺微环境因素出现在不可用在体外(a·j·摩尔和m·k·安德森,未公开的数据)。因此,进一步的研究是需要评估的角色HEBCan和T细胞/ HEBAlt tDC血统的选择。

3.5。CD8⁺DC-Specific监管机构

3.5.1。Batf3

全球基因表达分析直流人口已导致许多直流subset-specific基因的发现,包括转录因子Batf3 [7]。Batf3-deficient小鼠的研究表明,Batf3 CD8所需⁺疾病预防控制中心在稳定状态发展。脾和LN CD8的缺乏⁺疾病预防控制中心在Batf3^−−/老鼠cross-presentation所需证明这些细胞CD8抗原⁺T细胞。此外,这些老鼠有缺陷的抗病毒和抗肿瘤免疫7]。有趣的是,Batf3也代CD103所需⁺CD11b⁻DCs在皮肤和肠系膜淋巴结,真皮,肺,肠,强调CD8之间的相似性在转录调控⁺疾病预防控制中心和CD103⁺nonlymphoid组织DCs (115年]。在体外研究表明,CD8的等价物⁺DCs并不受限于缺乏Batf3直到后来时间点,建议更多的自我平衡的作用比CD8 Batf3发展作用⁺直流发展也预示最近的工作强调Batf的冗余因素(110年]。有趣的是,当受到细胞内病原体或管理白介素,CD8⁺DCs在Batf3恢复了3周^−−/老鼠的替代途径,Batf和Batf2弥补缺乏Batf3 [31日]。这项研究还显示,Batf可以直接与IRF-4 IRF-8交互。因此,看来Batf3 CD8的终端阶段是很重要的⁺疾控中心发展和发挥作用在维护这个子集。

3.5.2。E4BP4

最近,E4BP4 (NFIL3),一个基本的亮氨酸拉链转录因子,首次承认它的重要性在NK细胞发展(116年,117年),已与CD8⁺直流发展。尽管高E4BP4 mRNA表达水平比CD8的髓⁺疾病预防控制中心,E4BP4^−−/老鼠特别缺乏脾和胸腺CD8⁺疾病预防控制中心(30.]。缺陷在开发似乎在pre-cDC CD8举行⁺疾控中心发展过渡从前体,如LSK CLP, CMP, GMP, CDP,和pre-cDC人群不受缺乏E4BP430.]。在体外研究表明,E4BP4^−−/骨髓细胞可以通过逆转录病毒转导与部分获救CD24 Batf3-containing向量⁺Sirpα⁻DCs (CD8⁺cDC当量),从而表明与CD8 Batf3直接或间接有关⁺DC-promoting E4BP4表达的影响。

3.6。CD8⁻DC-Specific调节器:RelB

尽管许多监管者CD8的识别⁺疾病预防控制中心和pDC血统,CD8的监管⁻疾病预防控制中心通过独特的转录因子子集仍然遥遥无期。最初,tDCs被报道在RelB缺席^−−/老鼠,但这是归因于缺乏髓胸腺上皮细胞通常tDCs本地化(118年,119年]。RelB NFkB复杂的子单元,是免疫细胞激活的下游信号传导中介通过模式识别受体,如toll样受体(120年]。RelB专门在脾CD8表示⁻疾病预防控制中心和发展需要119年]。虽然属于DC的功能角色激活归因于RelB DCs (121年,122年),影响RelB血统决定很大程度上是未知的。

3.7。干扰素调节因子

正如他们的名字表明,irf是已知的转录因子诱导干扰素的表达的能力以应对刺激,如toll样受体的激活(了123年])。IRF-1、IRF-2 IRF-4、IRF-7 IRF-8已经涉及直流发展在许多子集。

3.7.1。IRF-8

除了Batf3, Id2 E4BP4, CD8⁺cdc还需要IRF-8 (ICSBP;干扰素consensus-binding蛋白)为他们的发展124年,125年]。在CD103 IRF-8也起着主要的作用⁺DCs在pDC和一个次要的角色,LC,真皮直流发展更明显的缺陷在髓48,124年]。IRF8^−−/老鼠无法产生I型干扰素后病毒LCs的挑战,表现出延迟迁移流失到稳态和炎症条件(124年,126年,127年]。有趣的是,一个单一的点突变在世界宗教自由协会IRF-8域(IAD),有能力与其他IRF复制CD8的损失⁺疾病预防控制中心,但不是pDCs IRF-8^−−/老鼠。虽然野生型IRF-8可以与IRF-2或交互和Spi-B绑定到干扰素刺激响应元件(ISRE)或Ets / IRF子站点,分别突变IRF8^R294C不可能(128年]。因此,IRF-8参与CD8的发展⁺疾病预防控制中心,CD103⁺DCs, pDCs但可能通过不同的机制在每个子集。

3.7.2章。其他irf

另一个因素涉及直流发展IRF-4。缺乏大部分的脾CD11b IRF-4-deficient老鼠⁺CD4⁺CD8⁻疾病预防控制中心和有轻微的减少pDCs129年,130年]。除了发育缺陷,缺乏IRF-4 LCs的迁移和CD103受损⁺真皮DCs皮肤炎症后的皮肤LN (131年]。IRF-1^−−/小鼠与野生型小鼠不同之处还在于,他们表现出CD8略有下降⁺和CD8⁻疾病预防控制中心和髓样的增加132年]。进一步添加CD8的严重降低复杂性⁻疾病预防控制中心和部分CD8的缺乏⁺疾病预防控制中心和IRF-2髓^−−/老鼠(133年]。有趣的是,IRF-4 mRNA表达水平在E4BP4更大^−−/pre-cDCs与野生型相比,表明E4BP4可能通过限制其他直流血统的IRF4-mediated发展30.]。因此,除了IRF-8 IRF-1和CD8 IRF-2扮演小角色⁺直流发展,而IRF-2 IRF-4,在较小程度上,IRF-1对CD8很重要⁻直流发展。增加在IRF1髓^−−/老鼠表明IRF-1可能抑制或抑制IRF-8。IRF-2 IRF-4也在pDC扮演小角色的发展。有趣的是,芯片分析表明,人类E2-2 pDC发展所需,结合上游启动子区域的能力Irf7和Irf8基因位点(34]。

4所示。细胞因子参与特区发展

4.1。gm - csf - csf, Flt3

周围组织和免疫细胞分泌的细胞因子,提供了许多发展线索影响接收的转录调控和功能的细胞。最初的在体外研究细胞因子在特区发展显示不同的受体酪氨酸激酶和重要角色,gm - csf, csf和Flt3L DCs的一代134年- - - - - -138年]。尤其是Flt3L和csf,已被证明影响许多离散的直流子集。Flt3L-supplemented文化可以诱导CD8的分化⁺疾病预防控制中心,CD8⁻疾病预防控制中心,pDCs从各种各样的前兆23,135年- - - - - -137年,139年]。也可以生成CD8 M-CSF-supplemented文化⁺疾病预防控制中心,CD8⁻疾病预防控制中心,pDCs,虽然效率低于Flt3L文化(138年]。此外,Flt3⁺前体包括LMPPs mdp, cdp pre-cDCs CLPs后续的比例,通过早期胸腺祖细胞,除了祖细胞转导表达Flt3,拥有更大的直流比Flt3潜力⁻同行(42,139年- - - - - -142年]。相应地,Flt3-deficient老鼠表现出减少疾病预防控制中心和髓样41]。然而,减少疾病的程度和pDC Flt3子集^−−/老鼠不会反映这些Flt3L人口的严重下降^−−/老鼠(23,143年),这意味着另一个的存在,然而不明,Flt3L受体。

有趣的是,这种投机行为反映出最近的发现- csf / M-CSF1R通路。老鼠携带突变- csf基因(op / op老鼠)降低脾CD11c展出^昏暗的B220⁺髓,但LCs和小胶质细胞保持完整(144年- - - - - -146年]。小神经胶质细胞,常驻巨噬细胞在中枢神经系统(综述(147年]),和一些LCs来自祖细胞在胚胎卵黄囊,从而表现出相似的发展要求(146年,148年]。相比之下,LCs和小胶质细胞与M-CSF1R完全缺席^−−/老鼠(146年,149年]。DC - csf发育缺陷的差距^−−/和M-CSF1R^−−/老鼠被发现了另一种配体M-CSF1R, IL-34 [150年]。IL-34由角化细胞和神经元分泌促进稳态LCs的发展和小胶质细胞,分别(151年]。因此,IL-34^−−/老鼠缺乏LCs和展览减少小胶质细胞,从而复制M-CSF1R中的结果^−−/老鼠(151年]。相当数量的单核细胞和DCs IL-34之间的观察^−−/和WT老鼠152年]。相比之下,没有显著的LC Flt3不足^−−/或Flt3L^−−/老鼠(48,153年]。除了M-CSF1R表情mdp和cdp,卵黄囊巨噬细胞也表达了,成年巨噬细胞,LCs,脾疾病预防控制中心和pDC子集(145年,154年]。尽管Flt3和M-CSFR都表达了mdp和cdp,他们显然影响不同直流家族的命运。

尽管gm - csf通常被添加到很多在体外文化从骨髓祖细胞刺激直流发展,gm - csf^−−/和GM-CSFR^−−/老鼠没有任何明显的缺陷在DC数量在淋巴组织(155年]。脾CD8⁺疾病预防控制中心在gm - csf略有增加^−−/老鼠,这表明gm - csf抑制这个子集的一代(156年]。有许多相互矛盾的报道在nonlymphoid gm - csf的参与组织的直流子集。一项研究表明,CD103⁺CD11b⁻真皮DCs在gm - csf减少^−−/老鼠和GM-CSFR^−−/老鼠(157年),由另一份报告证实,CD103⁺CD11b⁺固有层DCs和CD103⁺DCs从皮肤和肺排水LN gm - csf也减少^−−/和GM-CSFR^−−/老鼠(158年]。第三份报告指出,特区人口仍类似于GM-CSFR WT^−−/老鼠,但CD103表面表达略GM-CSFR表达下调^−−/DCs (159年]。尽管gm - csf似乎并没有明确要求对许多人来说,如果有的话,直流子集,GM-CSFR转基因小鼠表现出增加胸腺和脾脏细胞结构,这是得到一个提高疾病预防控制中心(155年,156年]。相反,gm - csf的存在抑制CD8的发展⁺美国疾病控制与预防中心相当于细胞和髓在体外(136年,156年]。此外,gm - csf不提高直流开发从早期的T细胞前体Flt3L160年]。然而,gm - csf确实似乎在DCs的功能发挥作用。的gm - csf在体外文化导致的upregulation CD103和DCs的cross-presentation能力的增加161年),确认体外和在活的有机体内使用GM-CSF-transgenic和GM-CSFR^−−/老鼠(162年]。

因此,gm - csf比Flt3L信号信号指示不同的发展结果。虽然许多其他的细胞因子,如自洽场、TGF -βIL-3, il - 4、IL-7已进行过研究并可以修改的结果在体外文化,他们不似乎扮演一个包罗万象的,为特区发展至关重要的作用。

4.2。统计数据

信号传感器和转录激活(STAT)转录因子家族一直与下游的细胞因子受体,Flt3和GM-CSFR,从而缩小之间的差距细胞外信号和转录调控。信号通过Flt3受体诱发STAT3磷酸化,需要直流发展就是明证缺乏脾DCs和减少CLP和CMP STAT3的前兆^−−/老鼠(28]。这个缺陷不是由Flt3L治疗小鼠恢复,表明STAT3的要求是下游Flt3信号(28]。STAT1,所有磷酸化STAT3和STAT5应对政府骨髓gm - csf的文化(28]。gm - csf块pDC发展在体外通过STAT5抑制IRF-8转录(29日]。显然,Flt3L和gm - csf通路连接,因为Flt3可以诱导的转录GM-CSFR, M-CSFR以及(142年]。因此,这期间所需的实验证据表明,Flt3特区发展的早期阶段,而gm - csf的功能可能有利于cDC血统的髓。csf的点在DC分化发育影响结果可能在MDP CDP转换M-CSF1R表示,但这尚未直接检查。确定的细胞来源Flt3L、gm - csf和csf将提供重要的见解直流稳态与侵染诱导机制的发展。

5。疾病预防控制中心和pDC基因调控网络

一旦组织成lineage-specific基因调控地图,疾病预防控制中心之间的异同和髓样更加明显(图1)。网络分离是基于每个因素的发展阶段提出了功能。主监管机构疾病预防控制中心和pDCs,基于实验证据,它可能函数在直流早期发展或立即CDP前阶段。的主要功能是打开监管负责适当的特区发展的基因,如Id2 Flt3L, GM-CSFR。因为通过GM-CSFR可以激活STAT5信号,抑制IRF-8转录,gm - csf可能有利于CD8环境提示⁻美国疾病控制与预防中心的发展。事实上,gm - csf促进CD8的发展⁻CD11b⁺DCs在体外(29日]。部分恢复转导E4BP4野生型表型^−−/细胞与Batf3表明E4BP4和Batf3有相似的转录目标或Batf3由E4BP4调节。相反,在E4BP4 IRF-4 mRNA的水平升高^−−/细胞表明E4BP4抑制IRF-4,直接或间接(图1(一))。

显然,Id2功能抑制pDC发展通过绑定和抑制E2-2, pDCs所需。虽然伊卡洛斯突变研究矛盾的早些时候,一个模型中,伊卡洛斯表示只有在低水平阐明了在pDC血统中的作用。在这个模型中,伊卡洛斯上调Gfi1, Gfi1抑制Id2转录(图1 (b))。镇压Id2会导致功能E2-2蛋白质,可重新编程pDC家族命运的前体移植Spi-B, IRF-7, IRF-8。必须有机制来限制gm - csf通过STAT5信号抑制IRF-8允许CD8⁺疾病预防控制中心的发展,以及髓。未来研究环境因素和产生的转录调节将使我们能够进一步了解控制稳态直流发展和感染的机制——或者inflammatory-induced DC分化。

许多主要的直流监管机构,如,Gfi1 Spi-B Id2 IRF-4,表达通过开发T细胞前体(70年,163年]。然而,除了,每个因素的靶基因和角色尚未探索T细胞祖细胞与直流祖细胞。在这里,我们研究了伊卡洛斯的基因表达谱,IRF-8, Batf3 ETP, DN1c, DN1d, DN1e, DN2, DN3, DN4细胞来确定直流基因网络组件是否存在于这些前体(图2)。Batf3不是在高水平表达,如果有的话,在这些T细胞前体(未公开的数据)。然而,伊卡洛斯表示,增加前驱成为致力于T细胞谱系(图2)。早期的研究表明,胎儿的T细胞,但不是成人T细胞,缺席从伊卡洛斯零突变小鼠164年]。伊卡洛斯飞船的存在可以上调Gfi1,这是表示在T细胞前体,抑制Id2,促进pDC发展。有趣的是,成熟的脾和胸腺的直流子集不表达高水平的伊卡洛斯飞船或Gfi1(图2;未发表的数据),同意的猜测,伊卡洛斯和Gfi1扮演的角色在开发而不是直流早期成熟的DC。DN1d细胞,我们以前确定,表达高水平的Spi-B [35的最高水平),包含IRF-8相比,剩下的T细胞前体(图2)。这些结果表明,DN1d细胞可能有一个更大的pDC血统的潜力。总的来说,多个DC-essential转录因子的表达在T细胞前体表明这些细胞部分装备发展成DCs。

6。讨论

虽然性质不同的直流子集之间的不同是巨大的,有新兴证据表明DC数量的共同基因表达谱(67年]。这些比较表明,淋巴tissue-resident CD8⁺疾病预防控制中心和nonlymphoid tissue-resident CD103⁺DCs比他们更彼此密切相关的CD8⁻疾病预防控制中心和髓。同样,迁徙DCs不同于其他所有的直流子集和独特的上调基因表达免疫调节分子,从而调节免疫反应自体抗原(67年]。可能表达的转录监管机构早些时候在华盛顿的发展,如伊卡洛斯,Gfi1,主要功能调节前驱细胞因子信号的响应能力,生长因子和炎症信号。这些事件允许生产稳态直流子集和提示感染期间特区发展的替代途径(31日,165年]。相比之下,虽然表达的转录因子在终端的DC分化阶段可能发展所需的直流子集,他们也往往是必不可少的专业功能。特别是,RelB^−−/和IRF-8^−−/DCs表达低水平的MHC II类和costimulatory分子,如CD40、CD80、CD86,微生物或CD40L刺激后122年,125年]。耐受性细胞因子TGF -β从IRF-1和il - 10分泌浓度更高^−−/DCs (132年]。Zbtb46,此外,cdc的转录标记已被证明发挥重要功能通过促进耐受性表型稳态疾控中心,直到刺激抗原(102年]。当然,这些转录因子的二元性发育和功能的输入使设计有针对性的实验更具挑战性。尽管许多高通量方法的可用性,如RNA-seq或ChIP-seq缺陷数据解释仍然可以来自根据其表面净化DCs细胞表型。如果一个方法输入单个细胞的转录组签名是可用的,这将是有趣的,看看直流子集,摆脱这一分析与建立直流子集分组组合细胞表面受体的表达。

的缩写列表

DC:	树突细胞
tDC:	胸腺直流
疾病预防控制中心:	传统的直流
pDC:	血浆直流
LC:	朗格汉斯细胞
LNs:	淋巴结
ipc:	产生细胞
中电控股:	常见的淋巴祖
CMP:	常见的髓系祖
GMP:	粒细胞/巨噬细胞前体
MDP:	巨噬细胞/ DC前体
CDP:	常见的直流前体
MPP:	多能祖
LMPP:	Lymphoid-primed多能祖
CTP:	循环T细胞祖
DN:	双重否定
NK:	自然杀伤细胞
ETP:	早期T细胞祖
FTOC:	胎儿胸腺器官培养
干扰素:	干扰素调节因子
ICSBP:	干扰素consensus-binding蛋白质
IAD:	IRF协会域
ISRE:	干扰素刺激响应元件
Flt3L:	Flt3配体
统计:	信号传感器和转录的激活。

确认

作者感谢g·诺尔斯和c·麦金托什排序的专业知识和优秀的动物保健的新宁比较研究设施。这项工作是支持的研究经费来自加拿大健康研究所(MOP82861)与新宁研究所m·k·安德森,以及资金从安大略研究生奖学金(OGSST和og)和多伦多大学的a·j·摩尔。

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